22 [Escribir el título del documento] Trabajos de Revisión Vulnerabilidad del Continente Americano a enfermedades emergentes y re-emergentes: El ejemplo del Zika Vulnerability of the American continent to emerging and reemerging diseases: the example of zika virus Dr. Manuel Sierra1, Dr. Adoni Duarte Pineda2, Dra. Mireya Matamoros3 1. Unidad de Investigación Científica, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional Autónoma de Honduras. 2. Residente del Posgrado de Anatomía Patológica, Departamento de patología, Universidad Nacional Autónoma de Honduras. 3. Investigación en Ciencias Forenses, Dirección de Medicina Forense, Ministerio Público. Hospital San Felipe, Servicio de Banco de Sangre, Secretaria de Salud Pública. Correspondencia a: [email protected] Recibido: 25 de Marzo 2016, Aceptado 20 de Abril 2016. en la virulencia, eficiencia en la replicación y transmisión vectorial, tropismo de hospedero y cambios en la Los autores declaran que no hay conflicto de intereses. estructura antigénica, como se ha descrito en otros flavivirus. El diagnóstico laboratorial y diferencial con REFERENCIA: Sierra M. Duarte A, Matamoros M. otros flavivirus como dengue y chikungunya es crucial, Rev. cienc. forenses Honduras. 2016; 1(1): 22-46. ya que infecciones concurrentes se asocian con complicaciones neurológicas y autoinmunes. Existe una RESUMEN creciente asociación ecológica y etiológica consistente, Las profundas desigualdades económicas, sociales y entre infección por virus del zika, Síndrome de Guillan ambientales que caracterizan al continente americano, Barre y malformaciones congénitas. La microcefalia, es el signo que más ha llamado la atención de la lo convierten en medio de cultivo propicio para la diseminación de enfermedades infecciosas, como comunidad científica, sin embargo, ésta podría ser la quedó demostrado con la introducción reciente de dos forma más severa de afectación fetal que se ha virus: chikungunya en 2014 y zika en 2015. Desde el año detectado y posiblemente solo representa la punta del iceberg de un problema neurológico de salud pública 2015 hasta el 22 de marzo del 2016, la Organización Panamericana de la Salud – Organización Mundial para mayor. La escasa capacidad de algunos países del la Salud (OPS-OMS) reportó 185,027 casos sospechosos continente americano para implementar acumulados de zika. Honduras ocupa el primer lugar de nacionalmente las recomendaciones emitidas por los Centros de Control de Enfermedades y de la casos sospechosos en la región centroamericana con 15,849 casos reportados. Los estudios genéticos del Organización Panamericana y Mundial para la Salud, virus no son concluyentes respecto a la asociación entre sumado a que los sistemas de salud, con pocas procesos de recombinación y su relación con cambios excepciones, se encuentran fragmentados, atomizados Rev. cienc. forenses Honduras, Volumen 2, N° 1, Año 2016 23 [Escribir el título del documento] y con poco liderazgo intersectorial para el abordaje Zika Virus, Communicable emerging virus, Health integral de estos problemas, convierten a nuestro vulnerability continente en un paraíso vulnerable, a éstas y otras enfermedades. INTRODUCCIÓN A pesar de los éxitos alcanzados en la era moderna PALABRAS CLAVE con la erradicación de la viruela, la poliomielitis, y el Virus zika, Enfermedades transmisibles emergentes, sarampión, el mundo sigue y seguirá enfrentando la Vulnerabilidad en Salud. emergencia y reemergencia de nuevos patógenos y enfermedades. Un buen ejemplo de esto es que en ABSTRACT menos de tres años, el mundo ha experimentado dos The profound economic, social and environmental declaratorias de emergencia internacional por inequalities that prevail in the Americas are the main eventos de salud que han amenazado la seguridad determinants to the emerging, reemerging and mundial, incluyendo la introducción de dos virus de spread of infectious diseases, as it has been origen africano en las Américas: la introducción de demonstrated by the recent introduction of two new chikungunya en la Isla de Saint Martin en El Caribe en virus: Chikungunya in 2014 and zika in 2015. Since noviembre del 2013;1 la Declaratoria de Emergencia 2015 until March 22, 2016, the Pan American Health por Ébola emitida por la Organización Mundial de la Organization – World Health Organization reports Salud (OMS) en agosto del 2014;2 y la introducción del 185,027 accumulated suspected zika cases. Honduras virus de zika (vZIK) en Chile, en el primer trimestre del 2015, seguida por la Declaratoria de Emergencia por is the Central American country with the highest vZIK emitida por la OMS en febrero del 2016.3 number of reported cases (15,849). Genetic studies had not demonstrated an association between Esta emergencia y re-emergencia de changes in the molecular structure of zika viruses and changes in virulence, efficiency in virus replication, enfermedades, que se presenta vectorial transmission and host tropism, as it has cada vez con mayor frecuencia, está been reported with other flavivirus. Dengue, condicionada por diversos factores: chikungunya and zika are now endemic diseases in America. Laboratory and differential diagnosis for 1.-Las inequidades y disparidades sociales cada vez these viruses is important because concurrent más frecuentes, acentuadas y multidimensionales infections could be associated with greater (pobreza, educación, rural/urbano, género, neurological and autoimmune complications. diversidad sexual, tercera edad, niñez, adolescencia, Microcephaly is the most current described and grupo étnico, migración irregular), 4 que generan diagnosed congenital malformation associated with vulnerabilidad de las poblaciones. 5,6 the viruses but this malformation might be the top of the iceberg of a major neurological public health 2.-El cambio climático y el calentamiento global que problem. There is a low capacity in countries in favorecen la mayor aparición de sequías e America to implement at the national level the inundaciones, afectando el estado nutricional de las recommendations proposed by the Centers for personas, alterando las poblaciones y los patrones Disease Control (CDC) and by PAHO/WHO. Health migratorios de la fauna y los ciclos de reproducción systems, with rare exceptions, are fragmented, de los insectos, especialmente de aquellos atomized, with poor intersectorial leadership to transmisores de enfermedades e infecciones a los implement integral vector control activities. seres humanos.7 KEYWORDS Rev. cienc. forenses Honduras, Volumen 2, N° 1, Año 2016 24 [Escribir el título del documento] 3.-El contacto cada vez mayor de la sociedad con weni, de polaridad positiva, cadena sencilla, que poblaciones de animales salvajes por la explotación contiene 10,794 nucleótidos que codifican 3,419 irracional de recursos naturales, el tráfico de animales aminoácidos.12 Su genoma presenta la estructura exóticos y de especies en extinción, y la crianza convencional de los flavivirus correspondiente a 5´ C- sobredimensionada de ganado en zonas de prM-E-NS1-NS2a-NS2b-NS3-NS4a-NS4b-NS5 3’.12 que amortiguamiento selvático y forestal que favorecen la codifica las proteínas estructurales de la cápside, de introducción de zoonosis en el hombre, algunas de membrana, de envoltura; y las no estructurales NS. La ellas con una alta morbilidad y mortalidad. 8 familia flaviviridae incluye una gran cantidad de 4.-La urbanización acelerada y desordenada que ha patógenos humanos, en su mayoría transmitidos por ocurrido en países ubicados en zonas tropicales, ha garrapatas y por mosquitos, que en sus orígenes ocasionado que grandes sectores de la población evolucionaron de un ancestro común, que no tenía la vivan en cinturones de miseria, carentes de servicios capacidad de transmisión vectorial.13 básicos tales como acceso al agua para el consumo Los estudios de secuenciación del gen NS5 indican humano y la ausencia de un sistema eficiente y que el vZIK tiene tres linajes: El Africano del Este, el continuo de recolección de la basura. En el caso de del Oeste y la línea asiática.14 El vZIK se identificó por Aedes aegypti, el vector principal en América de vez primera en Uganda, en 1947, en un bosque de dengue, chikungunya, fiebre amarilla y vZIK, estas zika y en 1952 se describieron los primeros casos carencias se traducen en la proliferación ambiental de humanos en Uganda y la República Unida de sitios de reproducción, ya sea por el uso de Tanzania.15,16 Antes del 2007 se habían reportado recipientes y contenedores para almacenar agua, sin menos de 20 casos en humanos; sin embargo entre tomar las medidas de precaución adecuadas, o por la el 2007 y 2013 se presentaron brotes epidémicos en presencia de grandes cantidades de basura no varias islas del pacifico, incluyendo en la Polinesia recolectadas en espacios domésticos y peri- Francesa; seguido por un brote explosivo en domésticos, que en la época de lluvia se convierten Latinoamérica en el 2015, posterior a su introducción en criaderos eficientes del vector, acentuando la en Chile en 2014. Todos los brotes de América han carga endémica estacional. 9 sido producidos por vZIK de la línea asiática.14,17 La 5.-Otro factor importante lo representa el secuenciación del primer virus autóctono de Brasil ya crecimiento en el transporte aéreo, marítimo y se realizó,18 aunque ya reportes previos, indican que terrestre de personas, animales y artículos, con poca no se han encontrado evidencias moleculares de capacidad instalada en algunos países para el control procesos de recombinación del VZIK con otros regulatorio aduanero.10,11 flavivirus, en las cepas brasileñas.19 Sin embargo para el 2016 Zhu y colaboradores reportan la presencia de Esta combinación de factores ambientales, políticos, un fragmento de recombinación genética en NS2B educativos y sociodemográficos, crean el escenario con el virus Spondweni y la presencia de un ideal para facilitar la propagación de enfermedades, fragmento tipo bucle de nueve bases en el 3’ UTR en definiendo nuevas y complejas relaciones evolutivas la cepa epidémica que no está presente en el entre virus, vectores, hospederos y ambiente. Como prototipo de la cepa pre-epidémica de 1947. Quince es el caso de la reciente reemergencia e introducción sustituciones de aminoácidos se encontraron en las del VZIK en las Américas. cepas epidémicas, cuando fueron comparadas con VIRUS DEL ZIKA (vZIK) cepas pre-epidémicas de 1947. Se requieren más El vZIK es un virus ARN, recubierto, de la familia cambios y si hay asociación entre estas mutaciones y flaviviridae, género flavivirus, serocomplejo spondw cambios en la virulencia, eficiencia en la replicación, Rev. cienc. forenses Honduras, Volumen 2, N° 1, Año 2016 25 [Escribir el título del documento] Figura 1: Formas de Transmisión descritas para el virus del Zika. Tomada de: Rodríguez-Morales AJ, Bandeira AC, Franco-Paredes C. Ann Clin Microbiol Antimicrob.2016; 15:13. tropismo de hospedero, cambios en la estructura transplacental.30 La figura 1 resume las formas de antigénica, como se ha descrito en otros flavivirus, 20 transmisión del vZIK hasta ahora reportadas, algunas o si los mismos obedecen a variaciones introducidas de las cuales aún se encuentran en debate. por los pasajes en las líneas celulares. 1.1 Transmisión vectorial No está claro cuáles son los animales reservorios del El mosquito Aedes aegypti es el principal vector del vZIK pero basándose en hallazgos serológicos y vZIK en América. Los seres humanos se infectan por virológicos se ha demostrado infección natural por picaduras de hembras infectadas.31 Este mosquito es vZIK en diversos tipos de primates no homínidos y el mismo que transmite el dengue, Chikungunya y la otros mamíferos como la cebra, el elefante y algunos fiebre amarilla. Aedes aegypti es un vector doméstico roedores.21 que de preferencia se alimenta y descansa en el intra- FORMAS DE TRANSMISIÓN domicilio (endofagia y endofilia, respectivamente), su El vZIK es transmitido principalmente por vectores, fuente de alimento primordial son los seres humanos especialmente por mosquitos Aedes;22 se han (antropofagia), y puede alimentarse en varias reportado otras vías de transmisión no vectorial,23 ocasiones durante su ciclo de reproducción, como la vía sexual (semen),24,25 la sangre, los transmitiendo el virus si se trata de una hembra trasplantes, 26,27,28 orina, saliva,28 la perinatal,29 y la infectada. También se ha atribuido transmisión de Rev. cienc. forenses Honduras, Volumen 2, N° 1, Año 2016 26 [Escribir el título del documento] zika a Aedes albopictus, que es una especie originaria aproximadamente 48 horas. El estado de pupa de la selva asiática, que se ha adaptado a entornos corresponde a la última etapa de maduración de la rurales, suburbanos y urbanos habitados por fase acuática. Emerge del agua el mosquito que personas, pero que aún no logra tener la gran corresponde a la fase aérea. Los machos usualmente competencia vectorial de Aedes aegypti para la emergen primero y reposan cerca del sitio de transmisión de arbovirus en el continente. reproducción, esperando la salida de las hembras para fertilizarlas en pleno vuelo. Las hembras guardan La hembra de Aedes es hematófaga obligatoria y el líquido seminal en una bolsa especial y están listas requiere alimentarse de sangre para poder cumplir para buscar su primera comida de sangre y completar con su ciclo reproductivo. La hembra adquiere la su ciclo de vida y de reproducción. La sobrevivencia infección cuando se alimenta de una persona de los mosquitos adultos es de cuatro a ocho semanas infectada.32 Como se ha demostrado en otros flavirus en promedio, aunque puede variar por circunstancias es posible que exista transmisión vertical de zika de climatológicas, presencia de depredadores naturales una hembra de Aedes infectada a su progenie de y uso de pesticidas; la hembra sobrevive más tiempo huevos. Por lo general Aedes se alimenta durante el que el macho y es más resistente a las variaciones de día, temprano en la mañana (5:00 – 8:00 am) y al temperatura y humedad ambiental. atardecer (4:00 – 6:00 pm).33 Al alimentarse de una persona infectada con VZIK, el virus infecta el Una de las características que distingue a Aedes intestino medio del mosquito y luego se extiende aegypti de otras especies de mosquitos es su hasta las glándulas salivales en un período de entre 5 habilidad de completar su desarrollo pre-adulto en y 10 días.34 Tras este período de incubación, el una gran variedad de recipientes naturales y mosquito puede transmitir el virus a las personas al artificiales; esto unido al acelerado crecimiento picarlas. desordenado de las áreas urbanas como consecuencia del acentuamiento de la pobreza rural, Cada hembra deposita de 100-150 huevos en la patrones culturales y tradicionales, garantizan una superficie de contenedores que contienen agua permanente disponibilidad de criaderos potenciales limpia, de preferencia en sitios oscuros y para este vector a lo largo del año, acentuándose la sombreados. Cada hembra puede tener 1-3 morbilidad en la temporada de lluvias por la oviposiciones durante su tiempo de vida adulta, presencia de múltiples utensilios y objetos en el realizando una postura cada 3 días, necesitando espacio doméstico y peri doméstico, que sirven como alimentarse con sangre después de cada postura, ya colectores de agua de lluvia.37 Los estudios sobre el que las proteínas contenidas en la sangre son radio de vuelo indican que la mayoría de las hembras indispensables para la maduración de los de Aedes aegypti pueden pasar toda la vida en el huevecillos.35 Los huevos pueden soportar interior de las casas en las que se han convertido en condiciones muy secas (desecación) y seguir siendo adultos o alrededor de ellas, y que suelen volar en viables durante varios meses sin agua.36 Al entrar en promedio unos 400 metros. Esto implica que son las contacto con el agua, los huevos eclosionan entrando personas, más que los mosquitos, quienes propagan a la fase larvaria que tiene una duración de 5-10 días rápidamente el virus en las comunidades o lugares dependiendo de la temperatura, disponibilidad de donde residen o de una comunidad o lugar a otro.38 alimento, competencia con otros vectores y presencia de depredadores naturales. El período de La transmisibilidad de la infección por vZIK por larvas comprende cuatro etapas evolutivas. El tiempo especies de Aedes parece ser comparable con la del aproximado para pasar de una etapa a otra, es de dengue y de Chikungunya; sin embargo, la existencia Rev. cienc. forenses Honduras, Volumen 2, N° 1, Año 2016 27 [Escribir el título del documento] comprobada de otras vías de transmisión, la dificultad plasma y las plaquetas 12,45 y aun no es de aplicación en el diagnóstico etiológico de la infección y la rutinaria en el continente americano. abundancia de casos asintomáticos, dificultan EVOLUCIÓN DE LA DISPERSIÓN MUNDIAL DE ZIKA calcular con mayor precisión la tasa de reproducción Análisis serológicos han confirmado la infección por básica (“Basic Reproductive Rate” por su nombre en vZIK en seres humanos en Uganda y Tanzania en Inglés) del vZIK.31 1952, pero fue hasta en 1968 que se logró aislar el 1.2 Transmisión no vectorial virus en muestras provenientes de personas en Nigeria, a unos 4,000 kilómetros de distancia del En el período de febrero 6 al 22 del 2016, Los Centros bosque en Uganda, donde originalmente se descubrió de Control de Enfermedades de Atlanta (CDC) el vZIK. De 1951 a 1981, se reportaron diversos brotes publicaron 14 casos en Estados Unidos en los que se con evidencia de infección en seres humanos en otros sospechaba transmisión sexual de vZIK en mujeres países africanos tales como la República cuyo único factor de riesgo era el de haber tenido Centroafricana, Egipto, Gabón, Sierra Leona, contacto sexual con una pareja masculina sintomática Tanzania, y Uganda, así como en algunas partes de o que su pareja hubiese viajado recientemente a una Asia incluyendo India, Indonesia, Malasia, Filipinas, zona de transmisión activa del virus.39 Se ha descrito Tailandia, y Vietnam. En la mayoría de estos países que el vZIK puede estar presente en el semen por más ocurrieron pocos casos en un lapso de 50 años.46,47,48 tiempo que en la sangre, pero no se sabe con certeza Sin embargo, hay que tomar en cuenta que la mayoría por cuánto tiempo.40 Tampoco se sabe si los hombres de las infecciones por vZIK son asintomáticas o han infectados que nunca han presentado síntomas tenido manifestaciones clínicas muy leves, por lo que pueden tener el vZIK en su semen o si pueden ha sido difícil estimar la evolución de la dispersión transmitir el vZIK mediante el contacto sexual, o si global del vZIK.49 En 2007 se registró un brote de una mujer puede transmitir el vZIK a sus parejas infección en la isla de Yap, que forma parte de sexuales, o si el vZIK puede contagiarse a través del Micronesia, en el Océano Pacífico, en la que un 75% sexo oral.41 Se ha descrito que existe el riesgo de otras de la población de la isla se vio afectada, se vías de transmisión del VZIK entre las que se incluye notificaron 185 casos sospechosos, de los que 49 se las transfusiones de sangre y hemoderivados, confirmaron, y 59 se consideraron probables.50 El lactancia materna, gotas de Flügge y por brote se prolongó durante 13 semanas (de abril a mordeduras.42, 43 La posible transmisión de vZIK por julio). El vector que se identificó como posiblemente transfusiones de sangre se magnifica al considerar implicado fue Aedes hensilii, aunque no se pudo que, alrededor de un 80% de las infecciones agudas demostrar la presencia del virus en el mosquito. A por este virus son asintomáticas, y hasta el momento finales de octubre del año 2013 se inició otro gran no se realizan pruebas de tamizaje para este virus en brote de infección por vZIK en una región nueva, en ningún banco de sangre del mundo. Por tal motivo, la las islas del Pacífico Sur, específicamente en la OPS-OMS, emitió en el 2016 una serie de Polinesia Francesa, con casos notificados en diversas recomendaciones a los servicios de sangre tendientes islas (Bora-Bora, Moorea, Raitea, Tahaa, Tahití, Nuku- a disminuir el impacto del vZIK en la seguridad de los Hiva y Arutua), habiéndose notificado en febrero de suministros de sangre.44 Una posible forma de 2014 más de 8,262 casos sospechosos y estimándose prevención es el uso de inactivadores de agentes cerca de 28,000 casos en total.51 patógenos en las unidades de sangre, pero en el caso Los vectores relacionados fueron Aedes aegypti y de zika, su uso solo ha sido aprobado con Aedes polynesiensis. En el 2014, se registró un nuevo componentes hemáticos no nucleados, como el Rev. cienc. forenses Honduras, Volumen 2, N° 1, Año 2016 28 [Escribir el título del documento] brote en Nueva Caledonia y en Islas Cook, ambas Cuadro 1. Casos sospechosos y confirmados de Zika en pertenecientes a Nueva Zelanda. En este brote América, acumulados desde 2015 hasta 22 marzo 2016 País Sospechoso Confirmado reciente, aproximadamente 70 casos fueron graves, y América del Norte algunos pacientes desarrollaron complicaciones México 0 151 neurológicas, como Síndrome de Guillain Barré (SGB) América Central y meningoencefalitis. En febrero de 2014 las Costa Rica 0 8 El Salvador 9597 3 autoridades chilenas confirmaron un caso de Guatemala 756 210 transmisión autóctona en la Isla de Pascua, y el 3 de Honduras 15849 2 marzo de 2014, Chile confirmó a la OPS/OMS un caso Nicaragua 0 119 Panamá 0 117 de transmisión autóctona de fiebre por el vZIK en Subtotal 26202 459 dicha isla. Este caso coincidió con el brote en Nueva Caribe Latino Caledonia y en las Islas Cook. El primer caso de vZIK Cuba 0 1 en Brasil se reportó en mayo del 2015.52 A partir de República Dominicana 670 18 Guyana Francesa 2265 190 este reporte inicial en América del Sur, el vZIK ha Guadalupe 805 104 seguido la misma ruta geográfica de dispersión que el Haití 329 5 chikingunya en las Américas, en correspondencia con Martinica 10950 12 los grandes centros urbanos de la región en donde Puerto Rico 0 102 San Martín 129 21 sobreabunda el mosquito vector.53 Hasta el 22 de Subtotal 15148 453 marzo del 2016, la transmisión autóctona o local del Región Andina vZIK ha sido reportada en 31 países y territorios de las Bolivia 0 12 Américas, con un número acumulado de 185,027 Colombia 53369 2355 Ecuador 0 53 casos (4,412 casos confirmados) y 12 personas Venezuela 15495 352 fallecidas, cifras que están en constante aumento Subtotal 68864 2772 (Cuadro 1).54 Cono Sur Brasil 72062 534 Actualmente Brasil es el país más afectado por la Paraguay 0 7 epidemia, con un número estimado que oscila entre Caribe No Latino medio millón y un millón y medio de casos Aruba 0 4 Barbados 316 7 acumulados desde marzo del 2015. En la región Bonaire 0 1 centroamericana, Honduras ocupa el primer lugar de Curacao 0 1 casos sospechosos. En base a una relación Dominica 0 1 filogenética entre las cepas del virus Zika Guyana 0 1 suramericanas y las cepas de Asia y Oceanía, se Jamaica 0 1 Saint Vincent and the 0 1 postula que el Zika se introdujo a Brasil a través de Grenadines viajeros provenientes de Asia durante el mundial de Saint Maarten 0 2 balompié. Sin embargo, ningún país asiático con Suriname 2352 2 transmisión documentada de Zika asistió a dicha Trinidad and Tobago 0 4 competencia. Otras posibles entradas del virus a United States Virgin 83 11 Brasil pudieron ser ya sea por viajeros provenientes Islands Subtotal 2751 36 de países de Oceanía que asistieron al XIV Total 185,027 4,412 Campeonato Sudamericano de Va’a en Rapa Nui Fuente: OPS-OMS. Cumulative Zika suspected and confirmed celebrado en Río de Janeiro en noviembre del 2014 o cases reported by countries and territories in the Americas, 2015- por viajeros provenientes de Chile, especialmente de 2016. Updated as of 22 March 2016. la Isla de Pascua, donde los primeros casos de Zika (http://ais.paho.org/phip/viz/ed_zika_cases.asp. Rev. cienc. forenses Honduras, Volumen 2, N° 1, Año 2016 29 [Escribir el título del documento] fueron documentados en América.55 involucrados en el tropismo de los flavivirus, en los que se incluyen los receptores de lecitina tipo C, DECLARATORIA DE EMERGENCIA INTERNACIONAL Y receptores de fosfatidilserina como los receptores NACIONAL TIM (de inmunoglobulina de células T y dominios de El 1 de febrero del 2016 se celebró, por mucina) y receptores TAM (como TYRO3, AXL y teleconferencia, la primera reunión del Comité de MER).58 La internalización del virus a las células es Emergencia convocada por la Directora General de la todavía un motivo de investigación y se ha descrito la OMS, en virtud del Reglamento Sanitario endocitosis mediada por receptor y revestimiento de Internacional (RSI 2005). La Secretaría de la OMS clatrina59 y en segunda instancia la fagocitosis y/o informó al Comité sobre los conglomerados de casos macrofagocitosis.60 Tanto el virus del dengue (vDEN) de microcefalia y de SGB que se habían asociado como el vZIK inducen a las células a la formación de temporalmente con la transmisión del vZIK en autofagosomas que contienen cápsides virales con el algunos entornos. El Comité recomendó que se fin de mejorar su propia replicación y establecer la declare que el conglomerado recientemente infección. En las células epiteliales y fibroblastos, este reportado de casos de microcefalia y otros trastornos flavivirus regula la autofagia y puede prevenir la neurológicos notificados en el Brasil, después de un apoptosis de las células lo que promueve la conglomerado similar en la Polinesia francesa en el replicación del virus.59 En las células infectadas el 2014, constituye una emergencia de salud pública de virus comienza a detener la replicación normal de importancia internacional (ESPII). Sobre la base de ARNm celular e induce la replicación de ARN viral. En estas recomendaciones, el 1 de febrero del 2016 la estudios in vitro y ex vivo se identificó el ARN del vZIK Directora General de la OMS declaró que el brote de en fibroblastos y queratinocitos de la piel a través de Zika en las Américas, constituye una ESPII, y por ende técnicas de PCR cuantitativa. El análisis histológico de declara una emergencia internacional.56 Ese mismo la piel humana infectada muestra los queratinocitos día, en horas de la noche el gobierno de Honduras, a infectados que presentaron vacuolización del través del Consejo de Ministros, decidió decretar citoplasma, así como la presencia de núcleos emergencia nacional ante los casos del virus del picnóticos generalizados en la epidermis infectada Zika.57 pero limitado al estrato granuloso. Todo esto PATOGÉNESIS relacionado a la aparición de edema que se limitó a la La información sobre la patogénesis del vZIK es escasa capa subcorneal. Las células dendríticas inmaduras pero se ha descrito que los flavivirus transmitidos por también demuestran ser permisivas a la infección por mosquitos se replican inicialmente en células vZIK60 y permiten el procesos de presentación de humanas permisivas vía receptores específicos. antígeno lo que estimula la activación de linfocitos y posteriormente la producción de citocinas Inoculación e interacción celular reguladoras. Las células blanco iniciales para la infección con vZIK En los fibroblastos se ha evidenciado la expresión del son las localizadas en la epidermis y en la dermis, ya IRF7 (o factor regulador de interferón 7) que aumenta que constituyen la primera línea de defensa. Al ser la transcripción de moléculas de tipo interferón inoculado el vZIK entra y tiene contacto con las células implicadas en la respuesta aguda de la infección por del huésped principalmente con las células vZIK creando un efecto antiviral innato en el endoteliales, macrófagos, células dendríticas y fibroblasto de la piel humana.60,61 El interferón-γ (IFN- monocitos, incluso con fibroblastos y queratinocitos, gamma) muestra una tendencia creciente en la fase e interactúan a través de receptores de flavivirus. Se aguda y escasamente en la recuperación.61 han descrito grandes familias de receptores Rev. cienc. forenses Honduras, Volumen 2, N° 1, Año 2016 30 [Escribir el título del documento] Como resultado a esta elevación de INF se ve una Neurotropismo disminución de la liberación de partículas virales de En modelo de ratón, el vZIK ha mostrado un alto las células infectadas que permanecen en los neurotropismo. Las células cerebrales de ratones fagosomas del fibroblasto. Todo lo anterior ha sido infectadas con el virus, muestran en el exámen corroborado por microscopía electrónica, que mostró histopatológico, degeneración neuronal, infiltración la presencia de compartimientos citoplasmáticos de celular, y reblandecimiento del cerebro con contenido viral. Tomados en conjunto, estos replicación viral en células astrogliales y neuronas.15,43 resultados muestran que vZIK es capaz de aumentar En el mismo modelo animal también el vZIK ha su replicación a través de la inducción de la autofagia mostrado inflamación en músculo esquelético y en en la célula huésped, 60 sin embargo el aumento de la tejido miocárdico. expresión de interferones disminuye la replicación Hallazgos en la autopsia de un feto y el estudio de la viral en los fagosomas. placenta se relacionan fuertemente a establecer una La elevación de quimiocinas es más pronunciada que relación de neurotropismo del vZIK.63 Estos hallazgos la elevación de citoquinas, y esto contrasta con otras se pueden asociar a los casos de microcefalia infecciones de flavivirus que tienen manifestaciones presentados en madres con infección por VZIK en el clínicas más severas.61 Las citoquinas elevadas están primer trimestre.64 Se ha visto que otros flavivirus asociados con linfocitos activados por procesos de llegan el tejido nervioso por infección de las células presentación de antígeno en los que mencionamos: endoteliales y causan encefalitis, en el caso del vZIK Linfocitos Th1 (IL-2, y no significativamente IFN-γ), esto aún no está claro. Th2 (IL-4, IL-13), Th17 (IL-17), y también Th9 (IL-9). La En la autopsia del feto, en el exámen macroscópico elevación de IL-8 e IL-10 como en el Dengue, se ha del sistema nervioso central se encontró peso relacionado a enfermedad grave, aunque aún no se cerebral en los parámetros normales obtenidos en ha demostrado que ocurra en vZIK.61 base a la desviación estándar para la edad, con la Por otro lado, los linfocitos B al ser activados forman cisura de Silvio ampliamente abierta, cerebelo y tallo células plasmáticas que son células activas en contra encefálico pequeños. Se observó agiria casi completa se los antígenos que el virus presenta, causando e hidrocefalia interna de los ventrículos laterales.63 modificación del genoma del linfocito B que termina Otros hallazgos que se han detectado en asociación en la expresión de inmunoglobulinas específicas con infecciones congénitas del vZIK, son la disgenesia contra el vZIK. La liberación de IgM se inicia el día 4, del cuerpos calloso y del vermis, ampliación de la expresando mayor titularidad el día 6, y posterior al cisterna magna, ventrículomegalia unilateral severa, día 6 la liberación de IgG se activa por las células agenesia de los tálamos, cataratas y calcificaciones plasmáticas. intraoculares.64 También fueron numerosas las calcificaciones de tamaño variable en la corteza y la La respuesta inmunitaria montada por el huésped sustancia blanca subcortical en los lóbulos frontal, hace que las células plasmáticas generen parietal, y occipital.63 inmunoglobulinas en contra de antígenos virales, entre ellos se han encontrado ciertos tipos de Al exámen microscópico se encontraron cambios anticuerpos anti-glucolípidos dirigida principalmente histopatológicos como colecciones multifocales contra gangliósidos presentes en la vaina de mielina filamentosas, granulares y calcificaciones en la de las fibras nerviosas. Estos hallazgos fortalecen la sustancia gris y en la sustancia blanca. También se hipótesis de que este virus induce el desarrollo de encontró astrogliosis difusa con agregados SGB.62 astrocitoides focales en el espacio subaracnoideo Rev. cienc. forenses Honduras, Volumen 2, N° 1, Año 2016 31 [Escribir el título del documento] sobre todo en la convexidad de los hemisferios del Zika asiladas de Brasil durante 2015. En los recién cerebrales. La microglia mostró actividad nacidos, solo el tejido cerebral dio positivo en los principalmente en la sustancia gris y blanca. Se ensayos de RCP-TR.68 identificó infiltrados perivasculares leves dispersos, El vínculo entre la infección de vZIK y la microcefalia compuestos por linfocitos B y T, y podían llegar hasta se explica con estudios realizados in vitro con células la sustancia blanca subcortical. A nivel de la médula neurales progenitoras humanas (hNPCs), derivadas espinal y el tronco cerebral se mostró degeneración de células madres pluripotenciales inducidas, en los Walleriana principalmente en los tractos que se observó que vZIK indujo muerte celular por descendentes largos como el tracto corticoespinal apoptosis mediada por caspasa-3 y la disrregulación lateral. Los hallazgos fueron corroborados por del ciclo celular, resultando en crecimiento atenuado estudios microbiológicos y descartados otras causas de las hNPCs. Estos resultados sirven como punto de posibles como otros flavivirus, junto con el virus partida para la relación de infección por vZIK y chikungunya, coriomeningitis linfocítica, microcefalia.69 citomegalovirus, virus de la rubéola, virus de la varicela-zoster, virus del herpes simple, el parvovirus Otros hallazgos B19, enterovirus, y Toxoplasma gondii.64 En ratones Se ha relacionado la infección como causa de se ha observado degeneración celular en el SNC con cicatrización coriorretiniana y posibles anomalías formación de inclusiones Cowdry tipo A. oculares en niños con microcefalia. Las lesiones oculares se han descrito y se han asociado Los hallazgos por microscopía electrónica apoyan los presuntivamente al virus, principalmente durante el establecido anteriormente en los que muestra primer y segundo trimestre de embarazo. Las neuronas destruidas con racimos de partículas anomalías oculares estuvieron presentes en el 35% similares a virus, de aproximadamente 50nm de de los casos de microcefalia asociada a vZIK.70 Las tamaño en vesículas citoplasmáticas dañadas lesiones oculares que se han descrito son los grumos rodeados por restos de membranas, características pigmentarios del polo posterior, atrofia consistentes con los virus de la familia Flaviviridae. coriorretiniana claramente circunscrita, colobomas y El marcado neurotropismo del vZIK y la persistencia subluxación del cristalino. No se sabe si todas estas del virus en tejido cerebral pueden explicar entidades están relacionadas a vZIK y para parcialmente la microcefalia, las complicaciones corroborarlo se necesitan más estudios.70 También se neurológicas y las anomalías fetales asociadas a la reportó de tres casos de niños con microcefalia infección congénita por Zika.65,66,67 nacidos después del estallido del vZIK en Brasil, que además de tener microcefalia se les encontró En ensayos de pruebas de vZIK, se estudiaron cuatro calcificaciones cerebrales e infección intraútero casos: Dos recién nacidos con microcefalia que presumible a vZIK, al exámen oftalmológico, que fallecieron en las primeras 20 horas y 2 abortos incluyó biomicroscopía y exámen de fondo de ojo, los espontáneos. Mediante técnicas de fijación de formol tres recién nacidos tenían hallazgos oculares y con reacción en cadena de la polimerasa con unilaterales que implican únicamente la región transcriptasa inversa (RCP-RT) y mediante macular, con manchas de pigmento macular y la inmunohistoquímica usando un anticuerpo antivirus pérdida del reflejo foveal compatible con atrofia del zika policlonal en ratón, se encontraron los macular neurorretineana.71 cuatros casos positivo, y el análisis de secuencias Los hallazgos macroscópicos de la placenta proporcionó más evidencia de la infección por el vZIK básicamente fueron mínimos. y reveló las más altas identidades con cepas del virus Rev. cienc. forenses Honduras, Volumen 2, N° 1, Año 2016