AUS DER MEDIZINISCHEN UNIVERSITATSKLINIK ZU KIEL DIREKTOR: PROF. DR. ALFRED SCHITTENHELM ÜBER STÖRUNGEN DER FETT- UND CHOLESTERINRESORPTION UND DAS SCHICKSAL DES CHOLESTERINS IM DARMKANAL BEI KRANKEN MIT LEBERCIRRHOSE INAUGURAL-DISSERTATION ZUR ERLANGUNG DER DOKTORWÜRDE DER HOHEN MEDIZINISCHEN FAKULTÄT DER CHRISTIAN-ALBRECHT-UNIVERSITÄT ZU KIEL VORGELEGT VON WOLFGANG WINTERSEEL AUS TRIER (MOSEL) SONDERDRUCK AUS "ZEITSCHRIFT FüR DIE GESAMTE EXPERIMENTELLE MEDIZIN" BD. 66, HEFT 3/4. SPRINGER-VERLAG BERLIN HEIDELBERG GMBH 1929 ISBN 978-3-662-39136-5 ISBN 978-3-662-40119-4 (eBook) DOI 10.1007/978-3-662-40119-4 MEINEN ELTERN GEWIDMET Die Frage nach der Cholesterinresorption urld -ausscheidung beim Menschen hat neuerdings erheblich an Interesse gewonnen. Während bis vor kurzem die Leber als einziges Ausscheidungsorgan (mit Ausnahme der Haut und ihrer Anhangsgebilde, Brustdrüse des Weibes) angesehen wurde, ist neuerdings durch die Arbeiten von Sperry, Beumer und Hepner die ganze Frage in ein neues Licht gerückt worden. Sperry hat auf Grund colorimetrischer Stuhluntersuchungen die Meinung vertreten, daß wesentliche Mengen des Cholesterins nicht durch die Leber, sondern durch den Dickdarm ausgeschieden würden. Beumer und Hepner haben durch systematische Untersuchungen des Darminhaltes beim Hunde für diese Auffassung weitere Stützen beigebracht. Die Frage nach dem Schicksal des Cholesterins im menschlichen Körper schien am ersten dadurch beantwortet werden zu können, daß das Cholesterin einerseits auf seinem Wege durch den Körper beim gesunden Menschen, andererseits bei solchen mit notorisch gestörter Fettresorption verfolgt wurde. Durch die Arbeiten von Bürger und Habs war sichergestellt, daß speziell bei Kranken mit Lebercirrhose die Fett- und Cholesterinresorption weitgehend darniederliegt. Die hier zu erörternde Frage geht dahin, ob das Cholesterin, das nach seiner Resorption den Körper des Menschen passiert hat, bezüglich seiner Um wandlung in Koprosterin ein anderes Schicksal erleidet, als das Cholesterin, das den Darmkanal unresorbiert durchwandert. Wegen der einander sehr widerstreitenden Anschauungen über die Cholesterinresorption bei gesunden und kranken Menschen, wurden in der gleich noch zu schildernden Weise die Schwankungen des Blut cholesteringehaltes nach alimentärer Cholesterinbelastung beim gesunden Menschen und bei Lebercirrhotikern einer erneuten Prüfung unterzogen. 464 W. Winterseel: Die Technik der Untersuchung war folgende: Nachdem der Patient in einer nicht weiter berücksichtigten dreitägigen Periode auf eine bestimmte, genau regi strierte Kost eingestellt ist, wird der Stuhl von jeweils 3 Tagen - mit Carmin abgegrenzt - gesammelt, auf dem Wasserbade unter Zuhilfenahme von Alkohol getrocknet und im Trockenschrank bei 60° C nachgetrocknet. Am Morgen des 4. Tages bekommt der Patient, nachdem ihm zunächst nüchtern Blut für 20 ccm Serum ent nommen, 5 g in Olivenöl gelöstes Cholesterin, das durch eine Zugabe weniger Tropfen Pfefferminzöl schmackhafte! gemacht wird. 4, 8 und 24 Stunden nach dem Choleste rinprobefrühstück sind dem Patienten weiter 50 ccm Blut entnommen. Zur quanti tativen Bestimmung der Sterine im Serum, wie im Stuhl ist die Windaussehe Digitoninmethode verwandt worden. Nachfolgend bringen wir zunächst die bei den Stoffwechselgesunden gefundenen 4 Normalwerte für das Serumcholesterin, vor und nach der Einnahme von 5 g Cholesterin in 100 g Öl. 1. Max Wortmann, 38 Jahre, Ulcus duodeni. Am 16. 7. 28 5 g Cholesterin in 100 g Olivenöl. Serumwerte. Cholesterin Aussehen gesamt frei aus Estern verestert 0/oo '/oo 0/oo 0/o Nüchtern klar 1,07 0,50 0,57 55 Nach 4 Stunden stark trübe 1,58 0,68 0,90 56 8 trübe 1,42 0,60 0,82 57 " " 24 klar 1,10 0,52 0,58 52 " " 2. Einilie Bornholdt, 23 Jahre, Polyarthritis acuta, alte Aorteninsuffizienz. Am 18. 7. 28 5 g Cholesterin in 100 g Öl. Serumwerte. Cholesterin Aussehen gesamt frei aus EsternJ verestert ''"' 0/oo 0/oo 0/o Nüchtern klar 1,23 0,35 0,80 65 Nach 4 Stunden sehr trübe 1,95 0,49 0,46 74 8 trübe 1,54 0,41 1,133 73 "" 24 .", klar 1,15 ! 0,29 0,86 74 3. Richard Stoll, 33 Jahre, chronische Nasennebenhöhlenentzündung. Am 6. 10. 28 5 g Cholesterin in 100 g Olivenöl. SerumweTte. Cholesterin Aussehen gesamt frei aus Estern verestert 0/oo 0/oo 0/oo 0/o Nüchtern klar 1,25 0,26 0,99 78 Nach 4 Stunden trübe 2,17 0,84 1,33 64 8 trübe 1,51 0,43 1,28 85 " " 24 klar 1,32 0,27 1,ll 84 " " Über Störungen der Fett- und Cholesterinresorption. 465 4. Ella Köhn, 41 Jahre, Lues cerebrospinalis. Am 7. 10. 28 5 g Cholesterin in 100 g Olivenöl. Serumwerte. Cholesterin Aussehen .,, gesamt· frei laus ~~ternl verestert 0/oo 0/oo I Nüchtern klar 1,05 0,20 0,85 81 Nach 4 Stunden sehr trübe 1,97 0,45 1,52 I 77 8 trübe 1,56 0,30 1,26 81 ,". 24 klar 1,12 0,21 I 0,91 I 81 Es ist also durch die hier vorgenommenen Untersuchungen bei Normalen, die die Physiologen längst geläufige Tatsache der alimentären Lipämie auch nach Belastung mit 100 g Olivenöl durchaus gesichert. Ebenso ist sicher, daß-entsprechende Lösungsbedingungen vorausgesetzt auch das Cholesterin leicht durch den menschlichen Darm in das Blut aufgenommen wird, was sich durch eine Vermehrung des Cholesterin spiegels im Serum um fast lOOOfo dokumentiert. Die Tatsache der alimen tären Hyperlipämie und H ypercholesterinämie beim gesunden Menschen steht demnach fest. Wenn Elmer und Scheps dies bestreiten, stellen sie sich damit in Gegensatz zu allen physiologischen Beobachtungen über das Schicksal des im Darmkanal resorbierten Fettes. Ausbleiben der physiologischen alimentären Hypercholesterinämie bei Lebercirrhose. Im Gegensatz zu den Befunden bei Normalen finden wir bei Kranken mit Lebereinhose in Bestätigung der Arbeiten von Bürger und Habs eine mehr oder weniger schwere Störung der Fett- und Cholesterin resorption. Wir geben dafür folgende Beispiele: 1. Heinrich Otto, 25 Jahre, Labereirrhose mit Ikterus. 1923 vorübergehend Ikterus, 1924 Milzexstirpation wegen Verdacht auf hämolytischen Ikterus. Leber vergrößert, derb, cirrhotisch. Probeexcision: Typische Cirrhose. 1925 Adhäsions beschwerden, seitdem leicht Gelbsucht. Gewicht 70 kg. Temperatur 37°. Mäßiger Ikterus. Leber derb, 2 Querfinger unter dem Rippenbogen. Kein AEcites. Bilirubin im Serum 2,72 mg-Ofo. Hämolyse +, bei 0,45% Kochsalzlösung. Urin: Bilirubin Urobilin 0, Urobilinogen vermehrt. Stuhl: geformt, gefärbt. Fett mikroskopisch 0. Nach 40 g Galaktose 3 g Ausschei dung, nach 100 g Lävulose keine Ausscheidung. Am 22. 6. 28 5 g Cholesterin in 100 g Olivenöl. Serumw erte. Cholesterin Aussehen .,, gesamt frei laus ~sternl verestert ''"' I 'loo /oo I Nüchtern .. klar 2,00 0,77 1,23 61 Nach 4 Stunden klar 2,09 I 0,74 I 1,35 I 64 8 klar 2,06 0,88 1,18 57 .", 24 " klar 2,04 I 0,75 I 1,29 I 63 " 466 W. Winterseal: 2. Heinrich Dahmke, 39 Jahre. Lebercirrhose mit Ascites. Gewicht 57 kg. Temperatur 37°. Abdomen leicht aufgetrieben. Leber nicht mit Sicherheit abzu· grenzen. 9 Liter Ascites. Wa.R. +• Bilirubin im Serum 0,35mg-Ofo. Urin: Urobilin 0, Urobilinogen wenig vermehrt. Stuhl: geformt, normal gefärbt. Nach 100 g Lävu lose keine Ausscheidung. Am 6. 6. 28 5 g Cholesterin in 100 g Olivenöl. Serum werte. Cholesterin Aussehen ge.s,a,.m t I f.r,e ..i laus ~;ternl verestert Ofo Nüchtern klar 1,91 I 0,64 I 1,27 68 Nach 4 Stunden opal 2,04 0,68 1,36 I 65 I 8 klar 1,96 0,61 1,25 67 " 24 " klar 1,62 I 0,55 I 1,06 I 65 " " 3. Julius Meißner, 62 Jahre, Lebercirrhose. Potator. 1910 Lues (Tropen). Mehrfach spezifisch behandelt. Seit April 1926 zunehmende Anschwellung der Oberbauchgegend. Im November Schmerzanfall in der Lebergegend. Oper,ttion: Große, derbe, braune Leber mit rauher, kleinhöckeriger Oberfläche. Mikrcskopisch: Viel junges Bindegewebe und kleinzellige Jnfiltration. Milz und linke Niere leicht vergrößert. Gewicht 82kg, Temperatur 37,5° C, Wa.R. 0, Leber 2 Querfinger unter dem Rippenbogen palpabel, derb. Milz nicht sicher palpabel. Bilirubin im Serum 0,57 mg-Ofo. Urin: Urobilin +, Urobilinogen vermehrt. Nach 100 g Lävulose keine Ausscheidung. Am 26. 6. 28 5 g Cholesterin in 100 g Olivenöl. Serum werte. Cholesterin Aussehen gesamt I frei laus ~;ternl verestert Ofoo Ofoo Ofo Nüchtern klar 1,36 0,41 0,95 69 Nach 4 Stunden opal 1,69 0,52 0,97 I 57 8 opal 1,67 0,46 1,21 72 " 24 " klar 1,20 0,36 0,84 I 70 " " 4. Willi Rühlecke, 36 Jahre. Hepatolienale Erkrankung. Lebercirrhose. IP Afrika Malaria, jetzt Enteritis. Druckempfindlichkeit des Colon transversum. + +. Gewicht 64 kg. Temperatur 37,5° C, Wa.R. Leber gekantet, unter dem Rippen bogen ist der rechte Lappen palpabel. Bilirubin im Serum 1,43 mg-Ofo. Urin: +· Urobilin 0, Urobilinogen leicht vermehrt. Diazo Am 12. 7. 28 5 g Cholesterin in 100 g Olivenöl. Serum werte. Aussehen .,.C. holesterin., .. .,. gesamt frei laus EsternJ verestert Ofoo I I Nüchtern . klar 1,51 0,28 1,23 81 Nach 4 Stunden opal 1,82 0,31 1,51 I 83 8 opal 1,79 0,30 1,49 83 " 24 " klar 1,42 0,18 I 1,24 I 87 " " Über Störungen der Fett- und Cholesterinresorption. 467 5. Johann Schlüter, 37 Jahre. Lebercirrhose mit Acites. Gewicht 78 kg. Tem peratur 36,4° C. Abdomen deutlich vorgewölbt und gespannt. Leber klein, Milz +, groß. 71/2 Liter Bauchpunktat. Wa.R. Bilirubin im Serum 1,99 mg-Ofo. Urin: Farbstoff nicht vermehrt. Stuhl: geformt, normal gefärbt. Nach 40 g Galaktose 1,33 g Ausscheidung. Am 23. l. 29 5 g Cholesterin in 100 g Olivenöl. Serumwerte. Cholesterin Aussehen gesamt f.r,e ..i laus ~sternl ver.e,s, tert '/oo I /oo I Nüchtern klar 1,29 0,57 0,72 55,8 Nach 4 Stunden stark opal 1,61 0,65 0,96 59,6 8 leicht opal 1,52 I 0,64 0,88 57,8 " " 24 klar 1,32 I 0,59 0,73 55,3 " " Diese Untersuchungen zeigen also in voller Übereinstimmung mit den Untersuchungen von Bürger und Habs, daß bei Lebercirrhotikern in den ersten 24 Stunden nach der Belastung keine oder eine quantitativ gegenüber den Verhältnissen am Gesunden kaum in Betracht kommende Vermehrung des Serumcholesterins auftritt. Die nächste Aufgabe der vorliegenden Arbeit war es nun festzustellen, worauf das Ausbleiben der physiologischen alimentären Hypercholesterin ämie bei Lebereinhose zurückzuführen ist, und dann in dem Sinne der oben beschriebenen Aufgabe zu fragen, ob resorbiertes und nicht resor biertes Cholesterin bezüglich ihrer Schicksale im menschlichen Körper sich unterscheiden. Um methodisch ganz sicher zu gehen, haben wir uns nicht darauf beschränkt, lediglich Kranke mit Cholesterinresorptionsstörung bei Lebereinhose zu untersuchen, sondern haben unter denselben Be dingungen auch eine Reihe nicht lebergeschädigter Patienten in die Untersuchung einbezogen. Ein Unterschied bestand in der Nahrung insofern, daß die Cirrhotiker eine fettärmere Kost bekamen. Die Untersuchungen erstreckten sich also bei Gesunden und Kranken auf folgende Punkte: L Die Ausnutzung des Fettes bei einem physiologischen Nahrungs gemische und nach einer Belastung durch 100 g Olivenöl, denn gerade über die Ausnutzung flüssiger Fette liegen in der Literatur keine exakten Daten vor. 2. Auf die Zusammensetzung des wieder ausgeschiedenen Fettes in flüchtige Fettsäuren, höhere Fettsäuren, Seifen (als Fettsäuren titriert), Neutralfette und Sterine. 3. Auf die Zusammensetzung der Kotsterine in brombindende und bromnichtbindende Sterine. Die Ergebnisse der Fettuntersuchungen haben wir tabellarisch ge ordnet, nachfolgend zunächst die Befunde bei Stoffwechselgesunden. Z. t. d. g. exp. Med. LXVI. 31 468 W. Winterseel: Tabelle J. Spalt'Ung 'Und Resorption von pflanzlichem Fett bei stoffwechselgesunden I I Menschen. I I ___N _ame Wortmann (a) Bornholdt (b) Stoll (c) Köhn (d) 3 tägige Periode I I II I Ill I I II I Ill I I II I Ill I I II I Ill I Flüchtige Fett- säuren . 0,02 o,o8l o,o3 0,08 0,10 0,03 0,06 0,131 0,03 0,09 0,321 0,04 Höhere Fett- säuren . 1,80 3,0011,77 2,84 6,69 1,30 2,96 6,ll, 2,23 2,35 1430,1 2,17 Seifen als Fett- säuren titriert 9,18 ll,50 9,97 1,89 5,01 0,68 0,60 0,45 0,37 2,91 5,68 2,31 Neutralfett . 6,79 12,36 7,49 7,15 19,20 3,07 5,54 13,05 6,84 7,08 22,87 6,50 %gespalten 61,7 43,1 61,1 40,0 38,1 41,0 40,0 34,0 38,0 43,0 47,0 4 1,0 Gesamtkotfett 17,79 26,94 19,26 11,96 31,00 5,08 9,16 19,70 9,47 12,43 43,17 1 1,11 Zufuhr in g 356 456 356 295 400 201 404 500 398 220 316 243 Nicht resorbiert I Ofo. 5 5,9 5,4 5,1 7,7 4,0 2,3 I 3,9 2,4 5,7 13,6 4,6 In dieser und den nächsten Tabellen ist unter I die Vorperiode, II die Belastungs periode (100 g Olivenöl und 5 g Cholesterin) und III die Nachperiode verstanden. Es zeigt sich, daß die Ausnutzung auch von flüssigem pflanzlichen Fett durch stoffwechselgesunde Menschen eine gute ist. Der Höchst betrag des nichtresorbierten Fettes ist 13,6% in der Belastungsperiode. Der gespaltene Anteil an den Gesamtkotfetten schwankt zwischen 61,7% im Maximum und 34% im Minimum. Mit einer Ausnahme ist der gespal tene Anteil immer in der Belastungsperiode am geringsten. Auch die Ausnutzung sinkt in guter Übereinstimmung damit in der Belastungs periode schon beim Gesunden etwas ab. Wir sehen darin eine Bestätigung der Anschauung, daß nur gespaltene Fette resorbiert werden. Im Ver gleich hierzu lassen wir die entsprechenden Zahlen bei Lebercirrhotikern folgen. Tabelle 2. Spaltung und Resorption von pflanzlichem Fett bei Kranken mit LeberciIrrh ose. I I Name Otto (e) DahnmkTe (fJ) ll Meißner (g) --3 t-ä-g-i.ge-_P_e-ri-od_e_ _ --I-"'""I_I_I_ I III - I--1 I l n l m Flüchtige Fettsäuren 0,13 1 0,64 0,67 1,71 2,50 12,28 0,25 1 0,45 0,52 Höhere Fettsäuren . 18,08 35,35 38,39 8,29 15,98 15,76 18,82 41,12 3 6,75 Seifen als Fettsäuren I titriert . . I 1,35 4,82 4,14 2,69 8,87 4,26 1,32 3,70 5,20 Neutralfett . . . . . 10,87 34,05 17,38 8,75 15,12 20,86 ll,76 47,01 40 ,70 % gespalten . . . . 64,0 54,0 71,0 59,0 36,0 51,0 63,0 61,0 5 0,0 Gesamtkotfett ... 3o,43 74,86160,58 21,44 47,47 43,14 32,15 92,28 18 3,17 Nahrungsfettzufuhr g 218 320 230 171 270 180 269 370 26 9 Nicht resorbiert % . 14 23,4 26 13 17,4 I 24 12 I 25 31