UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ LIVIA AMARAL ALONSO LOPES RISCO DE VIÉS EM ENSAIOS CONTROLADOS RANDOMIZADOS DE INTERVENÇÕES FARMACÊUTICAS CURITIBA 2016 LIVIA AMARAL ALONSO LOPES RISCO DE VIÉS EM ENSAIOS CONTROLADOS RANDOMIZADOS DE INTERVENÇÕES FARMACÊUTICAS Dissertação apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal do Paraná, como requisito parcial para obtenção do título de Mestre. Orientador: Prof. Dr. Cassyano Januário Correr Coorientador: Prof. Dr. Fernando Fernández- Llimós CURITIBA 2016 Lopes, Livia Amaral Alonso Risco de viés em ensaios controlados randomizados de intervenções farmacêuticas / Livia Amaral Alonso Lopes – Curitiba, 2016. 110 f. : il. (algumas color.) ; 30 cm Orientador: Professor Dr. Cassyano Januário Correr Coorientador: Professor Dr. Fernando Fernández-Llimos Dissertação (mestrado) – Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Setor de Ciências da Saúde. Universidade Federal do Paraná. Inclui bibliografia 1. Viés. 2. Ensaios clínicos controlados aleatórios como assunto. 3. Viés de seleção. 4. Viés de publicação. 5. Atenção farmacêutica. I. Correr, Cassyano Januário. II. Fernández-Llimos, Fernando. III. Universidade Federal do Paraná. IV. Título. CDD 615.1 AGRADECIMENTOS “Um dos maiores prazeres concedido ao homem sobre a terra é o de encontrar corações que simpatizam com o seu” (Chico Xavier). É com essa frase que inicio meu agradecimento à minha mãe Salomita pelo amor maior, lealdade e cumplicidade infinitos e pelo constante ensinamento de que sempre temos muito o que nos melhorar. Agradeço ao meu pai Luiz pelo apoio sempre que precisei. Ao meu irmão Rafael, meu companheiro. Agradeço ao meu futuro marido Hicaro pela compreensão e incentivo. À Luara que sempre esteve muito presente. Agradeço à família símbolo de união e força. À todos os amigos companheiros da jornada que fazem a vida mais alegre e nos ensinam que partilhar é incrível, amigos do LASCES, amigos da graduação, amigos da Residência Multiprofissional, amigos do Hospital de Clínicas, amigos- irmãos. Em especial à Professora Gracce Bareta pelo exemplo de retidão e responsabilidade não só na profissão como em todos âmbitos da vida. Ao Professor Roberto Pontarolo pelo exemplo de dedicação e compromisso com a pós- graduação. Ao Professor Fernando Llimós, exemplo de humildade, competência, comprometimento e paciência, que em todo o processo esteve tão perto mesmo tão longe. Ao Professor Cassyano Correr por sempre estar de portas abertas desde a graduação. Às minhas competentíssimas revisoras Inajara Rotta, Natália Lombardi, Renata Reis e Wálleri Reis. Ao Ministério da Educação e Cultura pelo apoio financeiro. À Deus e a todos os guias espirituais que permitiram esse momento. “A lei da mente é implacável, O que você pensa, você cria; O que você sente, você atrai, O que você acredita, torna-se realidade.” Buda RESUMO Para a utilização de estudos em revisões sistemáticas e meta-análises dentro de um conceito mais amplo de Saúde Baseada em Evidências, a avaliação da qualidade dos ensaios controlados randomizados se faz necessária à medida que pode levar a sua inclusão ou exclusão e a diferentes interpretações dos resultados a depender das limitações encontradas. Dentre as várias metodologias empregadas para avaliação da qualidade metodológica, o Risk of Bias é uma ferramenta criada com o objetivo de medir o risco de viés nos ensaios controlados randomizados. Considerando que a presença de vieses está diretamente relacionada à qualidade da produção de evidências em saúde o presente estudo tem como objetivo analisar o efeito da utilização da ferramenta Risk of Bias da Colaboração Cochrane nos ensaios controlados randomizados de intervenções farmacêuticas que fazem parte da base de dados do Estudo DEPICT. Um guia para o julgamento do risco de viés foi elaborado com estabelecimento de critérios específicos para estudos de intervenções não farmacológicas. De posse dos resultados de risco de viés dentro de cada domínio e do risco de viés global, foram testadas suas correlações através de análises bivariadas com algumas características dos estudos como ano de publicação, tamanho amostral, área geográfica e fatores relacionados ao desfecho. Por meio da análise de sensibilidade foi testada a influência da inclusão ou exclusão de critérios no risco de viés global para os domínios performance, detecção e atrito. Foram avaliados 432 estudos de intervenções farmacêuticas. Considerando o risco de viés global, 8,3% dos estudos foram julgados como baixo risco de viés, 45,4% foram julgados como risco incerto de viés e 46,3% como alto risco de viés. Individualmente, o domínio viés de atrito foi o mais julgado como alto risco de viés e o domínio viés de seleção foi o mais julgado como risco incerto de viés. Quando estratificamos os estudos por ano de publicação e por características relacionadas ao desfecho encontramos diferenças significativas no risco de viés global. Comparado ao resultado de risco de viés global julgado inicialmente, a inclusão e exclusão de critérios nos domínios performance, detecção e atrito alteraram significativamente a proporção dos estudos com baixo, alto e risco incerto de viés. O risco de viés global dos ensaios controlados randomizados de intervenções farmacêuticas está muito aquém do ideal. Portanto, os autores devem melhorar questões relacionadas tanto ao desenho do estudo quanto a qualidade de relato. A sensibilidade da ferramenta mediante a inclusão e exclusão de critérios mostra a necessidade da determinação explícita dos critérios específicos para este tipo de estudo permitindo um julgamento idôneo por parte dos autores de revisões sistemáticas. Palavras-chave: Viés, Ensaios Clínicos Controlados Aleatórios como assunto, Viés de Seleção, Viés de Publicação, Atenção Farmacêutica. ABSTRACT To enable the use of studies in systematic reviews and meta-analyzes within a broader concept of Evidence-Based Health, evaluation of quality of randomized controlled trials is necessary as it may lead to their inclusion or exclusion, and also the different interpretations of the results depend on the limitations encountered. Among several methods used to assess the methodological quality, the Risk of Bias is a tool created in order to measure the risk of bias in randomized controlled trials. Considering that methodological quality of the studies and presence of bias are directly related to the quality of production of evidence in health, this study aims to analyze the effect of using the Risk of Bias tool from Cochrane Collaboration in randomized controlled trials of pharmaceutical interventions, wich are part of the database of DEPICT Study. A guide to the judgment of the risk of bias was elaborated to establish specific criteria for non-pharmacological intervention studies. possession of risk of bias results within each domain and the global risk of bias, correlations were tested by bivariate analyzes with factors such as year of publication, study size, geographic area of the study and characteristics related to the outcome. Through the sensitivity analysis was tested the influence of inclusion or exclusion criteria in the global risk of bias for the domains performance, detection and attrition. Were evaluated 432 randomized controlled trials. Considering the global risk of bias, 8.3% of the studies were judged as low risk of bias, 45.4% were judged as uncertain risk of bias and 46.3% as high risk of bias. Individually, the attrition bias domain was the most judged as high risk of bias and the selection bias domain was the most judged as uncertain risk of bias. When stratified by year of implementation oh the study and features related to the outcome was found significant difference in the global risk of bias. Compared to the result of global risk of bias judged initially, inclusion and exclusion criteria in the domains of performance, detection and attrition significantly altered the proportion of studies with low, high and uncertain risk of bias. The global risk of bias of randomized controlled trials of pharmaceutical interventions is much lower than ideal. Therefore authors should improve issues related to both the study design and the quality of reporting. The sensitivity of the tool through the inclusion and exclusion criteria shows the need for explicit determination of specific criteria for this type of study allowing a suitable trial by the authors of a systematic review. Keywords: Bias, Randomized Controlled Trials as Topic, Selection bias, Publication bias, Pharmaceutical care. LISTA DE FIGURAS Figura 1. Vieses e onde podem ocorrer em um ensaio controlado randomizado. .... 20 Quadro 1. Abordagem para avaliação resumo do risco de viés para cada desfecho dentro de um estudo e através de vários estudos. .................................................... 22 Figura 2. Fluxograma para avaliação do risco de viés no domínio viés de seleção. 48 Figura 3. Fluxograma para julgamento do risco de viés no domínio viés de detecção. .................................................................................................................................. 50 Figura 4. Fluxograma para julgamento do risco de viés no domínio viés de atrito. .. 51 Figura 5. Fluxograma para julgamento do risco de viés no domínio viés de retalo. . 53 Figura 6. Distribuição dos estudos segundo ano de publicação. .............................. 57 Figura 7. Classificação dos desfechos em Econômicos, Clínicos, Humanísticos e Variáveis de Processo. .............................................................................................. 59 Figura 8. Risco de viés global dos estudos de intervenções farmacêuticas. ............ 60 Figura 9. Risco de viés nos domínios e risco de viés global..................................... 60 Figura 10. Frequência de estudos em relação a porcentagem de perda de participantes ou dados no domínio viés de atrito. ..................................................... 65 LISTA DE TABELAS Tabela 1. Distribuição dos estudos conforme país de realização. ............................ 56 Tabela 2. Relação de variáveis contínuas. ............................................................... 57 Tabela 3. Definição dos desfechos pelos autores dos estudos. ............................... 58 Tabela 4. Critérios utilizados para escolha do desfecho para avaliação do risco de viés. ........................................................................................................................... 58 Tabela 5. Classificação dos desfechos escolhidos para julgamento do risco de viés. .................................................................................................................................. 59 Tabela 6. Risco de viés global e risco de viés nos domínios. ................................... 61 Tabela 7. Frequência dos domínios com alto risco de viés entre os estudos que tiveram apenas um domínio julgado como alto risco de viés (N = 155). ................... 62 Tabela 8. Relação das características dos desfechos com o cegamento dos avaliadores e o julgamento no domínio viés de detecção. ........................................ 64 Tabela 9. Avaliação comparativa entre o risco de viés global e o ano de publicação dos estudos. .............................................................................................................. 67 Tabela 10. Avaliação comparativa entre o risco de viés global e área geográfica e ano de publicação. .................................................................................................... 68 Tabela 11. Avaliação comparativa entre o risco de viés global e outras variáveis. ... 69 Tabela 12. Alteração no risco de viés global após adição de novos critérios no domínio performance................................................................................................. 70 Tabela 13. Alteração no risco de viés global após adição de novos critérios no domínio atrito. ............................................................................................................ 71 Tabela 14. Alteração no risco de viés global após retirada de critério no domínio detecção. ................................................................................................................... 72