Aus der Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsmedizin  Rostock Direktor: Prof. Dr. med. Reiner Benecke Wertigkeit der Transkraniellen Hirnsonographie in der Abgrenzung einer Alzheimer-Demenz von einer Lewy-Körperchen-Demenz Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin der Universitätsmedizin Rostock vorgelegt von Jan Klinke Rostock, 2012 Dekan: Professor Dr. med. Emil Christian Reisinger 1. Gutachter: Prof. Dr. med. Uwe Walter Klinik und Poliklinik für Neurologie Universitätsmedizin Rostock 2. Gutachter: Frau PD Dr. med. Jacqueline Höppner Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsmedizin Rostock 3. Gutachter: Prof. Dr. med. Ludwig Niehaus Klinik für Neurologie und Neuroradiologie Klinikum Schloss Winnenden Einreichung: 21. Dezember 2012 Verteidigung: 17. September 2013 MEINEN ELTERN I NHALTSVERZEICHSNIS 1 EINLEITUNG ............................................................................................................. 1 1.1 Allgemein .......................................................................................................................................... 1 1.2 Alzheimer Demenz ........................................................................................................................ 2 1.2.1 Geschichte ......................................................................................................................................................................2 1.2.2 Epidemiologie ...............................................................................................................................................................3 1.2.3 Pathologie und Ursachen.........................................................................................................................................3 1.2.3.1 Neuropathologie ................................................................................................................................................3 1.2.3.2 Genetik ...................................................................................................................................................................1 1.2.4 Klinisches Bild und Verlauf ....................................................................................................................................1 1.2.5 Diagnosestellung .........................................................................................................................................................2 1.2.5.1 NINCDS-ADRDA-Kriterien .............................................................................................................................2 1.2.5.2 Zusatzdiagnostik................................................................................................................................................4 1.2.5.2.1 Neuropsychologie ....................................................................................................................................4 1.2.5.2.2 Laborchemie ..............................................................................................................................................5 1.2.5.2.3 EEG .................................................................................................................................................................5 1.2.5.2.4 Liquor cerebrospinalis ..........................................................................................................................6 1.2.5.2.5 Computertomographie und Magnetresonanztomographie ..................................................6 1.2.5.2.6 Funktionelle Bildgebung in SPECT und PET ................................................................................7 1.2.6 Behandlung ....................................................................................................................................................................8 1.2.6.1 Pharmakologische Therapie .........................................................................................................................8 1.2.6.1.1 Acetylcholinesterasehemmer .............................................................................................................8 1.2.6.1.2 Memantin ....................................................................................................................................................9 1.2.6.2 Psychische Symptome und Verhaltensauffälligkeiten ................................................................... 10 1.3 Lewy-Körperchen-Demenz ..................................................................................................... 10 1.3.1 Geschichte und Hintergrund ............................................................................................................................... 10 1.3.2 Neuropathologie....................................................................................................................................................... 11 1.3.3 Klinisches Bild und Verlauf ................................................................................................................................. 12 1.3.4 Epidemiologie ............................................................................................................................................................ 14 1.3.5 Diagnosestellung ...................................................................................................................................................... 14 1.3.5.1 McKeith-Kriterien .......................................................................................................................................... 14 1.3.5.2 Zusatzdiagnostik............................................................................................................................................. 16 1.3.5.2.1 Computertomographie und Magnetresonanztomographie ............................................... 16 1.3.5.2.2 Funktionelle Bildgebung in SPECT und PET ............................................................................. 16 1.3.5.2.3 Liquordiagnostik ................................................................................................................................... 17 I 1.3.6 Therapie ....................................................................................................................................................................... 17 1.3.6.1 Kognitive Symptome ..................................................................................................................................... 17 1.3.6.2 Neuropsychiatrische Symptome ............................................................................................................. 17 1.3.6.3 Parkinsonsyndrom ........................................................................................................................................ 18 1.3.7 Differentialdiagnosen ............................................................................................................................................ 18 1.3.7.1 Idiopathische Parkinsonerkrankung mit Demenz .......................................................................... 18 1.4 Differenzierung zwischen Alzheimer- und Lewy-Körperchen-Demenz ............... 19 1.4.1 Computer-/Magnetresonanztomographie ................................................................................................... 19 1.4.2 PET/SPECT ................................................................................................................................................................. 20 1.4.3 Liquor cerebrospinalis .......................................................................................................................................... 21 1.5 Hirnsonographie ......................................................................................................................... 21 1.5.1 Sonographie in der Medizin ................................................................................................................................ 21 1.5.2 Geschichte der Hirnsonographie ...................................................................................................................... 22 1.5.3 Vorteile der Hirnsonographie ............................................................................................................................ 22 1.5.4 Einschränkungen der Hirnsonographie ........................................................................................................ 22 1.5.5 Hirnsonographische Befunde ............................................................................................................................. 23 1.5.5.1 Parkinsonerkrankung .................................................................................................................................. 23 1.5.5.2 Lewy-Körperchen-Demenz ........................................................................................................................ 24 1.5.5.3 Parkinsonerkrankung mit Demenz ........................................................................................................ 24 1.5.5.4 Weitere neurodegenerative Erkrankungen ....................................................................................... 24 1.6 Problemstellung .......................................................................................................................... 25 2 MATERIAL UND METHODEN ................................................................................. 27 2.1 Patienten ........................................................................................................................................ 27 2.2 Transkranielle Hirnsonographie .......................................................................................... 28 2.2.1 Ultraschallsystem .................................................................................................................................................... 28 2.2.2 Durchführung ............................................................................................................................................................ 28 2.2.3 Beurteilte Strukturen ............................................................................................................................................. 29 2.2.3.1 Mittelhirnebene .............................................................................................................................................. 31 2.2.3.2 Thalamusebene ............................................................................................................................................... 33 2.3 Studiendesign und Statistik .................................................................................................... 34 3 ERGEBNISSE .......................................................................................................... 36 3.1 Klinische Charakterisierung ................................................................................................... 36 3.2 Neuropsychologische Befunde .............................................................................................. 36 3.3 Liquorbefunde.............................................................................................................................. 36 3.4 CT- und MRT-Befunde .............................................................................................................. 37 II 3.5 Hirnsonographische Befunde ................................................................................................ 39 3.5.1 Substantia nigra ........................................................................................................................................................ 39 3.5.2 Nucleus lentiformis ................................................................................................................................................. 41 3.5.3 Kombination aus Substantia nigra / Nucleus lentiformis ..................................................................... 41 3.5.4 Übrige Hirnstrukturen........................................................................................................................................... 42 3.5.5 Ventrikelweiten ........................................................................................................................................................ 43 3.5.6 Validitätsprüfung ..................................................................................................................................................... 45 3.6 Zusammenhänge zwischen hirnsonographischen und klinischen Befunden ..... 45 3.6.1 Zusammenhänge mit Patientenalter / Krankheitsdauer ....................................................................... 45 3.6.2 Zusammenhänge mit neuropsychologischen Befunden ........................................................................ 46 3.6.3 Zusammenhänge mit Liquorbefunden ........................................................................................................... 46 3.6.4 Zusammenhänge mit CT- und MRT-Befunden ........................................................................................... 46 3.7 Interraterreliabilität .................................................................................................................. 46 4 DISKUSSION .......................................................................................................... 47 4.1 Wertung der Untersuchungsbefunde ................................................................................. 47 4.2 Klinische Einordnung ................................................................................................................ 48 4.3 Befunde bei Lewy-Körperchen-Demenz ............................................................................ 48 4.4 Ursache der Hyperechogenität .............................................................................................. 50 4.5 Befunde bei Alzheimer-Demenz ........................................................................................... 51 4.6 Sensitivität, Spezifität und Einschränkungen .................................................................. 52 5 ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK .................................................................... 55 6 ANHANG ................................................................................................................. VI 6.1 Literaturverzeichnis ................................................................................................................... VI 6.2 Thesen ........................................................................................................................................... XXI 6.3 Danksagungen ......................................................................................................................... XXIII 6.4 Lebenslauf................................................................................................................................. XXIV 6.5 Selbstständigkeitserklärung .............................................................................................. XXVI III A BKÜRZUNGEN 11C-PiB-PET Pittsburgh-Compound-B-PET 123I-FP-CIT SPECT 123I-N-ω-fluoropropyl-2beta-carbomethoxy-3beta-(4- iodophenyl)nortropan – SPECT (kurz: Ioflupan-SPECT oder Datscan®) 18FDG-PET Fluorodeoxyglucose-PET 99mTc-HMPAO SPECT Technetium-Hexamethylpropylenaminoxim-SPECT ACE Addenbrooke's Cognitive Examination AD Alzheimer-Demenz ADRDA Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (heute: Alzheimer's Association) ApoE Apolipoprotein-E APP Amyloidvorläuferprotein (amyloid precursor protein) AUC Area under curve (siehe ROC) CBD Cortikobasale Degeneration CT Computertomographie DLB Lewy-Körperchen-Demenz (Dementia with Lewy bodies) EEG Elektroenzephalogramm EFNS European Federation of Neurological Societies IQR Interquartilbereich (interquartile range) MCI Mild cognitive impairment (leichte kognitive Störung) MMST Mini-Mental-Status-Test MRT Magnetresonanztomographie MSA Multisystematrophie NINCDS National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke NMDA N-Methyl-D-Aspartat PET Positronen-Emissions-Tomographie PSP Progressive supranukleäre Blickparese (Progressive supranu- clear palsy) RBD REM-Schlaf-Verhaltensstörung (REM sleep behavior disorder) REM Rapid Eye Movement ROC Receiver operating characteristic SD Standardabweichung, standard deviation SPECT Single-Photon-Emissionscomputertomographie TSH Thyreoidea-stimulierendes Hormon VaD Vaskuläre Demenz ZNS Zentrales Nervensystem IV 1 E INLEITUNG 1.1 A LLGEMEIN Eine Demenz bedeutet den fortschreitenden Funktionsverlust von intellektuellen und sozialen Fähigkeiten in mehreren kognitiven Funktionsbereichen. Hierzu zählen neben Kurz- und Langzeitgedächtnisleistungen ebenso Sprachvermögen, Urteilsfä- higkeit, visuell-räumliche Aufmerksamkeitsleistungen und die Kontrolle über das eigene Verhalten. Im Verlauf der fortschreitenden Erkrankung kommt es zu einem Verlust von Alltagskompetenz und Selbsthilfefähigkeit. Demenzerkrankungen stellen eine der häufigsten Ursachen für Krankheit, Behinde- rung und Tod im Alter dar. Mit 65 Jahren erfüllen etwa 1% der Bevölkerung die Kriterien einer Demenzerkrankung. Die Prävalenz verdoppelt sich ab diesem Alter alle 5 Jahre und steigt auf 35 – 55 % bei den über 95-jährigen. Weltweit sind etwa 30 Millionen Menschen betroffen. In Deutschland allein leiden etwa 1,2 Millionen Menschen an einer Demenz [Ziegler et al., 2009(121)]. Mit der zunehmenden Alterung der Bevölkerung wird die gesundheitliche und gesellschaftliche Bürde der De- menzerkrankungen kontinuierlich wachsen [World Health Organization, 2006(119)]. Die Verbesserung von Diagnostik und Therapie von Demenzerkrankungen stellt eine vordringliche Aufgabe dar. Es werden über 80 verschiedene Ursachen für dementielle Prozesse vermutet. Die häufigste und die zweithäufigste Ursache einer neurodegenerativen Demenz stellen die Alzheimer-Demenz (60 - 70 %) und die Lewy-Körperchen-Demenz (15 – 20 %) dar. Neurodegenerative Demenzen sind bisher bekanntermaßen nicht heilbar. Dennoch stehen verschiedene nicht-medikamentöse und medikamentöse Behandlungsansätze zur Verfügung. Mit diesen wird versucht durch einen möglichst frühen Behandlungs- beginn das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und die Folgen für den Patienten und sein soziales Umfeld abzumildern. In Kenntnis einer genaueren Demenzdiagnose kann eine Behandlung zielgerichteter geplant werden, können 1 Einleitung Probleme im Krankheitsverlauf vorausgesehen werden und können Betroffene und deren Angehörige besser geschult werden. Grundlage für die Entwicklung rationaler und effektiver Therapieansätze ist die Stellung einer differenzierten Diagnose. Sowohl bei der Alzheimer-Demenz als auch bei der Lewy-Körperchen-Demenz wird die Diagnose im Wesentlichen anhand von klinischen Kriterien gestellt. Die Symptome weisen jedoch ein hohes Maß an Über- schneidungen auf. Einfache und akkurate laborchemische oder bildgebende Merkma- le liegen für keine der beiden Erkrankungen vor. Die Entwicklung verlässlicher diagnostischer Verfahren ist Gegenstand intensiver Forschung. Die Transkranielle Hirnsonographie hat in den vergangenen 20 Jahren als nichtinva- sives und günstiges diagnostisches Verfahren vor allem in der Diagnostik der Parkin- sonerkrankung für Aufmerksamkeit gesorgt und hat an spezialisierten Zentren Eingang in die klinische Routinediagnostik gefunden. Es konnten darüber hinaus spezifische Befunde für weitere neurodegenerative Erkrankungen erhoben werden, darunter auch für die Lewy-Körperchen-Demenz. An Patienten mit Alzheimer- Demenz wurden bisher kaum hirnsonographische Untersuchungen vorgenommen. Der Stellenwert dieser Untersuchungsmethode in der Differentialdiagnose dieser beiden Demenzformen ist unklar. Gegenstand dieser Arbeit ist die hirnsonographi- sche Charakterisierung von Patienten mit Alzheimer-Demenz und Lewy-Körperchen- Demenz. Dabei soll untersucht werden ob sich Befunde erheben lassen, welche eine Abgrenzung zwischen den beiden Erkrankungen unterstützen können. 1.2 A D LZHEIMER EMENZ 1.2.1 Geschichte Auf der „Versammlung Südwestdeutscher Irrenärzte“ in Tübingen im November 1906 beschrieb der deutsche Psychiater Alois Alzheimer erstmalig das später nach ihm benannte Krankheitsbild. Seine Patientin Auguste D. erkrankte im Alter von 51 Jahren an einer präsenilen Demenz und verstarb nach 4½ Jahren Krankheitsdauer. 2 Einleitung Alzheimer untersuchte anschließend histopathologisch das Gehirn der Patientin und veröffentlichte die Ergebnisse [Alzheimer, 1907(4)]. In den Folgejahren wurden mehrere vergleichbare Fälle publiziert. In seinem Lehrbuch für Psychiatrie (1910) benannte Emil Kraepelin die Alzheimer-Demenz erstmalig als eigenständige Erkrankung [Kraepelin, 1910(63)]. 1.2.2 Epidemiologie Die Prävalenz der Alzheimer-Demenz nimmt mit fortschreitendem Alter kontinuier- lich zu. Im Alter zwischen 65 und 70 Jahren leiden 1 – 4 % der Bevölkerung an der Erkrankung. In den folgenden Lebensjahren verdoppelt sich die Prävalenz etwa alle 5 Jahre. Im Jahr 2006 lag die weltweite Prävalenz bei 26,6 Millionen Menschen. Bis zum Jahr 2050 wird eine Vervierfachung dieser Zahl angenommen und 1 von 85 Personen wird an einer Alzheimer-Demenz leiden [Brookmeyer et al., 2007(22)]. 1.2.3 Pathologie und Ursachen 1.2.3.1 Neuropathologie Mikroskopisch stellen sich intrazelluläre Neurofibrillen dar, welche aus Tau- Proteinen bestehen. Daneben finden sich extrazellulär gelegene Beta- Amyloid-Plaques. Diese Veränderungen lassen sich auch im Rahmen des normalen Alterungsprozesses des Gehirns finden. Bei Patienten mit Alzheimer Demenz sind jedoch spezifische Hirnregionen quantitativ deutlich stärker betroffen. In bis zu 30 % der neuropathologisch untersuchten Patienten mit Alzheimer-Demenz findet sich eine zusätzliche Lewy-Körperchen-Pathologie [Hansen et al., 1993(51)]. 3