Zelfopzettenenuitvoerenvanwetenschappelijkonderzoek Zelf opzetten en uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek Onder de redactie van Mark D. Levin, internist – hematoloog Ton J. Cleophas, hoogleraar medische statistiek, Claude Bernard Universiteit van Lyon Wetenschapscommissie Opleidingscommissie Medisch Ethische Toetsingscommissie BohnStafleuvanLoghum Houten2008 (cid:2)2008BohnStafleuvanLoghum,onderdeelvanSpringerUitgeverij Allerechtenvoorbehouden.Nietsuitdezeuitgavemagwordenverveelvoudigd,opge- slagenineengeautomatiseerdgegevensbestand,ofopenbaargemaakt,inenigevormof openigewijze,hetzijelektronisch,mechanisch,doorfotokopiee¨nofopnamen,hetzijop enigeanderemanier,zondervoorafgaandeschriftelijketoestemmingvandeuitgever. Voorzoverhetmakenvankopiee¨nuitdezeuitgaveistoegestaanopgrondvanartikel16b Auteurswet1912johetBesluitvan20juni1974,Stb.351,zoalsgewijzigdbijhetBesluitvan 23augustus1985,Stb.471enartikel17Auteurswet1912,dientmendedaarvoorwettelijk verschuldigdevergoedingentevoldoenaandeStichtingReprorecht(Postbus3051,2130 KBHoofddorp).Voorhetovernemenvan(een)gedeelte(n)uitdezeuitgaveinbloem- lezingen,readersenanderecompilatiewerken(artikel16Auteurswet1912)dientmenzich totdeuitgevertewenden. Samensteller(s)enuitgeverzijnzichvolledigbewustvanhuntaakeenbetrouwbare uitgaveteverzorgen.Nietteminkunnenzijgeenaansprakelijkheidaanvaardenvoor drukfoutenenandereonjuisthedendieeventueelindezeuitgavevoorkomen. ISBN9789031352524 NUR870 Ontwerpomslag:A-GraphicsDesign,Apeldoorn Ontwerpbinnenwerk:TEFF(www.teff.nl) Automatischeopmaak:PrePress,Zeist BohnStafleuvanLoghum HetSpoor2 Postbus246 3990GAHouten www.bsl.nl Inhoud Voorwoord 1 1 Hetschrijvenvaneenonderzoeksprotocol 3 1.1 Inleiding 3 1.2 Hetschrijvenvanhetprotocol 3 1.3 Verschillendetypenwetenschappelijkonderzoek 5 1.4 Case-controlonderzoek 6 1.5 Cohortonderzoek 8 1.6 Oddsratio(OR)alssurrogaatvoorriskratio(RR) bijcase-controlstudies 10 1.7 Anderevormenvanobservationeelonderzoek 10 1.8 Experimenteelonderzoek 11 1.9 Verzamelenvandata,ExcelofSPSS 12 1.10 Conclusies 16 Literatuur 17 2 Analysevanonderzoeksdata,engebruikersvrien- delijkestatistischesoftware 19 2.1 Inleiding 19 2.2 Tweetypendata,wetenschappelijkehypothesen 21 2.3 Eerstdatasamenvatten 22 2.4 Statistischehypothese:hypothese0,metals voorbeelddeonesamplet-test 25 2.5 Two-samplest-test(ongepaardet-toets) 30 2.6 Gepaardet-toets(one-samplet-toetsvoor gepaardeobservaties) 32 2.7 Dezelfdetrialalsdevorigemeteenanderewijze vanberekenen(defoutemanier) 35 2.8 Ongepaardevariantieanalyse(one-wayANOVA) 38 2.9 GepaardeANOVA 40 2.10 Niet-parametrischetoetsen 43 VI Zelfopzettenenuitvoerenvanwetenschappelijkonderzoek 2.11 Gepaardenon-parametrischetoets(Wilcoxon- test) 44 2.12 Ongepaardetest,Mann-Whitney-test 45 2.13 Toetsenvoordeanalysevansafetydata 47 2.14 z-test(t-testvoorproporties) 49 2.15 Chi-kwadraattest 52 2.16 Chi-kwadraatmetpocket-calculator-methode voor262tabellen 59 2.17 Oddsratiotest 62 2.18 Simpelelineaireregressie 68 2.19 Multipelelineaireregressie 75 2.20 Doelenmultipelelineaireregressie 81 2.21 Oefenvoorbeeldenmultipelelineaireregressie 86 2.22 Anderdoelvanmultipeleregressie:meer precisie 88 2.23 Beperkingenvanlineaireregressie 90 2.24 Anderedoelenmultipeleregressie:beoordeel confoundingeninteractie 91 2.25 Confoundingaanpak 92 2.26 Interactieaanpak 95 2.27 Anderepopulaireregressiemodellen 101 2.28 Logistischeregressie 102 2.29 Logistischeregressievoorefficacy-data-analyse 108 2.30 Multipelelogistischeregressievoorefficacy- data-analyse 110 2.31 Logistischeregressieexploratiefdoel 112 2.32 Cox-regressie 114 2.33 RegressieanalysemetLaplace-transformaties (farmacologie) 118 2.34 Markow-modellen 120 2.35 Eindconclusiesbijregressiemodellen 122 2.36 Samenvatting 122 3 Steekproefgrootteberekenen 123 3.1 Definitiestatistischepower 123 3.2 Watisnoupreciespoweroftewelstatistische bewijskracht? 124 3.3 Hoeberekenenwepower? 128 3.4 Hoeveelwaarnemingenvoorrepresentatieve steekproef? 132 3.5 Meernauwkeurigemethode:powerindex methode 133 3.6 Non-inferioritytesten 136 3.7 Conclusies 137 3.8 Oefenvoorbeelden 138 Inhoud VII 4 Hetopzettenvandiagnostischonderzoek 139 4.1 Inleiding 139 4.2 Statistiekisgeenbloodlessalgebra 140 4.3 Statistischeprincipesverbeterenkwaliteitvan trial 142 4.4 Interimanalyses 143 4.5 Statistiekhelptbeperkingenresearchte begrijpen 146 4.6 Beperkingenvanstatistiek 146 4.7 Statistiekbijnietgoedtedetecterengemanipu- leerdedata 148 4.8 Beoordelingvandiagnostischetests 151 4.9 Indelingenbeoordelingvanvaliditeitvandiag- nostischetests 152 4.10 Validiteitvankwalitatievediagnostischetests 153 4.11 Reproduceerbaarheidvankwalitatievediagnos- tischetests 155 4.12 Precisievankwalitatievediagnostischetests 156 4.13 Validiteitvankwantitatievediagnostischetests 156 4.14 Reproduceerbaarheidvankwantitatievediag- nostischetests 158 4.15 Precisievankwantitatievediagnostischetests 163 4.16 Conclusies 164 4.17 Voorbeeldenvanzelfoptezettenonderzoek 165 Appendix 167 Chi-squaredistribution 168 F-distribution 169 Voorwoord HetAlbertSchweitzerZiekenhuisinDordrechtiseen‘teachinghospital’met 1050beddenmeteen‘patie¨ntenflow’waarmenigacademischziekenhuis alleenmaarvankandromen. Hetziekenhuisleverthigh-qualitygezond- heidszorg,endoortoenemendeactiviteitenophetgebiedvanwetenschap- pelijkonderzoekwordtgestreefdnaareenhogerevormvangeneeskunde waarevidencevoortdurendgetoetstwordt. Daarnaasthuisvesthetzieken- huismultipeleopleidingen,nietalleenvoorspecialisten(bijvoorbeeldin- ternegeneeskunde,chirurgie,radiologie,anesthesiologie,cardiologie,gy- naecologie,klinischechemie,psychologie,maag-darm-leverziekten,neuro- logie,pathologie,farmacie),maarookvoorparamedischeopleidingen.Visi- tatiecommissiesvereisenvanhunopleidingskliniekenterechthetfaciliteren vanwetenschappelijkonderzoek. BijdetopdrievanwetenschappelijkonderzoekinhetAlbertSchweitzer Ziekenhuishorenonderanderethuis: 1 evaluatievandiagnostischetechniekenenbeeldvorming; 2 evaluatievantherapeutischeinterventies; 3 evaluatievanbijwerkingenvanbehandelingendiegegevenworden. Omvoorstafleden,arts-assistentenenanderemedewerkersdeactiviteiten vanwetenschappelijkonderzoektekunnenstimuleren,isverderedeskun- digheidsvergrotingnodigdoormiddelvanhetleren – zelfeenonderzoeksprotocolteschrijven; – zelfeenzinvollesteekproefgrootteteberekenen; – zelfenigszinsmetgebruikersvriendelijkestatistischesoftwareoverwegte kunnen; – zelfdiagnostischetestsoptezettenentevalideren. ViahetLeerhuisvanhetAlbertSchweitzerZiekenhuisgeefteeninternist- klinischfarmacoloogmeteenstatistischeachtergrondtweemaalperjaarvan 17.00-19.00uurviercursussenoverdevierhiervoorgenoemdeonderwerpen. Dezespecialistislidvandeopleidingscommissieenhoudtwekelijks spreekuur,waaronderzoekersopafspraakhulpkunnenkrijgenmethet opzettenenuitvoerenvanhunonderzoekenmetdedata-analyse. 2 Zelfopzettenenuitvoerenvanwetenschappelijkonderzoek Hethuidigeblokboekvormtdebasisvandeeerdergenoemdecursussenen kandoorwetenschappelijkeonderzoekersgebruiktwordenalsleidraadvoor hunonderzoek.Hetisgeschreveninopdrachtenmetmedewerkingvande wetenschappelijkecommissie,deopleidingscommissieendemedischethi- schetoetsingscommissievanhetAlbertSchweitzerZiekenhuis. j 1 Het schrijven van een onderzoeksprotocol j 1.1 Inleiding Eengoedonderzoeksprotocoliseenvolledigehandleidingvoorhetopzetten enuitvoerenvaneenonderzoek,inclusiefdegeplande(statistische)analyse enverslaglegging(enpublicatie).Eenprotocolmoetookdebelangrijke afsprakenmethulpverlenendeinstantiesbevatten,zodatnietsoverhet hoofdgezienwordt. Eenbondigprotocolisbovendieneengoedebasisvooreeneersteversie vanhetartikelofproefschriftwaarinhetonderzoekwordtbeschreven. Bijhetschrijvenvaneenprotocolishetgebruikvaneenchecklisteen handigemanierombelangrijkeaspectennietoverhethoofdtezien.Be- langrijkeaspectenvormen: – hettypepatie¨ntendatineenonderzoekwordtopgenomen(dezogeheten in-enuitsluitingscriteria)endewijzewaaropdepatie¨ntengeworvenen geselecteerdworden; – detevergelijkenbehandelingen; – dewijzewaaropdebehandelingsresultatenbijeenpatie¨ntwordenvast- gesteld(gebruikmakendvangevalideerdediagnostischetests,zieverderin hoofdstuk4); – dewijzewaaropderesultatenwordensamengevat;denkaangrafiekenen tabellen; – destatistischetoetsenomdebehandelingsgroepenmetelkaarenmetde baselinetevergelijken; – hetaantalpatie¨nten,uitlegwaaromditaantalnodigis. j 1.2 Hetschrijvenvanhetprotocol Samenvatting Elkesamenvattingdientdemeestessentie¨leinformatietebevattenover achtergrond,doel,methodiek,teverwachtenresultaten,endiscussiepunten betreffendedestudie.