K.S.Martins, A.B.C. Rocha-Lima, V.C.G. Soares S-ADENOSIL-L-METIONINA (SAMe): Utilização como suplemento alimentar nas doenças hepáticas alcoólicas Karoline dos Santos Martins, Ana Beatriz Carollo Rocha-Lima¹, Veronica Cristina Gomes Soares Instituto de Ciências da Saúde. Universidade Paulista - UNIP ¹E-mail: [email protected] RESUMO O S-Adenosil-L-Metionina (SAMe) é um ingrediente nutricional que foi descoberto em 1952 e posteriormente foi associado ao tratamento coadjuvante de diversas patologias, dentre elas a doença hepática alcóolica. Este estudo revisa a literatura para analisar a utilização do SAMe como suplemento alimentar e seu potencial uso terapêutico no tratamento das doenças hepáticas ocasionadas pelo uso crônico do álcool. Foram realizadas análises de artigos nos bancos de dados acadêmicos em saúde: PubMed e Scielo, com os descritores em Ciência da Saúde (DeCS): S-Adenosil-L-Metionina; Fígado e Doença hepática alcóolica, nos idiomas português e inglês, onde os critérios considerados de inclusão foram artigos originais de ensaios clínicos, revisão sistemática e metanálise, em humanos, e de exclusão foram estudos em animais, ou não relacionados com patologias causadas pelo uso crônico do álcool. Foram encontrados 379 artigos, onde 21 foram incluídos e 359 excluídos por não atenderem os critérios de inclusão. O levantamento de dados possibilitou concluir que a utilização do SAMe no tratamento coadjuvante de doenças hepáticas alcóolicas, com dose de 1200 a 1600 mg/dia por via oral, diminuiu a taxa de mortalidade e transplante de fígado e melhorou os níveis de s-alanina aminotransferase, glutationa hepática, glutationa de glóbulos vermelhos, glutationa hepática reduzida e a depuração de metionina plasmática em jejum. Porém, mais estudos clínicos randomizados devem ser realizados para confirmar seus efeitos. Palavras-chave: Fígado; S-Adenosil-L-Metionina; Doença hepática alcoólica. S-ADENOSYL-L-METHIONINE (SAMe): Use as a food supplement in alcoholic liver diseases ABSTRACT S-Adenosyl-L-Methionine (SAMe) is a nutritional ingredient that was discovered in 1952 and was later associated with the adjunctive treatment of several pathologies, including alcoholic liver disease. This study reviews the literature to analyze the use of SAMe as a food supplement and its potential therapeutic use in the treatment of liver diseases caused by chronic alcohol use. Was realized analysis of articles in academic health databases: PubMed and Scielo, with the keywords in Health Science (DeCS): S-Adenosil-L-Methionine; Liver and alcoholic liver disease, in Portuguese and English, where the inclusion criteria were original articles from clinical trials, systematic review and meta-analysis, in humans, and exclusion were studies in animals, or not related to pathologies caused by chronic use of alcohol. 379 articles were found, of which 21 were included and 359 were excluded because they did not meet the inclusion criteria. The survey made it possible to conclude that the use of SAMe in the adjuvant treatment of alcoholic liver diseases, with a daily dosage of 1200 a 1600 mg orally, decreased the rate of mortality and liver transplantation and improved the levels of s-alanine aminotransferase, hepatic glutathione, red blood cell glutathione, reduced hepatic glutathione and fasting plasma methionine clearance. However, more randomized clinical trials should be performed to confirm its effects. Keywords: Liver; S-Adenosyl-L-Methionine; Alcoholic liver disease. UNISANTA Bioscience Vol. 11 nº 1 (2022) p. 43 – 49 Página 43 K.S.Martins, A.B.C. Rocha-Lima, V.C.G. Soares INTRODUÇÃO catalisadas por uma grande quantidade de metiltransferase, sendo a mais abundante no fígado a glicina-N-metiltransferase São denominados suplementos (GNMT), e então é gerada a S-adenosil- alimentares os produtos que tem por homocisteína (SAH) que é hidrolisada para finalidade complementar a dieta, como por formar homocisteína, e adenosina através exemplo, as vitaminas, minerais, de uma reação reversível catalisada pela aminoácidos, enzimas e metabólitos, que hidrólise da SAH. A relação entre podem ser encontrados no mercado em homocisteína e o fígado tem sido estudada, forma de comprimidos, cápsulas, gel, pós uma vez que alterações das lipoproteínas e ou líquidos1. da depuração de metionina são comuns em O S-Adenosil-L-Metionina (SAMe) pacientes com doença hepática crônica foi descoberto em 1952, e identificado (hepatocelular e canalicular)5. como um metabólito ativo do aminoácido Este estudo tem por objetivo revisar metionina, com mínimo de efeitos a literatura para analisar a utilização do colaterais, que possui sua eficácia SAMe como suplemento alimentar e seu comprovada no tratamento coadjuvante de potencial uso terapêutico no tratamento das várias patologias, entre elas osteoartrite, doenças hepáticas ocasionadas pelo uso fibromialgia, depressão (precursor da crônico do álcool. serotonina), atua como precursor da melatonina, agindo assim no combate ao MATERIAIS E MÉTODOS estresse melhorando a qualidade do sono, Para o desenvolvimento deste estudo, além disso apresenta função a metodologia escolhida foi revisão hepatoprotetora. Estudos afirmam que bibliográfica, no qual se realizou consultas SAMe tem demonstrado restaurar a função a livros e periódicos presentes na Biblioteca hepática normal, na presença de doenças da Universidade Paulista (UNIP) – Campus hepáticas crônicas, onde incluem cirrose de Jundiaí- SP, e por artigos científicos dos alcoólica induzida por estrogênio e outras últimos 10 anos, selecionados através de formas de colestase, e a prevenir ou reverter busca no banco de dados Scientific o quadro de hepatotoxicidade induzida por Eletronic Library Online (Scielo), National medicamentos, álcool, esteróides e Library of Medicine National Institute of chumbo2,3. Health (Pubmed), utilizando os descritores O tratamento com a suplementação em Ciência e Saúde (DeCS): S-Adenosil-L- deste metabólito (SAMe) é uma opção Metionina; Fígado e Doença hepática menos invasiva para ser utilizado no alcóolica, nos idiomas português e inglês. tratamento coadjuvante de doenças Os critérios de inclusão foram: artigos hepáticas alcóolica, pois sua eficácia se dá originais de ensaios clínicos, revisão através da restauração dos níveis de sistemática e metanálise, em humanos, e de glutationa hepática, que é o principal exclusão foram estudos em animais, ou não antioxidante celular, deste modo, atuando relacionados com patologias causadas pelo na restauração das células bem como suas uso crônico do álcool. funções2,4. A síntese do SAMe ocorre través da RESULTADOS E DISCUSSÃO adenosina-trifosfato (ATP) e metionina, por Buscando nos bancos de dados uma reação catalisada pela metionina científicos foram encontrados no total 379 adenosiltransferase (MAT). O SAMe artigos. Com os descritores “s- possui papel de doador do grupo metil, adenosilmetionina e fígado” juntos, no sendo um precursor da síntese de poliamina, banco de dados PubMed, do período de que durante esse processo de sintetização, 2010-2020, foram encontrados 283 artigos forma como subproduto a metiltioadenosina no total, onde os critérios de exclusão foram (MTA). No processo de transmetilação, o estudos em animais (108) e patologias que SAMe doa grupo metil (-CH3) a diversas não fossem ocasionadas pelo uso crônico do moléculas aceitadoras em reações etanol ou tratadas com outro ingrediente UNISANTA Bioscience Vol. 11 nº 1 (2022) p. 43 – 49 Página 44 K.S.Martins, A.B.C. Rocha-Lima, V.C.G. Soares nutricional (158) , resultando em 18 artigos glutationa, aumentando seu efeito tóxico para análise, e com o descritor “doença nos radicais livres11. hepática alcoólica” foram encontrados 4 Após a formação do acetaldeído artigos, onde 3 foram descartados por não ocorre a metabolização, para converter em preencherem os critérios de inclusão, acetato, através das células mitocondriais utilizando de outros ingredientes aldeído desidrogenase (ALDH) ou pelo nutricionais como forma de tratamento. Já CYP2E1 por uma via dependente de fosfato no banco de dados Scielo, usando os de dinucleotídeo de nicotinamida e adenina descritores “s-adenosilmetionina e fígado” (NADPH), que é oxidante de acetaldeído. O não foram encontrados artigos, e com o acetato resultante se decompõe em água e descritor “doença hepática alcoólica” foram carbono (CO ), por ser instável12. 2 encontrados 92 artigos, onde 90 foram Quando os mecanismos de oxidação descartados por não preencherem os se sobrecarregam, o acetaldeído se critérios de inclusão, sendo 81 artigos acumula, onde pode se ligar com outras relacionados com patologias não moléculas e formar adutos, que são ocasionadas pelo uso crônico do álcool e compostos patogênicos, ou seja, podem com uso de outros ingredientes nutricionais prejudicar as funções de proteínas, lipídios, no tratamento, e 7 estudos realizados em e ainda, induzir mutações no DNA13. animais. Os adutos proteicos causam prejuízo à atividade catalítica e também a Doença hepática alcóolica funcionalidade do CYP2E1, que é Na doença hepática alcoólica existem dependente de NADPH, ocasionando o diferentes grupos histológicos, dentre eles acúmulo de acetaldeído, onde se liga à estão esteatose, hepatite alcoólica e cirrose, glutationa e assim, inibe sua função, que é onde geralmente coexistem dois ou mais eliminar peróxido de hidrogênio, deste destes grupos, gerando dano ao fígado pela modo, agravando o estresse oxidativo e a agressão do etanol7. peroxidação lipídica, sendo importante A metabolização do álcool, após sua mediador da carcinogênese e cirrose absorção, ocorre no fígado, envolvendo induzida pelo álcool14,15. várias reações metabólicas oxidativas, onde Altas concentrações de SAMe no as três principais são: oxidação do álcool em organismo inibe a atividade catalítica do acetaldeído, conversão metabólica não CYP2E1, diminuindo a formação de reversível do acetaldeído em acetato, e espécies reativas de oxigênio (ERO), decomposição do acetato em água e dióxido aumentando assim os níveis de GSH ao de carbono. O primeiro processo fornecer cisteína suficiente pela via de metabólico é a conversão do etanol em transulfuração, que atua na proteção do acetaldeído, que pode ocorrer através da fígado contra os compostos tóxicos e enzima álcool desidrogenase (ADH), que é radicais livres2,16. o principal oxidante, que causa a quebra do Na síntese de SAMe, a homocisteína etanol no citoplasma, ou pelo citocromo formada pode ser remetilada para formação P450 2E1 (CYP2E1), uma proteína de de metionina por duas enzimas diferentes: membrana presente em níveis elevados no metionina sintase (MS) que requer vitamina fígado que faz parte do sistema de oxidação B12, ou então pela enzima betaína- de xenobióticos do corpo, que é utilizado homocisteína metiltransferase (BHMT). No através de uma via induzida pelo consumo fígado, a homocisteína pode também passar crônico de álcool, ou então pela catalase, pela via de transulfuração para formar através do sistema microssômico de cisteína através de um processo enzimático oxidação do etanol8-10. composto por duas etapas catalisado pela O acetaldeído formado é um cistationina beta-sintase (CBS) e composto tóxico, que pode causar cistationase, ambas necessitam de vitamina desnaturação de proteínas e peroxidação B6, onde o átomo de enxofre derivado da lipídica tanto na mitocôndria quanto no metionina em SAMe é processado em citoplasma, e ainda reduzir o nível de cisteína, que é necessária para a síntese de UNISANTA Bioscience Vol. 11 nº 1 (2022) p. 43 – 49 Página 45 K.S.Martins, A.B.C. Rocha-Lima, V.C.G. Soares glutationa, que atua como principal cardiovasculares. Como ocorre também a antioxidante celular5,6. diminuição da MAT hepática, resultando na A conversão de homocisteína em diminuição da biossíntese de SAMe5. metionina está diretamente associada com o ciclo do folato (vitamina B9), onde neste S-Adenosil-L-Metionina e Doença ciclo a tetrahidrofolato (THF) é convertido hepática alcóolica para 5,10-metil-tetrahidrofolato sintase O levantamento realizado possibilitou (5,10-MTHF) e em seguida a 5-metil-tetra- os seguintes resultados demonstrados na hidrofolato (5-MTHF) pela enzima Tabela 1: melhora de sobrevida, diminuição metilenotetrahidrofolato redutase5. da taxa de mortalidade por perda de função Na presença de doença hepática, hepática, e diminuição da ocorrência de essas vitaminas (B6, B9 e B12) muita das transplante de fígado com uso em longo vezes ficam prejudicadas, contribuindo prazo (superior a 6 meses), e melhora assim para o metabolismo anormal da significativa em diversos parâmetros metionina, deste modo, não ocorre à bioquímicos, como aumento dos níveis de reciclagem da homocisteína, promovendo a glutationa hepática, cisteína e metionina hiper-homocisteinemia, que pode levar a plasmática e consequentemente, a diversas manifestações clínica, indicando diminuição da lesão dos hepatócitos com risco para o desenvolvimento de doenças uso médio pelo período de 6 meses. Tabela 1: Resultados dos ensaios clínicos analisados No de Dose Duração Referência Diagnostico pacientes de do Parâmetros disponíveis SAMe estudo 1200 ↓ aspartato aminotransferase Salerno et Doença 27 mg/dia 3 meses ↓ s-alanina aminotransferase al. (1986) hepática por via ↓ gamaglutamiltransferase alcóolica oral ↓ bilirrubina total e conjugada ↓ IgA Alcóolicos Altomare et com baixos 1200 6 meses ↓ aspartato aminotransferase al (1988) níveis de 35 mg/dia ↓ s-alanina aminotransferase compostos via oral ↑ glutationa hepática sulfurados ↑ cisteína, taurina e metionina plasmática. Doença 1200 Vandemiale hepática 17 mg/dia 6 meses ↑ glutationa hepática et al. (1989) alcóolica por via crônica oral ↑ s-alanina aminotransferase Matto J, et. Cirrose 1200 ↑ glutationa hepática al. (1999) hepática 123 mg/dia 2 anos ↑glutationa de glóbulos vermelhos alcoólica via oral ↑ glutationa hepática reduzida e depuração de metionina plasmática em jejum ↓ de mortalidade e transplante de fígado. Medici V, Doença 1200 24 ↑ níveis séricos de SAMe et. al. (2011) hepática 37 mg/dia semanas Efeitos adversos gastrointestinais leves alcóolica via oral Mediante os estudos é notável que o esteatose, cirrose, hepatite, colestase, e SAMe pode ser usado no tratamento de ainda, outras patologias não relacionadas ao diversas doenças hepáticas crônicas, fígado, como depressão, osteoartrite, e incluindo as com origem alcóolica, como fibromialgia primária2,3,18. UNISANTA Bioscience Vol. 11 nº 1 (2022) p. 43 – 49 Página 46 K.S.Martins, A.B.C. Rocha-Lima, V.C.G. Soares Em relação a doenças hepáticas, cisteína, glutationa hepática reduzida e a estudos demonstram que quando ministrado depuração de metionina plasmática em SAMe no estágio inicial das doenças jejum, indicando assim, melhora da função citadas, sua eficácia é maior, mostrando hepática, uma vez que altas concentrações melhoras mais significativas comparados a plasmáticas de AST e ALT indicam estudos realizados em estágios mais graves presença e grau de inflamação hepática, e os das doenças3,18. demais marcadores são indicadores de Para o tratamento de doenças proteção hepática3,17,18. hepáticas a literatura estipula como dose diária recomendada de SAMe de até 800 mg CONCLUSÃO por via intravenosa ou até 1600 mg por via A análise da literatura permitiu oral, onde na maioria dos estudos a dose concluir que o S-adenosil-L-metionina média é de 1200 mg/dia, sendo essas dose (SAMe) quando utilizado no estágio inicial bem toleradas, onde na maioria dos estudos da doença hepática alcóolica, por um a dosagem é fracionada em até duas vezes período médio de 6 meses, na dose média, ao dia, onde geralmente é ministrado a por via oral, de 1200 a 1600 mg/dia, altera primeira dose no período da manhã e a o perfil bioquímico de indivíduos com segunda até o meio da tarde, sem citar os doença hepática alcóolica, pois aumenta os horários específicos, por períodos máximos níveis de glutationa hepática, melhorando de até 6 meses na maioria dos estudos, com os níveis de s-alanina aminotransferase exceção do estudo de Matto et al. que até o (AST), glutationa de glóbulos vermelhos, momento é o único que avaliou o uso de cisteína, glutationa hepática reduzida e a SAMe por longa duração (2 anos), mas com depuração de metionina plasmática em objetivo de identificar taxa de mortalidade e jejum. Os efeitos colaterais que se transplante de fígado3,17,18. manifestam no sistema gastrointestinal Não foram encontradas restrições de foram mínimos e passíveis de redução com pacientes, e nem contra indicações, onde os o ajuste de dose. No entanto, para prescrição estudos incluem crianças e até mesmo segura desse suplemento mais estudos gestantes com resultados positivos em todos clínicos de grande porte devem ser os aspectos, conforme mostra o estudo de realizados. Matto et al, com melhora em diversos parâmetros bioquímicos em crianças com cirrose leve e média, e também o estudo de REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Frezza et al. que fez uso de 800 mg/dia de SAMe por via intravenosa em 15 mulheres 1. Kreider RB, Wilborn CD, Taylor com colestase gestacional por um período L, Campbell B, Almada AL, Collins R, et de 10 a 30 dias, e não houve efeitos adversos registrados nas pacientes ou em al. ISSN exercise & sport nutrition review: seus filhos3,18,19. research & recommendations. 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