RIVM report 000001007/2003 Adverse Events Following Immunisation under the National Vaccination Programme of The Netherlands Number VIII - Reports in 2001 P.E.Vermeer-de Bondt, C. Wesselo, A. Dzaferagic, T.A.J. Phaff This investigation has been performed by order and for the account the Ministry of Health and of the Inspectorate of Health Care, within the framework of project V/240071/01/TI Safety Surveillance of the National Vaccination Programme. RIVM, P.O. Box 1, 3720 BA Bilthoven, telephone: 31 - 30 - 274 91 11; telefax: 31 - 30 - 274 29 71 page 2 of 95 RIVM report 000001007 Abstract Adverse events following immunisation (AEFI) in the National Vaccination Programme of the Netherlands (RVP) have been monitored through an enhanced passive surveillance system by RIVM since 1962. From 1984 onwards evaluation is done in close collaboration with the Health Council. Reports are received mainly from Child Health Care professionals primarily by telephone through the operating vaccine information and advisory service. Further data are obtained, if necessary, from parents, general practitioners, paediatricians etc. After supplementation and verification of data a (working) diagnosis is made and causality assessed. In this annual report on 2001 an overview of all reported AEFI is presented with classification according to case definitions and causality. Trend analysis, reporting bias, background rates of specific events and possible pathophysiology of symptoms are discussed. On a total of nearly 2.5 million vaccinations 1331 AEFI were reported. Of these 17 (1.3%) were unclassifiable because of missing information. In 82% (1091) of the classifiable events a possible causal relation with vaccination was established and in 18% (223) the events were judged to be coincidental. The increase in the number of notifications in 2001 (17% more than in 2000) is discussed. RIVM report 000001007 page 3 of 95 Acknowledgements We are indebted to the clinic staff and other reporters of adverse events, and to all other people willing to share information, especially the parents of children with an adverse event following vaccination. page 4 of 95 RIVM report 000001007 Abbreviations AE Adverse Event AEFI Adverse Event Following Immunisation (melding or postvaccinale gebeurtenis) aK Acellulair pertussis vaccine AMK Advice center and social services for child abuse and neglect AR Adverse Reaction (bijwerking) BCG Bacille Calmette Guérin (vaccine) BHS Breath Holding Spell BMR Bof Mazelen Rodehond vaccin (MMR) CB Child Health Clinic (consultatiebureau) CBS Statistics Netherlands CIE Centre for Infectious diseases Epidemiology (of RIVM) DM Diabetes Mellitis DKTP Difterie Kinkhoest Tetanus Polio vaccin (DPTP) DTP Diphtheria, Tetanus, (inactivated) Polio (vaccine) DPTP Diphtheria, Tetanus, (whole cell) Pertussis, (inactivated) Polio (vaccine) EPI Expanded Programme on Immunisation GGD Municipal Public Health Department GP General Practitioner, Family physician (huisarts) GR Health Council (Gezondheidsraad) HepB Hepatitis B (vaccine) HBIg Hepatitis B Immunoglobulin HBsAg Hepatitis B surface Antigen HBV Hepatitis B Virus HHE Hypotonic Hyporesponsive Episode (collapse) Hib Haemophilus influenzae type b (vaccine) IGZ Inspectorate of Health Care IPV Inactivated Polio Vaccine ITP Idiopathic Thrombocytopaenic Purpura JGZ Child Health Care (jeugdgezondheidszorg) LAREB Netherlands Pharmacovigilance Foundation LTR Laboratory for Vaccine Preventable Diseases (of RIVM) MAE Medical Consultant of PEA MenC Meningococcal C infection (vaccine) MMR Measles Mumps Rubella vaccine NSCK Netherlands Paediatrics Surveillance Unit NVI Netherlands Vaccine Institute PEA Provincial Immunisation Administration PMS Post Marketing Surveillance PRP-T Polyribosil Ribitol Phosphate Tetanus conjugate vaccine RIVM National Institute for Public Health and the Environment RVP Netherlands Vaccination Programme SVM Foundation for the Advancement of Public Health and Environmental Protection TBC Tuberculosis WHO World Health Organisation RIVM report 000001007 page 5 of 95 Contents Samenvatting 9 Summary 11 1 Introduction 13 2 Post Marketing Surveillance 15 3 The Netherlands Vaccination Programme 17 3.1 Vaccines and Schedule 17 3.2 Vaccine Distribution and Registration 18 3.3 Child Health Care System 18 3.4 Safety Surveillance 19 4 Materials 21 4.1 Post Vaccination Events 21 1.2 Notifications 21 5 Methods 23 5.1 Analysis 23 5.2 Additional Information 23 5.3 Working Diagnosis 23 5.4 Causality Assessment 23 5.5 Event Categories 25 5.6 Recording, Filing and Feedback 27 5.7 Health Council 28 5.8 Annual Reports and Aggregated Analysis 28 5.9 Quality Assurance 29 6 Results 31 6.1 Number of Reports 31 6.2 Reporters 32 6.3 Regional Distribution 33 6.4 Vaccines 36 6.5 Feedback to Reporters 39 6.6 Source of Information and Medical Intervention 40 6.7 Sex Distribution 41 6.8 Causal Relation 43 page 6 of 95 RIVM report 000001007 6.9 Categories of Adverse Events 44 6.9.1 Local reactions 44 6.9.2 Systemic symptoms 45 6.9.3 Persistent Screaming 49 6.9.4 General skin manifestations/phenomenon 50 6.9.5 Discoloured legs 51 6.9.6 Faints 52 6.9.7 Fits 53 6.9.8 Encephalopathy/encephalitis 54 6.9.9 Anaphylactic shock 54 6.9.10 Death 54 7 Discussion 57 7.1 Safety Surveillance of the RVP 57 7.1.1 Information Service, Reporting Route and Feedback 58 7.1.2 Verification and Assessment 59 7.1.3 Reporters 60 7.1.4 Source of Information 61 7.1.5 Regional Distribution and Reporting Rates 61 7.1.6 Passive Surveillance versus Active surveillance 61 7.2 Increase in Number of Reports 62 7.2.1 Underreporting 63 7.2.2 Distribution over Vaccines and Dose 63 7.2.3 Distribution over Events 63 7.2.4 Severity, Reporting Interval, Causality and Level of Intervention 64 7.2.5 Accelerated Schedule 65 7.3 Specific Events 65 7.3.1 Collapse reaction 65 7.3.2 Discoloured legs 66 7.3.3 Apnoea 66 7.3.4 Convulsions and Atypical Attacks 66 7.3.5 Local Reactions and Abscess 67 7.3.6 Skin Symptoms and Allergy 67 7.3.7 ITP, Gait disturbance (ataxia) 67 7.3.8 Anaphylactic shock 67 7.3.9 Encephalopathy 68 7.3.10 Pervasive Disorders and Retardation 68 7.3.11 Epilepsy 68 7.3.12 Death 69 7.4 Management of Adverse Events 69 7.4.1 Prevention and Treatment Adverse Events 70 7.4.2 Contraindications 70 7.4.3 Risk Communication 70 7.4.4 Causality Assessment 71 7.5 Considerations for the Safety Surveillance of the RVP 72 8 Conclusions and Recommendations 75 References 77 Appendix 1 Vaccination Programme of 2001 83 Appendix 2 Package insert DPTP 85 Appendix 3 Package insert DTP 87 RIVM report 000001007 page 7 of 95 Appendix 4 Package insert Hib 89 Appendix 5 Package insert MMR 91 Appendix 6 Package insert aK 94 page 8 of 95 RIVM report 000001007 RIVM report 000001007 page 9 of 95 Samenvatting Vermoede bijwerkingen van vaccinaties van het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) worden in Nederland centraal geregistreerd en beoordeeld door het RIVM sinds 1962. De bewaking van de veiligheid van het RVP gebeurt vanaf 1984 in nauwe samenwerking met de Gezondheidsraad (GR). De telefonische informatiedienst van het RIVM is een belangrijk instrument in dit passieve bewakingssysteem. 96% van de spontane meldingen komt telefonisch binnen, in hoofdzaak vanuit de Jeugdgezondheidszorg (90%). Nadere gegevens van anderen dan de melder, bijvoorbeeld van ouders, huisarts of ziekenhuis worden in circa 78% van de meldingen verkregen. Na aanvulling en verificatie volgt het stellen van een (werk)diagnose en causaliteitbeoordeling door artsen van het RIVM. De beoordeling wordt meestal (91%) telefonisch teruggerapporteerd naar de melder. Schriftelijk verslag, veelal van de ernstiger of gecompliceerdere beelden, wordt naar alle medisch betrokkenen gestuurd. Een speciale commissie van de GR herbeoordeelt door hen geselecteerde meldingen individueel en de geaggregeerde gegevens van het jaarrapport steekproefsgewijs tijdens een jaarlijks werkbezoek aan het RIVM. De GR adviseert de Minister van Volksgezondheid jaarlijks over de veiligheid van het RVP. Dit advies wordt gebaseerd op het rapport van het RIVM en op wetenschappelijke studies over vaccins, die nu onderdeel zijn van het RVP of dat in de toekomst kunnen worden. Het RIVM jaarrapport bevat alle binnengekomen meldingen in een kalenderjaar. Dit is het achtste jaarrapport. In 2001 zijn 1331 meldingen binnengekomen, betreffende 1251 kinderen, op een totaal van bijna 2,5 miljoen vaccinaties per jaar. 17 Meldingen (13%) waren niet te beoordelen wegens het ontbreken van informatie. 82% (1091) van de meldingen werd als bijwerking beoordeeld met een mogelijk, waarschijnlijk of zeker causaal verband. Een toevallige samenloop werd aangenomen in 18% (233) van de meldingen. Van de milde, zogenaamde “minor”, algemene, huid- of lokale verschijnselen (584) werden 425 (74%) meldingen als mogelijke bijwerking uitgeboekt in 2001, met 13 gevallen niet te beoordelen. Verkleurde benen (in 1995 voor het eerst afgesplitst van de huidverschijnselen) werden 175 keer gemeld, met in op vijf na alle gevallen een mogelijke causale relatie. Andere zogenaamde “major” postvaccinale gebeurtenissen (gerubriceerd onder convulsies, collaps, “ziek major”, lokaal major, een enkel huidverschijnsel, persistent screaming, encefalopathie en de sterfgevallen) werden 747 keer gemeld en in 87% (656) beoordeeld als mogelijke bijwerking met 4 meldingen niet te beoordelen. Collaps, waaronder ook atypische en onvolledige episodes, werd 268 maal vastgesteld, met in 12 gevallen geen oorzakelijk verband. Daarnaast enkele keren Breath-Holding-Spells (5) en flauwvallen (20) in oudere kinderen. In 2001 werden 56 convulsies gemeld, waarvan vijf afebriel, die in 45 gevallen (80%) als mogelijke bijwerking werden beoordeeld (met een melding niet te beoordelen). De 55 atypische aanvallen hadden in 78% (43) een mogelijk causaal verband. Epilepsie (10) werd in alle gevallen niet als bijwerking beoordeeld, maar als een coïncidentie. Persistent screaming (49) werd in alle gevallen gezien als bijwerking. page 10 of 95 RIVM report 000001007 Koorts van >40,5°C (met bij twee kinderen vooral langdurig koorts) was de werkdiagnose bij 38 kinderen uit de “ziek major” groep, op vijf na allemaal beschouwd als bijwerking. Van de 36 andere beelden uit de “ziek major” groep was er 10 keer een mogelijk causaal verband, geprikkeld gedrag (1), vaccinitis (4), in drie gevallen met ook zeer hoge koorts (>40,5oC). Daarnaast was er in de “ziek major” groep nog ITP (2), anemie (1), artritis (1) en ontregeling van een stofwisselingsziekte (1). De overige 26 meldingen waren coïncidenteel. Er waren 13 abcessen, waarvan geen kweken zijn gedaan, en 12 anderszins heftige lokale reacties. Twee kinderen met encefalopathie zijn gemeld in 2001, beiden na BMR1. Bij één kind werd relatie met de vaccinatie voor mogelijk gehouden, bij het andere stond het beeld los van de vaccinatie. De zeven sterfgevallen in 2001 gemeld, zijn op één na alle na uitgebreide evaluatie als toevallige samenloop beoordeeld, hoewel niet in alle gevallen een doodsoorzaak kon worden vastgesteld. Eén kind is overleden na de tweede DKTP/Hib vaccinatie waarbij geen enkel postmortaal onderzoek werd verricht; dit sterfgeval kon derhalve niet geclassificeerd worden. De meeste meldingen betroffen simultane DKTP en Hib vaccinaties (1041). BMR was betrokken in 193 van de meldingen, waarvan 47 maal gecombineerd met andere vaccins. In 53% was er een mogelijke causale relatie met de BMR. Voor de andere vaccin(combinatie)s was dit percentage 87%. Vergeleken met 2000 was er een stijging van het aantal meldingen van 17%. Dit is slechts deels te verklaren uit een groter geboorte cohort (2,5%). De stijging betrof vrijwel geheel de DKTP en Hib vaccinaties en werd vooral gezien bij (onvolledige) collapsreacties en de verkleurde benen na de eerste twee vaccinaties. De rest van de stijging werd gezien in de zogenaamde “minor” beelden, met de overige “major” beelden gelijk aan die in 2000. Mogelijk is dit deels het gevolg van een groter aantal meervoudige meldingen, door intensievere passieve of actieve follow up. Of de stijging (deels) het gevolg is van het gemiddeld beter volgen van het versnelde schema is mogelijk maar blijft speculatief. Er is over 2001 een weer wat grotere spreiding in meldgraad per regio met in de regio’s met de hoogste meldgraad relatief meer milde ziektebeelden. Dit zou kunnen wijzen op verminderde onderrapportage om welke reden dan ook. Het totaal aantal mogelijke bijwerkingen moet in relatie gezien worden met het grote aantal verrichte vaccinaties. De grote gezondheidwinst die de vaccinaties van het RVP betekenen, weegt op tegen de mogelijke bijwerkingen.