Der medizinischen Fakultät der Universität Göttingen vorgelegt am 24. August 1917 Referent: Korreferent: Privatdoz. Dr. Loewe Prof. Dr. Jensen Die Drucklegung ist seitens der Fakultät genehmigt. ISBN 978-3-662-42295-3 ISBN 978-3-662-42564-0 (eBook) DOI 10.1007/978-3-662-42564-0 I. Einleitung. Unter der Bezeichnung "proteinogene Amine" versteht man bekannt lich Abbauprodukte pflanzlicher und tierischer Eiweißkörp~r, welche aus den Aminosäuren durch Abspaltung der Carboxylgruppe entstehen, und die sich teilweise durch eine hervorragende physiologische Bedeu tung auszeichnen. In erster Reih~ stehen hier Adrenalin, Tyramin und Histamin mit ihrer elektiven Wirksamkeit an der glatten Muskulatur der Gefäße und der Eingeweideorgane. In ihrer chemischen Konstitution besteht eine gewisse Ähnlichkeit insofern, als sie, an verschieden gebaute Ringsysteme gebunden, die Aminoäthyl-Seitenkette gemeinsam haben. Unter diesem Gesichtspunkt 1) beschäftigte uns die Fragestellung, ob nicht auch s y n t h e t i s c h dargestellte, analog konstituierte Derivate anderer Ringsysteme, die nicht als einfache Abkömmlinge von Ei weißkörpern anzusprechen sind, also nicht proteinogene Amine, irgendwelche elektiven Wirkungen entfalten, zumal die Möglichkeit der synthetischen Darstellung auch der proteinogenen Amine geeignet ist, die scharfe Grenze zwischen beiden Gruppen zu verwischen. I. CH CH Hcfi(\CH HC~/',/::/C · CH2 • CH2 • NH2 CHN Chinolyläthylamin. Drei derartige nicht proteinogene Amine standen uns zu unseren Unt.ersuchungen zur Verfügung. Den Bemühungen Loewes war es 1) Zeitschr. f. d. ges. experim. Med. 6, 335. 1918. 1* 4 gelungen, das zuvor nur aus der einmaligen Synthese des Chemikers bekannte Chinolyläthylamin nach besonderem Verfahren zum ersten Male in einer zur pharmakologischen Prüfung ausreichenden Menge synthetisch darzustellen; in seiner Vorprüfung konnte er bereits eine elektive Wirkf'amkeit auf Organe mit glatter Muskulatur fest stellen 1), die noch näher zu untersuchen war. Der zweite unserer Körper, das Piperidyläth:vlmeth~rlamin 2) wurde von Loewe I I. CH 2 HP CH2 H2C NH CH · CH2 • CH2 • NH · CH,3 Piperidyläthylmethylamin. vor einiger Zeit zum ersten Male synthetisch hergestellt. Das dritte nicht proteinogene Amin, 4-0xynaphthyläthylamin2), ist jüngst III. CH C·OH HC~ ,· -.::_~CH I HC~. ~CH CH C · CH2 • CH2 • NH2 J-Oxynaphthyläthylamin. von A. Wind aus und Daisy Bernthsen-Buchner3) dargestellt und uns zu Vergleichsuntersuchungen in dankenswerter Weise über lassen worden. Da Chinolyläthylamin im Mittelpunkt unserer Untersuchungen stand, wurde seine pharmakologische '~'irkung außerdem mit derjenigen de8 C h i n o l i 11 s (IV), C h i n a l d i 11 s (V) und C h i 11 a I d ~' I a I k i n s (VI) ver- IV. CH ,C,,H / Hc'l 'FH 1 HC~. ;I -1CH CHN Chinolin 1) Zeitschr. f. d. ge,;. experim. Med. 6, 347 ff. 1918. 2) Im weiteren Verlauf der vorliegenden Mitteilung kurz als Piperidyl- bzw. N aphthyläthylamin bezeichnet. 3) Bericht,c' d. deutsch. chem. Geselhch. 50, 1120. 1917. glichen, seinen nächsten chemischen Verwandten aus der Chinolinreihe, die sich in ihrem Aufbau dem Chinolyläthylamin immer mehr nähern, bis V. CHCH HC~ ~CH HC~ 1'0 ·CH3 CH N Chinaldin. im Chinaldylalkin schließlich die endständige Hydroxylgruppe an Stelle der Aminogruppe den einzigen Unterschied darstellt. VI. CHCH HC/ . ICH HC" /'--#C · CH2 · CH2 · OH CHN Chinaldylalkin. ~1\uf dem Wege über Chinolin war außerdem eine nahe Beziehung des Chinolyläthylamins zum Chinin gegeben, dessen Konstitution nach zahlreichen rntersuchungen heute in folgender .Form (VII) feststeht: VII. CH OH H CH· CH:CH? I I I - CH- CH CH 2 (I) CH C !"-. /<. CH ·O·C' ' CH 3 . II I X i .H. G• ~1 . /.·": ""'."·' /. /CH (2) \.., CH N Chinin. Diese Beziehungen sind aber noch näher auf Grund folgender Über legungen: Einmal ist auch im Chininmolekül der Stickstoff des Loipon anteils durch zwei Kohlenstoffatome vom Chinolinkern getrennt; zwei tens aber mußte man nach den Darlegungen von Kaufmann1) annehmen, daß gerade eine derartige Bindung des Stickstoffs an den Chinolinkern das wesentliche Moment zum Zustandekommen einer 1) Berichte d. deutsch. chem. Gesellsch. 46, 1824. 1913; dort auch Lit. Vgl. auch H. Peyer, Sur la synthese de Ja Neoquine. Diss. Genf 1914. 6 Chininwirkung darstellt. Er fand nämlich, daß einerseits ein von ihm Neochin genannter Körper (VIII), in welchem also der Stickstoff nicht VIII. /C2Ha CH·OH · CH2 • N( . C2Hs CH C Cl~ ' ... ···~ C2H5. 0. il ICH CH~//"~CH CH N Neochiu. mehr im Gefüge eines Piperidinringes, sondern an einer aliphatischen Seitenkette stand, noch Chininwirkung entfaltete, während diese andrer seits durch Aufhebung der kurzen Verbindung zwischen dem Chinolin seitenketten-C (1) und dem Loipon-N (2), also etwa. bei der Umwand lung des Chinins in das isomere Chinicin (IX), zum Verschwinden ge bracht wurde. IX. CH /l'·, . ; '- / I ""' CH. CH CH · CH: CH 2 2 I " I I C · 0-CHo CH2 CH2 Ul • I i !/ NH (2) Chinicin. Wir machten es uns also zur Aufgabe, zwei Reihen von Verbindungen zu untersuchen, die Chinolyläthylamin als Kreuzungspunkt gemeinsam haben, die Reihe der nicht proteinogenen Amine unter Einbeziehung einiger proteinogener und diejenige der Chinolinderivate mit Einschluß des Chinins, wie es nebenstehendes Schema (S. 7) ausdrückt. Die spezifische Wirkungsweise der proteinogenen Amine einerseits, des Chinins andererseits leitete bei der Auswahl der Untersuchungs objekte: Blutdruck, Gefäßpräp arat, Organe mit glatter Muskulatur, Protozoen und Hefegärung. ·Außerdem wurden vergleichende Prüfungen an Kalt- und Warmblütern bei subcutaner Applikation vorgenommen. Sämtliche Verbindungen kamen in Form der salzsauren Salze zur Untersuchung. Da die Salze der schwachen Chinolinbasen sauer rea gierten, wurden alle Lösungen durch Neutralisieren auf einen möglichst geringen und möglichst gleichen Aciditätsgrad eingestellt. - l - 2 H / / H 1('N . H'C /-' ·2HC 2 ).nimaryT( HC · H 3 l{r· /;...'/~ N .nilonihC O/ ... ~\~>t' '">~<'",qo'"' HO ~'"<'o~l<- Hoj( '/-' HC-NHNHC ·HO · HU •2 ).nilanerdA( II I N CH / ~ c HNHCHC • • 2 2 2 ).nimatsiH( .H- ~(\'"< · I II / .. HC IJ)( H'( . .2 .2 .• /..'/~ N .uiklalyl<lanihC . ~/-'/' 3Hc.)l)l '.10)/l)/0 0;1}1' N .niUianihC .lo00 .ek- ,....-· rI''" NHC • 2 .nimnlyhtä ...········· ··~' H • 2lylon " Oih I I~ 2HC~ .JI I-- 2HC 2H~ :t.,._o ' ' / ~~ H-CH·'O--HOHC-'". HC :HC · HC-HC2 ~(- ~I/-' II/ 1· 0 II' 2 · ·J: /'/~ . .· N .ninihC 5H2C/N . HC . HO · H'C 'C-' .H 2 • ~/''fo 2 . .H.c- " !IL " . "" ! ~ /-'/~ ~ N ).nihcoe N( eJ ,'"" r-/ ~/''~· I I I /·e~- · /..-')'" N /,~~~C e'"e /~o\'\\e.\ <',\~~' HO ~/-'/ '':~' . / Ot" .... ....... 1111 /-... . .,"V // HNHCHC • • 2 2 2 "Ji< .nimalyhtälyht hpaN 2H H "H 2HC · HNHCHC · H H • • 3 2 2 2 H ;11 .uimalyhtenrlyhtälydirepiP 8 li. Blutdruckversuche. Wir begannen unsere Untersuchungen mit dem t-ltudium der Blut druckwirkung der Stoffe am lebenden Kaninchen, um gleichzeitig Be obachtungen über ihre sonstigen pharmakologischen Wirkungen am lebenden Tier machen zu können. · Frühere Feststellungen über die Beeinflussung des Blutdrucks liegen unseres Wissens nur über Chinin vor. Nach Poulsson1) ist die Wirkung des Chinins auf das Herz wahrscheinlieh analog derjenigen auf die Skelettmuskulatur (siehe Ab schnitt: Wirkung auf Organe mit glatter Muskulatur). Kleine Mengen machen den Puls frequent und erhöhen den Blutdruck, große erzeugen langsamen Puls und erniedrigen den Blutdruck. Daß es sich hierbei um eine Schwächung der mo torischen Apparate des Herzens handelte, wurde aus der Unwirksamkeit des Atropins unter der Chininwirkung geschlossen 2). Am isolierten Froschherzen ist Chinin noch in der Verdünnung von 1 : 500 000 wirksam. In der Diastole wird das Volumen des Herzens größer als in der Norm; da aber auch in der Systole das Vo lumen größer wird, nimmt das Pulsvolumen nicht zu, vielmehr die Auswurfsleistung ab3). Am isolierten Gefäßpräparat fand Ko bert gefäßerweiternde Wirkung; darauf sowie auf einer Lähmung der Vasomotorenzentren beruhe die blutdrucksenkende Wirkung großer Dosen. Durch Chinin in der Konzentration von 1 : 5000 wird das Froschherz in wenigen Minuten getötet. Santesson beobachtete an Kaninchen bei kleinen Chiningaben geringe Blutdrucksteigerung und Zunahme der Pulsfre quenz, bei großen Dosen dagegen Blutdrucksenkung und Pulsverlangsamung. Am isolierten Froschherzen fand er Verminderung der Pulsfrequenz, während die Pulsvolumina meistens verkleinert, manchmal vorübergehend vergrößert wur den, was er auf die beginnende Erholung der Systole bei noch vergrößerter Dia stole zurückführte. Über eine etwaige Blutdruckwirkung des Chinolins selbst sind in der Literatur keine Angaben zu finden, dagegen wurde ein Chinolinderivat, y-Phenylchinaldin (X), X. C6H5 ~' /~ I ~< •• f·CH2 N von Jodlbauer und l!'ürbringer4) am Kaninchen genauer untersucht, um seine Unschädlichkeit als Malariamittel zu prüfen. Hierbei wurde festgestellt, daß e~:;, wenn man von seiner antipyretischen Wirkung absieht, in erster Reihe ein Respi rationsgift ist, das die Atmung anfangs beschleunigt, später verlangsamt und zum Stillstand bringt. Der Blutdruck stieg bei intravenöser Injektion nur wenig unter gleichzeitiger Abnahme der Pulsfrequenz. Außerdem traten bei großen Do sen Tremor und tonisch-klonische Krämpfe auf. Bei tödlichen Dosen (0,36 g pro Kilogramm) ergab die Sektion in mehreren Fällen Lungenödem und Hämorrhagien in den Unterlappen. Dieselbe Beeinflussung der Atmung und derselbe Sektions- 1) Poulsson, Lehrbuch der PharmakologiP, 3. Aufl. 2) Santesson, Archiv f. experim. Pathol. u. Pharmakol. 32, 321. 1893. 3) Ko bert, Lehrbuch der Intoxikationen, 2. Aufl., S. 1125. 4) Archiv f. klin. Med. 59, 154. 9 befund wurde auch von Biach und Loimann1) bei ihren Untersuchungen über die antipyretische Wirkung des Chinolins am Kaninchen erhoben. Die letale Dosis betrug in c>inem Falle nur 0,2 g. Methodik. .:\1;; Versuchsobjekte dienten in unseren Untersuchungen ebenfalls Kaninchen. Eine A. carotiswurde mit Hilfe einer Kanüle in üblicher Weise mit einem Queck Hilbermanometer verbunden, dessen Schwankungen durch einen Schwimmer mit Schreibvorrichtung auf dem Kymographion aufgezeichnet wurden. Die Stoffe wurden in 2 proz. Lösung in den jeweils angegebenen Mengen in eine Ohrvene injiziert. Außer dem Blutdruck, der Pulsamplitude und -frequenz, die aus den Kurven zu entnehmen sind, wurde vor allem die Atmung beobachtet, die aller dings beim Kaninchen großen spontanen Schwankungen unterworfen ist. Versuchserge bnisse. Die Versuche (Versuch 1-12) finden sich in Tabellenform mit den zugehörigen Kurven aufS. 33ff. zusammengestellt. Die Resultate waren folgende: Chinin (Versuch 1, S. 33) verursachte in der Dosis von 0,02g pro Kilo grammkeine deutliche Wirkung auf den Blutdruck. Nach anfänglicher Senkung um 6 mm ( = ca. 11 %) stieg der Druck langsam, und zwar eben falls um 6 mm über die vorherige Höhe. Dagegen wurde die Pulsampli tude für längere Zeit deutlich verstärkt (von 5,5 auf 7 mm = 27%), die Pulsfrequenz um 30% beschleunigt, die Atmung verlangsamt. Eine zweite Injektion von 0,1 g Chinin = 0,05 g pro Kilogramm war bereits tödlich. Der Blutdruck sank kollapsartig ab, die Pulsfrequenz wurde schnell um 66%, die Pulsgröße um 68% vermindert. Noch vor dem Herz stillstand trat unter einigen Zuckungen Atmungsstillstand ein. Chinolin (Versuch 2, S. 34) hatte auch in Gaben von 0,02 g pro Kilogramm keinerlei deutliche Wirkung auf Blutdruck, Pulsgröße und Frequenz. Chinaldin (Versuch 3, S. 35) verursachte in der Dosis von 0,01 g eine leichte Drucksteigerung von etwa 8%; bei 0,02 g trat nach kurzer Drucksenkung eine mehrere Minuten dauernde Steigerung um 10 mm = 14% ein, wobei die Pulsamplitude etwas kleiner wurde. Beide Male wurde die Atmung beschleunigt. Chinaldylalkin hat ebenfalls (Versuch 4-8, S. 36ff.) keine kon stante Wirkung auf den Blutdruck. Bei kleinen Dosen trat einige Male eine geringe Drucksteigerung ein (bis zu 10%), ein anderes Mal eine leichte Drucksenkung. Bei 0,3li"i g pro Kilogramm war der Druck 3j4 Minuten um ca. 13% erhöht und sank dann unter starken Schwan kungen unter die Norm. Die Pulshöhe w·urde in mehreren Fällen deut lich verstärkt, einmal verdoppelt, die :Frequenz in kleinen Dosen be- 1) Archiv f. Anat. u. Physiot SG, 456. 10 ;,;chleunigt (6,0%), in großen Dosen stark verlangsamt (34%). Die Atmung wurde. regelmäßig beschleunigt. Bei der Dosis von 1,4 g = 0, 736 g pro Kilogramm trat ohne besondere Erscheinungen kollaps artige Drucksenkung, Atemstillstand und Tod ein. Während also weder Chinin noch die bis jetzt besprochenen Chinolin derivate eine deutliche Blutdruckwirkung ausübten, konnte dagegen eine bei wirksamen Dosen konstante Drucksteigerung beim Chinolyl äthylamin festgestellt werden (Versuch 9-12, S. 40ff.). Bei 0,001 g pro Kilogramm war sie nicht deutlich, bei 0,002 g betrug sie mehrere Minuten bis zu 22 mm = ca. 40% (Versuch 10); 0,005 g verursachte einen sofortigen Anstieg um 26---34mm = 46% (Versuch ll). Nach dem langsam erfolgenden Abfall des Druckes traten wiederholt starke 8chwankungen auf. Noch regelmäßiger war eine starke Vergrößerung der Pulsamplitude zu beobachten. Sie trat schon bei den kleinsten Dosen (0,001 g) konstant ein und betrug bis zu 4,5 mm = 300%. Die Puls frequenz wurde entsprechend der Druckerhöhung regelmäßig vermindert (bis um 82 Schläge = 34%), die Atmung meistens verlangsamt. In einem Falle (Versuch 12) trat bei 0,01 g Chinolyläthylamin der Exitus ein, nachdem das Tier allerdings vorher schon größere Mengen der Chino linderivate injiziert bekommen hatte. Nach allgemeinen tonischen Krämpfen und starker Drucksenkung erfolgte Stillstand der Atmung, dann der Herztätigkeit. Die Sektion ergab ausgedehnte Hämorrhagien in beiden Unterlappen 1). Der Vergleich der Kurve von Versuch ll und der Adrenalinkurve, die in V ersuch 2 angeschlossen ist und von dem gleichen Versuchstier stammt, würde dazu führen, 5 mg Chinolyläthylamin etwa dieselbe Wirkung zuzuschreiben, wie 0,125 mg Adrenalin. Bei einem derartigen Vergleich ist aber zu berücksichtigen, daß die Adrenalindarreichung an ein nahezu unvorbehandeltes Tier erfolgte, während die zum Ver gleich herangezogene Chinolyläthylamingabe in eine Zeit fällt, in der bereits zahlreiche gleichartige Vorbehandlungen vorlagen 2). 1) Naphthyl- und Piperidyläthylamin konnten nicht untersucht werden, da sie zur Zeit der Blutdruckversuche noch nicht zur Verfügung standen. 2) ·Dem Chinolyläthylamin am Gefäßpräparat einen ähnlichen Angriffspunkt zuzusprechen wie dem Adrenalin, ist nun nicht allzu fernlicgend. Damit würde von vornherein nahegelegt, seine Wirksamkeit auch hinsichtlich der Abhängig keit von der "Vorgeschichte" der Gefäßpräparate mit dem Adrenalin auf eine Stufe zu stellen. Freilich scheint dieser Punkt für das Adrenalin noch nicht sichergestellt zu sein. Wenigstens besteht zwischen den Angaben Kretschmers (Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 57, 4;23. 1907) und den Erfahrungen des hiesi gen Instituts Widerspruch. Nach bisher unveröffentlichten Untersuchungen von Loewe und Kohlfärber am isolierten Kaninchenohrpräparat muß aber eine Wirkungsminderung des Adrenalins durch Vorbehandlung behauptet werden. Eine analoge Vermutung für das Chinolyläthylamin findet eine Stütze in dem Ausfall der Chinolyläthylaminwirkungen in Versuch 9. Während hier die Wirk-