1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Brintellix 20 mg/ml perorální kapky, roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml roztoku obsahuje vortioxetini lactas, což odpovídá vortioxetinum 20 mg. Jedna kapka obsahuje vortioxetini lactas, což odpovídá vortioxetinum 1 mg. Pomocné látky se známým účinkem: jedna kapka obsahuje 4,25 mg ethanolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Perorální kapky, roztok. Čirý, téměř bezbarvý až nažloutlý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Brintellix je indikován k léčbě depresivních epizod u dospělých. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Úvodní a doporučená dávka přípravku Brintellix je 10 mg jednou denně u dospělých mladších 65 let. V závislosti na individuální odpovědi pacienta může být dávka zvýšena na maximálně 20 mg vortioxetinu jednou denně nebo snížena na nejnižší možnou dávku 5 mg vortioxetinu jednou denně. 5 mg odpovídá 5 kapkám. 10 mg odpovídá 10 kapkám. 15 mg odpovídá 15 kapkám. 20 mg odpovídá 20 kapkám. Po vymizení depresivních symptomů se doporučuje pro upevnění antidepresivní odpovědi pokračovat v léčbě po dobu nejméně 6 měsíců. Ukončení léčby Pacienti léčení vortioxetinem mohou užívání přípravku Brintellix ukončit náhle bez nutnosti postupného snižování dávky (viz bod 5.1). 1 Zvláštní populace Starší pacienti Nejnižší účinná dávka 5 mg vortioxetinu jednou denně musí být vždy použita jako úvodní dávka u pacientů ≥65 let. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů ≥65 let dávkami vyššími než 10 mg vortioxetinu jednou denně, pro něž jsou omezené údaje (viz bod 4.4). Inhibitory cytochromu P450 V závislosti na individuální odpovědi pacienta má být zvážena nižší dávka, pokud je k léčbě vortioxetinem přidán silný inhibitor CYP2D6 (např. bupropion, chinidin, fluoxetin, paroxetin) (viz bod 4.5). Induktory cytochromu P450 V závislosti na individuální odpovědi pacienta by měla být zvážena úprava dávkování, pokud je k léčbě vortioxetinempřidán silný induktor cytochromu P450 (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin) (viz bod 4.5). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Brintellix nebyla u dětí ve věku 7 až 11 let stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.4). Brintellix se nemá používat u dospívajících ve věku 12 až 17 let s depresivní poruchou (MDD), protože nebyla prokázána účinnost (viz bod 5.1). Bezpečnost přípravku Brintellix u dospívajících ve věku 12 až 17 let je popsána v bodech 4.4, 4.8 a 5.1. Porucha funkce ledvin nebo jater Dávku není zapotřebí upravovat podle funkce ledvin nebo jater (viz bod 4.4 a 5.2). Způsob podání Brintellix je určen k perorálnímu podání. Perorální kapky mohou být užívány s jídlem nebo nalačno. Perorální kapky mohou být míseny s vodou, džusem nebo jiným nealkoholickým nápojem. Lahvička se musí zcela otočit dnem vzhůru. Pokud se neobjeví žádné kapky, lze na lahvičku lehce poklepat, aby začaly kapky kapat. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné užívání s neselektivními inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) nebo selektivními MAO-A inhibitory (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pediatrická populace Brintellix se nedoporučuje k léčbě deprese u dětí ve věku 7 až 11 let, protože nebyla stanovena bezpečnost a účinnost vortioxetinu v této věkové skupině. Brintellix se nemá používat u dospívajících ve věku 12 až 17 let s depresivní poruchou (MDD), protože nebyla prokázána účinnost (viz bod 5.1). 2 Obecně byl profil nežádoucích účinků vortioxetinu u dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých, až na vyšší výskyt stavů souvisejících s bolestí břicha a sebevražedných myšlenek u dospívajících oproti dospělým (viz body 4.8 a 5.1). Sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy v porovnání s těmi, kteří dostávali placebo. Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod souvisejících se sebevraždou). Toto riziko přetrvává, dokud nedojde k významné remisi. Jelikož se zlepšení stavu nemusí projevit během několika prvních nebo i více týdnů léčby, měli by být pacienti pečlivě sledováni, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit. Pacienti, kteří mají v anamnéze výskyt příhod souvisejících se sebevraždou, nebo ti, kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a měli by být během léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných u dospělých trpících psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy. Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Záchvaty Záchvaty jsou potenciálním rizikem užívání antidepresiv. Léčba vortioxetinem má být zahájena s opatrností u pacientů se záchvaty v anamnéze, případně s nestabilní epilepsií (viz bod 4.5). Léčba má být ukončena, pokud se u pacienta objeví epileptické záchvaty nebo se zvýší jejich četnost. Serotoninový syndrom nebo neuroleptický maligní syndrom Potenciálně život ohrožující stavy, serotoninový syndrom nebo neuroleptický maligní syndrom (NMS), se mohou objevit při léčbě vortioxetinem. Riziko serotoninového syndromu nebo NMS vzrůstá při současném užívání serotonergních léčivých látek (včetně opiátů a triptanů), přípravků narušujících metabolismus serotoninu (včetně IMAO), antipsychotik a dalších antagonistů dopaminu. Pacienti musí být sledováni kvůli případným známkám a příznakům serotoninového syndromu nebo NMS (viz bod 4.3 a 4.5). Serotoninový syndrom zahrnuje změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma), příznaky nestability autonomních funkcí (např. tachykardie, nestabilní krevní tlak, hypertermie), odchylky neuromuskulárních funkcí (např. hyperreflexie, nekoordinované pohyby) a/nebo gastrointestinální příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem). Pokud se tyto příznaky vyskytnou, léčba vortioxetinemmusí být neprodleně přerušena a zahájena symptomatická léčba. Mánie/hypománie Vortioxetin má být používán s opatrností u pacientů s anamnézou mánie/hypománie. U pacientů, kteří vstoupí do manické fáze, je nutno léčbu tímto přípravkem ukončit. 3 Agresivita/agitovanost Pacienti léčení antidepresivy, včetně vortioxetinu, mohou rovněž zaznamenat pocity agresivity, hněvu, agitovanosti a podrážděnosti. Stav pacienta i stav onemocnění musí být bedlivě monitorován. Pacienti (a jejich pečovatelé) musí být poučeni, že mají vyhledat lékařskou pomoc, dojde-li k agresivnímu/agitovanému chování či nastane-li jeho zhoršení. Krvácení Poruchy krvácení, jako je ekchymóza, purpura a další krvácivé stavy, gastrointestinální nebo gynekologické krvácení byly při užití antidepresiv se serotonergním účinkem, včetně vortioxetinu, hlášeny vzácně. SSRI/SNRI mohou zvýšit riziko poporodního krvácení a toto riziko by se mohlo potenciálně týkat rovněž vortioxetinu (viz bod 4.6). Doporučuje se opatrnost u pacientů užívajících antikoagulancia a/nebo jiné přípravky ovlivňující funkci trombocytů [např. atypická antipsychotika, fenothiaziny, většina tricyklických antidepresiv, nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA)] (viz bod 4.5) a u pacientů se sklony ke krvácení nebo s poruchami krvácivosti. Hyponatremie Hyponatremie, pravděpodobně způsobená nepřiměřeným uvolňováním antidiuretického hormonu (syndrom SIADH), byla vzácně pozorována při léčbě antidepresivy se serotonergním účinkem (SSRI nebo SNRI). U pacientů se zvýšeným rizikem je zapotřebí opatrnosti (starší pacienti, pacienti s cirhózou jater nebo při současné léčbě přípravky, které mohou způsobit hyponatremii). Je zapotřebí zvážit ukončení léčby vortioxetinem u pacientů se symptomatickou hyponatremií a zavést příslušná léčebná opatření. Glaukom V souvislosti s užíváním antidepresiv, včetně vortioxetinu, byl hlášen výskyt mydriázy. Tento mydriatický účinek může vést k zúžení komorového úhlu oka a následně zvýšení nitroočního tlaku a glaukomu s uzavřeným úhlem. Při preskripci vortioxetinu pacientům se zvýšeným nitroočním tlakem nebo pacientům s rizikem akutního glaukomu se zúženým komorovým úhlem se doporučuje postupovat obezřetně. Starší pacienti Údaje o užití přípravku Brintellix u starších pacientů s depresivní epizodou jsou omezené. Proto má být postupováno s opatrností při léčbě pacientů ≥65 let dávkami vyššími než 10 mg vortioxetinu jednou denně (viz bod 4.2, 4.8 a 5.2). Porucha funkce ledvin nebo jater Vzhledem k tomu, že jsou pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater zranitelní a jelikož jsou údaje o použití přípravku Brintellix u těchto subpopulací omezené, je třeba postupovat při léčbě těchto pacientů s opatrností (viz bod 4.2 a 5.2). Obsah pomocných látek Tento léčivý přípravek obsahuje 85 mg alkoholu (96% ethanol) v jednom ml, což odpovídá 10,1 % obj. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vortioxetin se extenzivně metabolizuje v játrech, primárně oxidací pomocí katalýzy CYP2D6 a v menší míře CYP3A4/5 a CYP2C9 (viz bod 5.2). 4 Možnost ovlivnění vortioxetinu jinými léčivými přípravky Ireverzibilní neselektivní inhibitory MAO Vzhledem k riziku serotoninového syndromu je vortioxetin kontraindikován v jakékoli kombinaci s ireverzibilními neselektivními IMAO. Léčba vortioxetinem nesmí být zahájena dříve než 14 dní po ukončení léčby ireverzibilními neselektivními IMAO. Léčba vortioxetinem musí být ukončena nejméně 14 dní před začátkem léčby ireverzibilními neselektivními IMAO (viz bod 4.3). Reverzibilní selektivní MAO-A inhibitor (moklobemid) Kombinace vortioxetinu s reverzibilním selektivním inhibitorem MAO-A, jako je moklobemid, je kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud je však taková kombinace nutná, přidaný přípravek by měl být podáván v minimální dávce a při pečlivém sledování z důvodu možného vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.4). Reverzibilní neselektivní MAO inhibitor (linezolid) Kombinace vortioxetinu se slabým reverzibilním neselektivním inhibitorem MAO (např. antibiotikum linezolid) je kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud je však tato kombinace nutná, přidaný přípravek by měl být podáván v minimální dávce a při pečlivém sledování z důvodu možného vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.4). Ireverzibilní selektivní MAO-B inhibitor (selegilin, rasagilin) I když se v případě selektivních inhibitorů MAO-B předpokládá nižší riziko serotoninového syndromu než u inhibitorů MAO-A, kombinace vortioxetinu s ireverzibilním inhibitorem MAO-B selegilinem nebo rasagilinem musí být podávána s opatrností. Pokud je taková kombinace nutná, je zapotřebí pečlivé sledování kvůli možnému vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.4). Serotonergně působící léčivé přípravky Současné podávání se serotonergně působícími léčivými přípravky např. s opiáty (včetně tramadolu) a triptany (včetně sumatriptanu)může vést ke vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.4). Třezalka tečkovaná Současné užívání antidepresiv se serotonergním účinkem a rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) může vést k vyššímu výskytu nežádoucích účinků včetně serotoninového syndromu (viz bod 4.4). Léčivé přípravky snižující práh pro vznik záchvatů Antidepresiva se serotonergním účinkem mohou snižovat práh pro vznik epileptických záchvatů. Při současném užívání s léčivými přípravky, které také mohou snižovat práh pro vznik záchvatů [antidepresiva (tricyklická, SSRI, SNRI), neuroleptika (fenothiaziny, thioxanteny a butyrofenony), meflochin, bupropion a tramadol], je zapotřebí zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4). ECT (elektrokonvulzivní terapie) Nejsou k dispozici klinické zkušenosti se současným podáváním vortioxetinu a ECT, proto je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Inhibitory CYP2D6 Expozice vortioxetinem se podle hodnoty plochy pod křivkou (AUC) zvýšila 2,3x při současnému podávání vortioxetinu v dávce 10 mg/den s bupropionem (silný inhibitor CYP2D6) v dávce 2x denně 150 mg po dobu 14 dnů zdravým dobrovolníkům. Současné podávání vyústilo ve vyšší výskyt nežádoucích účinků, pokud byl bupropion přidán k vortioxetinu, než když byl vortioxetin přidán k bupropionu. Podle individuální odpovědi pacienta je třeba zvážit snížení dávky vortioxetinu, pokud je k terapii vortioxetinem přidáne silný inhibitor CYP2D6 (např. bupropion, chinidin, fluoxetin, paroxetin) (viz bod 4.2). Inhibitory CYP3A4 a inhibitory CYP2C9 a CYP2C19 Po přidání vortioxetinu zdravým dobrovolníkům, kterým byl před tím 6 dní podáván ketokonazol (inhibitor CYP3A4/5 a glykoproteinu P) v dávce 400 mg/den nebo 6 dní flukonazol (inhibitor 5 CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5) v dávce 200 mg/den, bylo pozorováno 1,3x nebo 1,5x zvýšení hodnoty AUC vortioxetinu. Není zapotřebí upravovat dávku. Nebyl pozorován inhibiční efekt jednotlivé dávky omeprazolu 40 mg (inhibitor CYP2C19) na farmakokinetiku vortioxetinu při opakované dávce u zdravých dobrovolníků. Interakce u osob s pomalým metabolismem CYP2D6 Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (jako je itrakonazol, vorikonazol, klarithromycin, telithromycin, nefazodon, konivaptan a mnoho inhibitorů HIV-proteáz) a inhibitorů CYP2C9 (jako je flukonazol a amiodaron) osobám s pomalým metabolismem CYP2D6 (viz bod 5.2) nebylo speciálně zkoumáno, ale předpokládá se, že u těchto pacientů povede ke zvýšené expozici vortioxetinem v porovnání se středně silným účinkem popsaným výše. V závislosti na individuální odezvě pacienta může být zváženo snížení dávky vortioxetinu, pokud je podáván silný inhibitor CYP3A4 nebo CYP2C9 osobám s pomalým metabolismem CYP2D6. Induktory cytochromu P450 Po přidání jednotlivé dávky 20 mg vortioxetinu zdravým dobrovolníkům, kterým byl před tím 10 dní podáván rifampicin (široký induktor izozymů CYP) v dávce 600 mg/den, bylo pozorováno 72% snížení hodnoty AUC vortioxetinu. V závislosti na individuální odezvě pacienta může být zvážena úprava dávkování, když je vortioxetin kombinován s širokým induktorem cytochromu P450 (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin) (viz bod 4.2). Alkohol Nebyl pozorován žádný vliv na farmakokinetiku vortioxetinu nebo ethanolu, ani významné narušení kognitivních funkcí ve srovnání s placebem při podaní vortioxetinu v jednotlivých dávkách 20 nebo 40 mg zdravým dobrovolníkům, kterým byl zároveň podán ethanol v jednotlivé dávce 0,6 g/kg. Avšak během antidepresivní terapie se nedoporučuje požívat alkohol. Kyselina acetylosalicylová Nebylo pozorováno ovlivnění farmakokinetiky vortioxetinu podaného opakovaně zdravým dobrovolníkům, kterým byla zároveň podávána opakovaně kyselina acetylosalicylová v dávce 150 mg/den. Potenciál vortioxetinu ovlivnit jiné léčivé přípravky Antikoagulancia a antitrombotika Při současném podávání opakovaných dávek vortioxetinu se stálou dávkou warfarinu nebyly ve srovnání s placebem pozorovány žádné významné účinky na hodnotu INR, protrombinu ani plazmatickou hladinu R-/S- warfarinu u zdravých dobrovolníků. Také při současném podávání opakovaných dávek vortioxetinu s kyselinou acetylosalicylovou v dávce 150 mg/den nebyl ve srovnání s placebem pozorován žádný významný inhibiční účinek na agregaci trombocytů ani na farmakokinetiku kyseliny acetylosalicylové nebo salicylové u zdravých dobrovolníků. Je však zapotřebí opatrnosti v případě kombinace vortioxetinu s perorálními antikoagulancii nebo antitrombotiky z důvodu možného zvýšení rizika krvácení vlivem farmakodynamické interakce (viz bod 4.4). Substráty cytochromu P450 V podmínkách in vitro vortioxetin neprokázal žádný relevantní potenciál k inhibici ani indukci izoenzymů cytochromu P450 (viz bod 5.2). Při opakovaném podávání vortioxetinu nebyl u zdravých dobrovolníků pozorován inhibiční účinek na tyto izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (ethinylestradiol, 6 midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S-warfarin), CYP1A2 (kofein) a CYP2D6 (dextromethorfan). Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Ve srovnání s placebem nebylo pozorováno žádné významné narušení kognitivních funkcí při současném podání vortioxetinu a jednotlivé dávky 10 mg diazepamu. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na hladinu pohlavních hormonů při současném podávání vortioxetinu a kombinovaného perorálního kontraceptiva (ethinylestradiol 30 µg / levonorgestrel 150 µg) ve srovnání s placebem. Lithium, tryptofan Nebyl pozorován klinicky významný účinek při současném podávání lithia v ustáleném stavu a opakovaném podávání vortioxetinu zdravým dobrovolníkům. Existují však hlášení o výraznějším účinku, pokud byla podávána serotonergní antidepresiva současně s lithiem nebo tryptofanem. Při současném podávání vortioxetinu s těmito léčivými přípravky je tedy zapotřebí opatrnosti. Interference se screeningovými testy moči na přítomnost návykových látek U pacientů, kteří užívali vortioxetin, byly hlášeny falešně pozitivní výsledky testů používajících metodu enzymové imunoanalýzy ke stanovení přítomnosti metadonu v moči. Interpretaci pozitivních výsledků screeningových testů na přítomnost návykových látek v moči musí být věnována zvýšená pozornost a musí být zváženo potvrzení jiným analytickým postupem (například pomocí chromatografických metod). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotentsví Údaje o podávání vortioxetinu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). U novorozenců, jejichž matky užívaly do pozdních stadií těhotenství přípravky se serotonergním působením, se mohou vyskytnout následující příznaky: respirační tíseň, cyanóza, apnoe, epileptické záchvaty, nestabilní tělesná teplota, obtíže s krmením, zvracení, hypoglykemie, hypertonie, hypotonie, hyperreflexie, tremor, neklid, podrážděnost, letargie, neutišitelný pláč, somnolence a poruchy spánku. Tyto symptomy mohou být způsobeny serotonergními účinky nebo se jedná o příznaky z vysazení. Ve většině případů se tyto komplikace vyskytly okamžitě nebo brzy (do 24 hodin) po porodu. Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stadiu, může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly provedeny studie zkoumající souvislost mezi PPHN a terapií vortioxetinem, s přihlédnutím k odpovídajícímu mechanismu účinku (zvýšení koncentrací serotoninu), potenciální riziko nemůže být vyloučeno. Brintellix má být podáván těhotným ženám pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převažuje nad potenciálním rizikem pro plod. Observační údaje poskytly důkazy o zvýšeném riziku (méně než dvojnásobném) poporodního krvácení po expozici SSRI nebo SNRI během posledního měsíce před porodem. Třebaže žádné studie nezkoumaly souvislost mezi léčbou vortioxetinem a poporodním krvácením, existuje vzhledem k souvisejícímu mechanismu účinku potenciální riziko, že k němu dojde (viz bod 4.4). Kojení Dostupné údaje u zvířat prokázaly vylučování vortioxetinu a jeho metabolitů do mléka. Očekává se, že se vortioxetin bude vylučovat do lidského mateřského mléka (viz bod 5.3). 7 Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Brintellix. Fertilita Ve studiích fertility u samců a samic potkanů nebyl zaznamenán vliv vortioxetinu na fertilitu, kvalitu spermatu nebo páření (viz bod 5.3). Případy hlášené u člověka při užívání léčivých přípravků z podobné farmakologické třídy antidepresiv (SSRI) ukázaly, že ovlivnění kvality spermatu je reverzibilní. Vliv na fertilitu u člověka nebyl dosud pozorován. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Brintellix nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Protože však protože byly hlášeny nežádoucí účinky, jako například závratě, pacienti by měli být opatrní, pokud řídí nebo obsluhují nebezpečné stroje, obzvláště při zahájení léčby vortioxetinem nebo při změně dávkování. 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějším nežádoucím účinkem byla nauzea. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže s užitím následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit). Seznam je založen na údajích z klinických studií a zkušenostech po uvedení přípravku na trh. 8 TŘÍDY ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ ČETNOST NEŽÁDOUCÍ ÚČINEK Poruchy imunitního systému Není známo* Anafylaktická reakce Poruchy endokrinního systému Není známo* Hyperprolaktinemie Poruchy metabolismu a výživy Není známo* Hyponatremie Psychiatrické poruchy Časté Abnormální sny Není známo* Insomnie Není známo* Agitovanost, agresivita (viz bod 4.4) Poruchy nervového systému Časté Závratě Není známo* Serotoninový syndrom Bolest hlavy Poruchy oka Vzácné Mydriáza (která může vést k akutnímu glaukomu se zúženým komorovým úhlem – viz bod 4.4) Cévní poruchy Méně časté Návaly horka Není známo* Krvácení (včetně kontuze, ekchymózy, epistaxe, gastrointestinálního nebo vaginálního krvácení) Gatrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea Časté Diarea, obstipace, zvracení Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Pruritus, včetně generalizovaného pruritu Hyperhidróza Méně časté Noční pocení Není známo* Angioedém, Urtikarie, Vyrážka * Na základě výskytu případů po uvedení přípravku na trh Popis vybraných nežádoucích účinků Nauzea Nežádoucí účinky byly zpravidla lehké nebo středně těžké intezity a vyskytly se během prvních dvou týdnů léčby. Účinky byly obvykle přechodné a nevedly obyčejně k ukončení terapie. Gastroinstestinální nežádoucí účinky, jako například nauzea, se vyskytly častěji u žen než u mužů. Starší pacienti U dávek ≥10 mg vortioxetinu jednou denně byly příznaky z vysazení ve studiích vyšší u pacientů ≥65 let. U dávek ≥20 mg vortioxetinu jednou denně byla incidence nauzey a obstipace vyšší u pacientů ≥65 let (42% a 15% v uvedeném pořadí) než u pacientů <65 let (27% a 4% v uvedeném pořadí) (viz bod 4.4). Sexuální dysfunkce V klinických studiích byla sexuální dysfunkce hodnocena užitím Arizonské škály sexuálních funkcí (ASEX). Dávky od 5 do 15 mg nevykázaly rozdíly oproti placebu. Avšak dávka 20 mg vortioxetinu byla spojována s nárůstem sexuální dysfunkce (TESD) (viz bod 5.1). Účinky terapeutické skupiny Epidemiologické studie – především ty, které byly provedené u pacientů ve věku 50 let a výše – ukázaly zvýšené riziko fraktur kostí u pacientů, kteří užívají přípravky ze související farmakologické 9 skupiny antidepresiv (SSRI nebo TCA). Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a není známo, zda je toto riziko také relevantní pro vortioxetin. Pediatrická populace Celkem bylo vortioxetinem léčneno 308 dospívajících pacientů ve věku 12 až 17 let s depresivní poruchou (MDD) ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Obecně byl profil nežádoucích účinků vortioxetinu u dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých až na vyšší výskyt stavů souvisejících s bolestí břicha a sebevražedných myšlenek u dospívajících oproti dospělým. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Požití vortioxetinu v klinických studiích v dávkovém rozmezí od 40 mg do 75 mg způsobilo zhoršení následujících nežádoucích účinků: nauzea, posturální závratě, diarea, abdominální diskomfort, generalizovaný pruritus, somnolence a návaly horka. Zkušenosti po uvedení přípravku na trh se týkají převážně předávkování vortioxetinem do 80 mg. Ve většině případů nebyly hlášeny žádné symptomy nebo byly hlášeny lehké symptomy. Nejčastěji hlášenými symptomy byly nauzea a zvracení. Zkušenosti s předávkováním vortioxetinem nad 80 mg jsou omezené. Při dávkách několikrát vyšších než je terapeutická dávka byly hlášeny případy epileptických záchvatů a serotoninový syndrom. Léčba předávkování se má skládat z léčby klinických symptomů a odpovídajícího monitoringu. Doporučuje se sledovat pacienta ve specializovaném prostředí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika; Jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX26 Mechanismus účinku Předpokládá se, že mechanismus účinku vortioxetinu je ve vztahu k jeho přímé modulaci aktivity serotonergního receptoru a inhibici přenašeče serotoninu (5-HT). Neklinické studie naznačují, že vortioxetin je antagonista receptorů 5-HT , 5-HT a 5-HT , parciální agonista receptoru 5-HT , 3 7 1D 1B agonista receptoru 5-HT a inhibitor přenašeče 5-HT, což vede k modulaci neurotransmise v několika 1A systémech včetně především serotoninového, ale pravděpodobně také noradrenalinového, dopaminového, histaminového, acetylcholinového, GABA a glutamátového. Tato multimodální aktivita se považuje za příčinu účinků podobných antidepresivnímu a anxiolytickému, za zlepšení kognitivních funkcí, učení a paměti, které byly pozorovány u vortioxetinu ve studiích na zvířatech. Avšak přesný podíl jednotlivých principů, z kterých se skládá farmakodynamický profil, není znám. Je zapotřebí opatrnosti při extrapolaci údajů ze studií na zvířatech na člověka. 10