Vers la synthèse du tricycle ABC du Taxol Rémi Aouzal To cite this version: Rémi Aouzal. Vers la synthèse du tricycle ABC du Taxol. Chimie organique. Ecole Polytechnique X, 2010. Français. ￿NNT: ￿. ￿pastel-00516141￿ HAL Id: pastel-00516141 https://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00516141 Submitted on 8 Sep 2010 HAL is a multi-disciplinary open access L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est archive for the deposit and dissemination of sci- destinée au dépôt et à la diffusion de documents entific research documents, whether they are pub- scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, lished or not. The documents may come from émanant des établissements d’enseignement et de teaching and research institutions in France or recherche français ou étrangers, des laboratoires abroad, or from public or private research centers. publics ou privés. THESE présentée pour obtenir le grade de DOCTEUR de l'ECOLE POLYTECHNIQUE spécialité : Chimie Organique par Rémi AOUZAL Vers la synthèse du tricycle ABC du Taxol Soutenue le 22 juillet 2010 devant le jury composé de : Bastien NAY Rapporteur Emmanuel ROULLAND Rapporteur François COUTY Examinateur Laurent EL KAÏM Examinateur Joëlle PRUNET Directrice de thèse Remerciements Ces travaux ont été réalisés au laboratoire DCSO de l’Ecole Polytechnique sous la direction du Dr Joëlle Prunet, que je remercie chaleureusement. Merci de m’avoir accepté en master en plein mois d’août alors que j’étais un peu à la bourre. Ça m’a permis de passer quatre années fantastiques au laboratoire. Et merci également de m’avoir laissé une grande liberté pour la conduite de ces travaux. Je tiens également à remercier les professeurs François Couty et Laurent El Kaïm, et les docteurs Bastien Nay et Emmanuel Roulland pour avoir accepté de juger mon travail, ainsi que pour leurs remarques pertinentes sur ce manuscrit. Je remercie également les différents permanents du laboratoire, à commencer par le professeur Samir Zard, qui m’a accueilli au sein de son laboratoire, ainsi que les docteurs Jean- Pierre Férézou, Fabien Gagosz, Issam Hanna et Béatrice Sire. Un grand merci à Brigitte Oisline pour tout ce qu’elle apporte au labo, notamment quelques gâteaux de temps en temps. Au cours de ces quatre années au laboratoire, j’ai rencontré pas mal de gens que j’aimerais tout particulièrement remercier ici : Un grand merci donc à Alice, ma pote de RER et de boule de feu, à Aurélie et ses « à table » quotidiens, à Aurélien et ses bons petits plats, à Benoît (mais qui mangera tous tes dragibus après mon départ ?), à Bernhard (quel poète !!), à Bill (comme quoi un kangourou ça sait skier), à Colombe (la future chef du labo ?), à Cong, pour tous ses conseils de bons films, à Cristina et ses hihihi, à Fred, le belge magnifique, à Guillaume, le roi de la gonflette, à Igor, qui alternait entre à l’ouest et dans la lune, à Julie, qui nous a tous défoncés au badminton au moins une fois, à Laurent, l’artiste de l’imitation, à Marie-Gabrielle (Rah-ah-ah-ah-ah ! Roma-roma- ma-ah ! Ga-ga-ooh-la-la !), à Mathieu, un des seuls à avoir des blagues plus pourries que les miennes, à Mehdi, forcément quatre ans côte-à-côte dans le labo 4 ça laisse des traces indélébiles, surtout au niveau de l’évier ;-), à Nicolas, même si les chants grégoriens tôt le matin, c’est un peu dur, à Rama, qui aime tant réveiller les gens à quatre heures du matin, à petit Raphaël, lui aussi un véritable challenger au niveau des blagues pourries, à grand Raphaël, le recordman du nombre de ballons qui servent à rien dans le frigo, à Sébastien, qui saura un jour j’en suis sûr jouer au Time’s up, à Thomas, l’agrégé de Mario Kart, à grand Yann, mister 95%, à petit Yann (t’as récupéré l’orbe spectrale du chaos pour pouvoir soutenir ?), et enfin à Zhibo (t’as compris ?). Avant Propos Ce manuscrit présente les travaux réalisés à l’Ecole Polytechnique sous la direction du Dr Joëlle Prunet dans le laboratoire de Synthèse Organique dirigé par le Pr Samir Zard. Ces travaux ont été effectués entre septembre 2006 en juillet 2010. Ce manuscrit est divisé en deux parties distinctes. Les trois premiers chapitres traitent de la synthèse du tricycle ABC du taxol. Dans le premier chapitre, nous présenterons tout d’abord quelques généralités sur le taxol, puis nous détaillerons quelques stratégies précédemment utilisées pour la synthèse du tricycle. Nous présenterons enfin la métathèse cyclisante, l’outil principal de notre approche de synthèse du taxol. Dans le deuxième chapitre, nous aborderons une première voie de synthèse utilisant la métathèse relais cyclisante. Après avoir présenté quelques travaux précédemment réalisés au laboratoire, nous expliquerons les particularités de cette métathèse, et nous détaillerons la synthèse de plusieurs précurseurs de métathèse, avec pour étapes-clé des couplages de Stille et de Sonogashira ainsi qu’une réaction de Shapiro. Le troisième chapitre quant à lui traitera d’une seconde voie de synthèse du tricycle au moyen d’une métathèse tandem ène-yne-ène. Une fois encore, nous présenterons les travaux précédemment réalisés au laboratoire avant de détailler la synthèse de précurseurs de métathèse dont l’étape-clé est cette fois-ci la crotylation sélective d’un aldéhyde. Nous détaillerons ensuite quelques caractéristiques de la métathèse ène-yne, puis nous soumettrons nos précurseurs aux conditions de métathèse. Le quatrième chapitre aborde lui la synthèse de composés comportant un motif 1,3-diol syn fonctionnalisé en α par une double liaison. Nous décrirons dans un premier temps des composés présentants une double liaison terminale, composés obtenus après des réactions de métathèse croisée et d’addition conjuguée. Nous évoquerons ensuite une approche pour synthétiser des composés munis d’une double liaison substituée. Les protocoles expérimentaux ainsi que la description des produits synthétisés sont présentés dans la partie expérimentale (rédigée en anglais). Le quatrième chapitre a fait l’objet d’une publication : Synthesis of functionalized Morita–Baylis–Hillman adducts by a conjugate addition-elimination sequence Aouzal, R.; Prunet, J. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 3594-3598. Sommaire CHAPITRE I: INTRODUCTION I. GENERALITES SUR LE TAXOL 17 1. Historique 17 2. Structure et nomenclature 19 3. Biosynthèse 21 4. Mécanisme d’action biologique 23 5. Relations structure-activité 26 II. APPROCHES DE SYNTHESE DU TAXOL 28 1. Hémisynthèses 28 2. Approches de synthèse totale 30 a. Approches par ouverture de cycle 30 b. Approches par réaction de Diels-Alder 34 c. Approches par couplage A+C 37 d. Autres exemples d’approches 43 III. SYNTHESE DE CYCLOOCTENES PAR METATHESE CYCLISANTE 45 1. La métathèse cyclisante 45 2. Synthèse de cyclooctènes 48 IV. PRESENTATION DU TRAVAIL 51 CHAPITRE II: FERMETURE DU CYCLE B PAR METATHESE RELAIS CYCLISANTE I. TRAVAUX PRECEDEMMENT EFFECTUES AU LABORATOIRE 55 1. Rétrosynthèse 55 2. Travaux de Benoît Muller 56 a. Synthèse de cycles A 56 b. Premiers couplages A+C 58 c. Essais de fermeture du cycle B 59 3. Travaux de Damien Bourgeois 61 a. Synthèse d’un nouveau cycle C 61 b. Couplage avec le cycle A et essais de métathèse 62 II. LA METATHESE RELAIS CYCLISANTE 64 III. SYNTHESE DE PRECURSEURS MUNIS D’UNE CHAINE CARBONEE 68 1. Rétrosynthèse 68 2. Synthèse du cycle A 69 a. Synthèse du vinylstannane 69 b. Couplage de Stille 71 c. Premier essai de silylcyanation 74 d. Se passer de triflate? 75 e. Passage par l’alcool libre 78 3. Couplage A+C 83 IV. SYNTHESE DE PRECURSEURS MUNIS D’UNE CHAINE OXYGENEE 86 1. Mise en place de la chaîne par couplage de Stille 86 2. Mise en place de la chaîne par couplage de Sonogashira 89 a. Le couplage de Sonogashira 89 b. Suite de la synthèse 92 V. ESSAIS DE METATHESE 95 1. Précurseurs à chaîne carbonée 95 2. Précurseur à chaîne oxygénée 97 VI. CONCLUSION ET PERSPECTIVES 100 CHAPITRE III: SYNTHESE DU TRICYCLE ABC PAR METATHESE TANDEM ENE-YNE-ENE I. TRAVAUX PRECEDEMMENT EFFECTUES AU LABORATOIRE 109 1. Retour sur les travaux de Damien Bourgeois 109 2. Travaux de Stéphanie Schiltz 114 3. Travaux de Cong Ma 119 a. Optimisation de la métathèse 119 b. Synthèse énantiosélective d’un cycle C 122 c. Synthèse du fragment A 126 d. Nouvelle rétrosynthèse 129 e. Vers le 7-désoxytaxol 131 II. RETROSYNTHESE 134 III. SYNTHESE DES PRECURSEURS DE METATHESE 135 1. Synthèse du fragment A 135 a. Synthèse de l’aldéhyde de départ 135 b. Crotylation de l’aldéhyde 305 138 c. Synthèse du fragment A 145 2. Synthèse du cycle C 146 d. Une nouvelle hydrazone ? 146 e. Synthèse d’une hydrazone racémique 147 3. Synthèse des précurseurs de métathèse 148 IV. METATHESE ENE-YNE-ENE 150 1. Présentation 150 2. Application à nos substrats 153 V. CONCLUSION ET PERSPECTIVES 155 CHAPITRE IV: SYNTHESE DE MOTIFS 1,3-DIOL SYN FONCTIONNALI- SES EN ALPHA PAR UNE DOUBLE LIAISON I. LA REACTION DE BAYLIS-HILLMAN 162 1. Présentation 162 a. Origines de la réaction 162 b. Mécanisme 164 c. Développements 164 2. Variantes asymétriques 167 a. Electrophile chiral 167 b. Oléfine chirale 167 c. Catalyseur chiral 168 d. Acide de Lewis chiral 170 e. Déracémisation 171 II. PREPARATION DES SUBSTRATS D’ADDITION CONJUGUEE PAR METATHESE CROISEE 172 1. La réaction de métathèse croisée 172 2. Préparation des substrats 177 a. Synthèse des précurseurs de métathèse et premiers essais 177 b. Changement de groupe – Protection de l’alcool 180 c. Nouveaux essais de métathèse croisée 181 d. Synthèse du précurseur de l’addition conjuguée 185