Rektor Anders Hamsten Karolinska Institutet SE-171 77 Stockholm Uppdrag Dnr: 2-2184/2014 Given uppgiften att inkomma med särskilt yttrande avseende sju olika uppsatser med huvud- eller medförfattare från Karolinska Institutet (KI) för tecken på vetenskaplig oredlighet eller andra oegentligheter, redovisas nedan de observationer som framkommit. Uppsala den 13 maj 2015 Bengt Gerdin Professor emeritus Särskilt yttrande i ärende Dnr: 2-2184/2014 Särskilt yttrande i ärende Dnr: 2-2184/2014 Innehållsförteckning Uppdraget ................................................................................................................................... 2 De två anmälningarna ................................................................................................................. 2 Den första anmälan ................................................................................................................. 2 Den andra anmälan ................................................................................................................. 2 Bedömningsunderlag och process .............................................................................................. 4 Etikperspektivet .......................................................................................................................... 6 Lagreglering ........................................................................................................................... 6 Forskning eller bara sjukvård? ............................................................................................... 6 Oredlighetsbegreppet ................................................................................................................. 7 Läkemedelslagstiftningen ......................................................................................................... 10 Anmälan av den 24 juni 2014 .................................................................................................. 10 Uppsats Sjöqvist et al. .......................................................................................................... 10 Anmälan av den 18 augusti 2014, med ett amendment daterat den 24 september 2014. ........ 19 De tre patienterna ................................................................................................................. 19 Uppsats 1 .............................................................................................................................. 20 Uppsats 2 .............................................................................................................................. 25 Uppsats 3 .............................................................................................................................. 26 Uppsats 4 .............................................................................................................................. 27 Uppsats 5 .............................................................................................................................. 28 Uppsats 6 .............................................................................................................................. 29 Perspektiv på den aktuella forskningssituationen .................................................................... 29 Sammanfattande bedömning .................................................................................................... 32 Appendix .................................................................................................................................. 36 Utredningsuppdraget ............................................................................................................ 37 Beskrivning av denna utrednings förlopp ............................................................................ 38 Begäran om primärmaterial från institutionen ..................................................................... 39 Förkortningar HSL Hälso- och sjukvårdslag (1982:763) KI Karolinska Institutet Karolinska Karolinska Universitetssjukhuset LMV Läkemedelsverket 1 Särskilt yttrande i ärende Dnr: 2-2184/2014 Uppdraget Detta uppdrag har, med stöd av 1 kap. 16 § högskoleförordningen, initierats som ett svar på två anmälningar med begäran om utredning av vetenskaplig oredlighet som ingivits till Rektor för Karolinska Institutet (KI). Uppdraget (Dnr: 2-2184/2014), som i sin helhet återfinns i appendix, innebär att avge ett särskilt yttrande vari skall bedömas om vetenskaplig oredlighet förekommit. Den skriftliga uppdragsformuleringen beskriver att denna utredning föranleds av den anmälan som gjorts till Rektor den 24 juni 2014. I såväl samtal med Rektor som med juristavdelningen på KI har det dock klargjorts att uppdraget även innefattar utredning av den misstanke om oredlighet som beskrivits i anmälan av den 18 augusti. Utredningen har därför genomförts i enlighet med detta. Advokat Christian Olofsson har i januari 2015 ombetts att biträda utredningen med juridiska aspekter avseende bedömningen av påståenden om vetenskaplig oredlighet samt angränsande frågor. Utredningens gång finns beskriven i appendix. De två anmälningarna Den första anmälan är ingiven av Oscar E Simonson, Matthias Corbascio och Karl-Henrik Grinnemo, är daterad den 24 juni 2014 och avser frågan om vetenskaplig oredlighet i uppsatsen Sebastian Sjöqvist, Philipp Jungebluth, Mei Ling Lim, Johannes C Haag, Ylva Gustafsson, Greg Lemon, Silvia Baiguera, Miguel Angel Burguillos, Constantino Del Gaudio, Antonio Beltran Rodriguez, Alexander Sotnichenko, Karolina Kublickiene, Henrik Ullman, Heike Kielstein, Peter Damberg, Alessandra Bianco, Rainer Heuchel, Ying Zhao, Domenico Ribatti, Cristian Ibarra, Bertrand Joseph, Doris A Taylor and Paolo. Macchiarini (2014). "Experimental orthotopic transplantation of a tissue-engineered oesophagus in rats." Nature Communications 5: 3562. Den kallas från och med här för Sjöqvist et al. Den andra anmälan är ingiven av Matthias Corbascio, Thomas Fux, Karl-Henrik Grinnemo och Oscar Simonson, är daterad den 18 augusti 2014, med ett tillägg daterat den 24 september 2014 och avser vetenskaplig oredlighet i sex uppsatser redovisade nedan. Den första av dessa är: Philipp Jungebluth, Evren Alici, Silvia Baiguera, Katarina Le Blanc, Pontus Blomberg, Béla Bozóky, Claire Crowley, Oskar Einarsson, Karl-Henrik Grinnemo, Tomas Gudbjartsson, Sylvie Le Guyader, Gert Henriksson, Ola Hermanson, Jan Erik Juto, Bertil Leidner, Tobias Lilja, Jan Liska, Tom Luedde, Vanessa Lundin, Guido Moll, Bo Nilsson, Christoph Roderburg, Staffan Strömblad, Tolga Sutlu, Ana Isabel Teixeira, Emma Watz, Alexander Seifalian and Paolo. Macchiarini (2011). "Tracheobronchial transplantation with a stem-cell-seeded bioartificial nanocomposite: a proof-of-concept study." Lancet 378(9808): 1997-2004. Den kallas från och med här för uppsats 1 för att använda samma numrering som anmälarna använt sig av. 2 Särskilt yttrande i ärende Dnr: 2-2184/2014 Den andra är: Stephen F Badylak, Daniel J Weiss, Arthur Caplan and Paolo. Macchiarini (2012). "Engineered whole organs and complex tissues." Lancet 379(9819): 943-952. Den kallas från och med här för uppsats 2 för att använda samma numrering som anmälarna använt sig av. Den tredje är: Philipp Jungebluth, Johannes C Haag, Mei Lim Lim, Greg Lemon, Sebastian Sjöqvist, Ylva Gustafsson, Fatemeh Ajalloueian, Irina Gilevich, Oscar E Simonson, Karl H Grinnemo, Matthias Corbascio, Silvia Baiguera, Constantino Del Gaudio, Staffan Strömblad and Paolo. Macchiarini (2013). "Verification of cell viability in bioengineered tissues and organs before clinical transplantation." Biomaterials 34(16): 4057- 4067. Den kallas från och med här för uppsats 3 för att använda samma numrering som anmälarna använt sig av. Den fjärde är: Constantino Del Gaudio, Silvia Baiguera, Fatemeh Ajalloueian, Alessandra Bianco and Paolo. Macchiarini (2014). "Are synthetic scaffolds suitable for the development of clinical tissue-engineered tubular organs?" J Biomed Mater Res A 102(7): 2427-2447. Den kallas från och med här för uppsats 4 för att använda samma numrering som anmälarna använt sig av. Den femte är : Philipp Jungebluth and Paolo. Macchiarini (2014). "Airway transplantation." Thorac Surg Clin 24(1): 97- 106. Den kallas från och med här uppsats 5 för att använda samma numrering som anmälarna använt sig av. Den sjätte är : Fatemeh Ajalloueian, Mei Ling Lim, Greg Lemon, Johannes C Haag, Ylva Gustafsson, Sebastian Sjoqvist, Antonio Beltran-Rodriguez, Constantino Del Gaudio, Silvia Baiguera, Alessandra Bianco, Philipp Jungebluth and Paolo. Macchiarini (2014). "Biomechanical and biocompatibility characteristics of electrospun polymeric tracheal scaffolds." Biomaterials 35(20): 5307-5315. Den kallas från och med här för uppsats 6 för att använda samma numrering som anmälarna använt sig av. I såväl uppsatser som i anmälan används både begreppen ”graft” och ”protes”. Utredaren har här valt att använda begreppet protes för de konstgjorda, syntetiska, strukturer som använts för att ersätta trakea respektive matstrupe i de olika uppsatserna. 3 Särskilt yttrande i ärende Dnr: 2-2184/2014 Bedömningsunderlag och process Högskoleförordningens 1 kap. 16 § högskoleförordningen anger att en högskola som genom en anmälan eller på något annat sätt får om en misstanke om oredlighet i forskning, konstnärlig forskning eller utvecklingsarbete vid högskolan ska utreda misstankarna. Två sådana anmälningar har inkommit. Den första anmälan har ingivts av Oscar E Simonson, forskarstuderande vid KI och läkare vid Karolinska Universitetssjukhuset (hädanefter förkortat ”Karolinska”), Matthias Corbascio, docent vid KI och läkare vid Karolinska, samt Karl-Henrik Grinnemo, forskare vid KI och läkare vid Karolinska. Den andra anmälan har ingivits av samme Matthias Corbascio, Thomas Fux, forskarstuderande vid KI och läkare vid Karolinska, samme Karl-Henrik Grinnemo, och samme Oscar Simonson. Den som utpekas som ansvarig för vetenskaplig oredlighet är Paolo Macchiarini, som den 1 december 2010 tillträdde en treårig tidsbegränsad anställning som gästprofessor i klinisk regenerativ kirurgi vid institutionen för klinisk vetenskap intervention och teknik vid KI, samtidigt förenad med befattning som överläkare. Anställningen förnyades genom rektorsbeslut från den 1 december 2013 till och med den 30 november 2015. Som grund för bedömningen har utredaren haft tillgång till de sju uppsatserna, med online supplement i förekommande fall. Utredaren har också haft tillgång till följande material: Avseende den första anmälan: “Formal appeal…”, daterat den 24 juni 2014, riktad till Rektor vid KI, och undertecknad av Oscar E Simonson, Matthias Corbascio samt Karl-Henrik Grinnemo. Svar från Paolo Macchiarini, odaterat men såvitt utredaren kunnat bedöma, insänd till KI efter den första anmälan och före den 3 augusti 2014. Digitala bildunderlag till den datortomografiska undersökning som ifrågasätts. Dessutom har laboratorieböcker använda av Sebastian Sjöqvist erhållits i original, liksom data avseende viktutvecklingen hos de djur, vars resultat ifrågasätts. Avseende den andra anmälan: ”Formal appeal…”, daterad den 18 augusti 2014, riktad till Rektor vid KI och undertecknad av Matthias Corbascio, Thomas Fux, Karl-Henrik Grinnemo och Oscar Simonson. “Analysis of clinical outcome of Synthetic Tracheal Transplantation Compared to results published in 6 articles by Macchiarini et al.” daterad till augusti 2014, och undertecknad av Matthias Corbascio, Thomas Fux, Karl-Henrik Grinnemo och Oscar Simonson. “Amendment to the formal appeal for an investigation….., daterat till den 24 september , 2014 och även detta undertecknat av Matthias Corbascio, Thomas Fux, Karl-Henrik Grinnemo och Oscar Simonson. Inlagor från överläkare Richard Kuylenstierna, Karolinska daterade den 30 november 2014 och den 4 februari 2015, samt en text benämnd ”Fall 3”. Journalhandlingar från Karolinska i form av papperskopior. Utredaren har via KI begärt att få tillgång till alla journalhandlingar avseende de tre aktuella patienterna. Förslaget var att utredaren själv i närvaro av personal från Karolinska skulle kunna läsa den 4 Särskilt yttrande i ärende Dnr: 2-2184/2014 digitala journalen för att vara säker på att allt material skulle kunna identifieras, vilket då även skulle innefatta tillgång till samtliga laboratorieundersökningar och remisser och remissvar och övrigt inskannat material. Detta medgavs inte, varför i stället papperversioner tillhandahölls. Utredningen har därför fått arbeta utifrån perspektivet att de journalhandlingar som erhållits är kompletta. En specifik begäran har avsett önskemålet att få tillgång till samtliga undersökningssvar som funnits att tillgå från Karolinskas patologiska-anatomiska laboratorium. Paolo Macchiarini ombads via sin prefekt den 14 januari att lämna ut de delar av källmaterialet som de aktuella studierna baseras på. Denna begäran ses i Appendix. Svaret från Paolo Macchiarini är daterat den 6 april 2015. Under utredningens gång överlämnades även brev från Läkemedelsverket (LMV) till verksamhetschefen på Enheten för Öron-, Näs- och Halssjukdomar på Karolinska daterat den 16 april 2015 och med Dnr; 6.3-2015-03429, angående behandling av patienter med stamcellsmodifierad syntetisk trakea. Det av Rektor givna uppdraget är att utifrån en artikelgranskning och utifrån övriga handlingar i ärendet bedöma om vetenskaplig oredlighet förekommit. Uppdraget avser således i första hand att ge stöd för KIs utredning av de misstankar om oredlighet som presenterats. Eftersom de forskningsresultat som ifrågasätts är publicerade i uppsatser med flera författare ingår även att försöka klargöra i vilken omfattning olika författare kan ställas till ansvar för sådan eventuell oredlighet. Detaljgranskning av allt originalmaterial som de aktuella publikationerna baseras på och som inte ifrågasatts av anmälarna har inte gjorts. Uppdraget innefattar primärt inte att bedöma andra möjliga oegentligheter, exempelvis avseende den medicinska ändamålsenligheten med de åtgärder som gjorts, eller med vården därefter. Det har dock inte varit möjligt att helt undvika sådana frågor. Eftersom anmälningarna innehåller en stor mängd uppgifter som dels kan påverka bedömningen av om vetenskaplig oredlighet förelegat, men som även kan spegla brister i den givna vården och/eller brott mot läkemedelslagstiftningen, eller brott mot lagstiftningen om ”forskning som avser människor”, har utredaren valt att nämna även sådant, och i vissa fall föreslagit hur det som framkommit skall utredas. Det har under utredningens gång ifrågasatts om Paolo Macchiarini haft ett samarbete med eller ekonomiska intressen i företag, som han varit skyldig att redovisa i samband med publikationen av uppsatserna. Utredaren har inte haft underlag att bedöma om Paolo Macchiarini haft ett sådant intresse som borde ha redovisats. Uppdraget har till en del förutsatt en detaljanalys av hur vissa forskningsdata använts och tolkats. Det förklarar de avsnitt i nedanstående text som mer på djupet analyserar vissa undersökningar och undersökningsfynd. Vid bedömningen av huruvida vetenskaplig oredlighet förelegat har utredaren utgått från: 1. The European Code of Conduct for Research Integrity, www.esf.org; www.allea.org 2. God forskningssed; Vetenskapsrådets rapportserie 1:2011 3. Lag (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor (nedan benämnd etikprövningslagen) 4. http://codex.vr.se 5. The Committee on Publication Ethics (COPE), http://publicationethics.org 5 Särskilt yttrande i ärende Dnr: 2-2184/2014 Utredningens text har i huvudsak författats av utredaren själv. Advokat Christian Olofsson har läst hela texten och har interaktivt med utredaren deltagit i formuleringen av de stycken som är avgörande för den juridiska tolkningen av huruvida oredlighet förelegat eller ej. Etikperspektivet Eftersom denna utredning avser vetenskaplig oredlighet finns anledning att ta ställning till om det som ifrågasatts av anmälarna överhuvudtaget ryms inom definitionen av begreppet ”forskning”. Ett sådant ställningstagande är av stor vikt eftersom det i flera inlagor till denna utredning framförs perspektivet att delar av det som ifrågasatts av anmälarna inte omfattas av de specifika regelverk som gäller for ”forskning som avser människor”. Lagreglering Forskning som avser människor regleras i etikprövningslagen, vars 1 § lyder: Denna lag innehåller bestämmelser om etikprövning av forskning som avser människor och biologiskt material från människor. Den innehåller också bestämmelser om samtycke till sådan forskning. Syftet med lagen är att skydda den enskilda människan och respekten för människovärdet vid forskning. 2 § etikprövningslagen lyder: I denna lag avses med forskning: vetenskapligt experimentellt eller teoretiskt arbete för att inhämta ny kunskap och utvecklingsarbete på vetenskaplig grund, dock inte sådant arbete som utförs inom ramen för högskoleutbildning på grundnivå eller på avancerad nivå, 4 § etikprövningslagen lyder Lagen skall tillämpas på forskning som .. innebär ett fysiskt ingrepp på en forskningsperson,.. .. avser studier på biologiskt material som har tagits från en levande människa och kan härledas till denna människa.. 6 § etikprövningslagen lyder Dessutom gäller att sådan forskning får utföras bara om den har godkänts vid en etikprövning. Etikprövningslagen innefattar i sig inte vad som sker inom ramen för hälso- och sjukvården, förutom i ett avseende, det som kan benämnas vårdens ”utvecklingsarbete på vetenskaplig grund” vilket innefattas i lagens 2§. Forskning eller bara sjukvård? Inlagorna till denna utredning, vilket kommer att nämnas senare, visar att gränsdragningen mellan forskning och sjukvård kan upplevas förvillande. Sjukvården karaktäriseras av behandling av enskilda patienter och skall enligt Hälso- och sjukvårdslagen (HSL) vara ”av god kvalitet”. Utvecklingen av sjukvården baseras på vetenskaplig verksamhet och definieras som ”forskning”. Man kan även omformulera detta till att ”forskningen utgör grunden för sjukvårdens utveckling”. Detta stöds av definitionen i etikprövningslagen som 6 Särskilt yttrande i ärende Dnr: 2-2184/2014 på ett övergripande sätt definierar forskning som vetenskapligt experimentellt eller teoretiskt arbete för att inhämta ny kunskap och utvecklingsarbete på vetenskaplig grund. En grundprincip i forskning är publikationen av dess resultat i vetenskapliga tidskrifter, eller motsvarande media. Reciprokt kan även sägas att allt originalmaterial som publiceras i en vetenskaplig tidskrift efter så kallad peer review, och som har som mål att sprida kunskap, är forskning i en eller annan form. Inom hälso- och sjukvården finns ingen explicit lagreglering som kräver skriftligt samtycke från patienter inför olika behandlingsåtgärder. Däremot kräver lagregleringen av ”forskning som avser människor” i praktiken sådant samtycke innan deltagande i forskningsprojekt. Formen för detta samtycke utgör en viktig del i etikprövningen och avgörs i tillståndsprocessen för vart enskilt projekt. Oredlighetsbegreppet Medan högskoleförordningen och förordningen med instruktion för Centrala Etikprövningsnämnden använder begreppet ”oredlighet i forskning” använder Vetenskapsrådet omväxlande även det synonyma begreppet ”vetenskaplig oredlighet”. Detta begrepp har en inneboende otydlighet vad gäller såväl gränser som allvarlighet som utredaren inledningsvis vill kommentera. Vetenskapsrådets expertgrupp för etik har i skriften ”God forskningssed, Vetenskapsrådets rapportserie 1:2011” översiktligt utvecklat oredlighetsbegreppet. Expertgruppen har för Sverige valt en snäv definition av oredlighet som lyder: Vetenskaplig oredlighet innebär handlingar eller underlåtelser i samband med forskning, vilka – medvetet eller av oaktsamhet – leder till falska eller förvrängda resultat eller ger vilseledande uppgifter om en persons insats i forskningen. (utredarens understrykningar) The European Code of Conduct for Research Integrity publicerat i mars 2011 och utgånget från European Science Foundation, ESF med Vetenskapsrådet (VR), Forskningsrådet för miljö, areella näringar och samhällsbyggande (FORMAS), Forskningsrådet för Arbetsliv och Socialvetenskap (FAS) och Riksbankens Jubileumsfond som medlemmar, och All European Academies, ALLEA, med Kungliga Vetenskapakademin som medlem, har ett bredare perspectiv som framgår av nedanstående excerpt: Both the definition of scientific misconduct and the specification for proper scientific practice are based upon principles of scientific integrity. These are principles that all scientific and scholarly researchers and practitioners should observe individually, among each other and toward the outside world. These principles include the following: • Honesty in presenting research goals and intentions, in precise and nuanced reporting on research methods and procedures, and in conveying valid interpretations and justifiable claims with respect to possible applications of research results. • Reliability in performing research (meticulous, careful and attentive to detail), and in communication of the results (fair and full and unbiased reporting). • Objectivity: interpretations and conclusions must be founded on facts and data capable of proof and secondary review; there should be transparency in the collection, analysis and interpretation of data, and verifiability of the scientific reasoning. • Impartiality and independence from commissioning or interested parties, from ideological or political pressure groups, and from economic or financial interests. • Open communication, in discussing the work with other scientists, in contributing to public knowledge through publication of the findings, in honest communication to the general public. This openness presupposes a proper storage and availability of data, and accessibility for interested colleagues. 7 Särskilt yttrande i ärende Dnr: 2-2184/2014 • Duty of care for participants in and the subjects of research, be they human beings, animals, the environment or cultural objects. Research on human subjects and animals should always rest on the principles of respect and duty of care. • Fairness, in providing proper references and giving due credits to the work of others, in treating colleagues with integrity and honesty. • Responsibility for future science generations. The education of young scientists and scholars requires binding standards for mentorship and supervision. The European Code of Conduct for Research Integrity; section 2.2.3 Integrity in science and scholarship: principles Brott mot dessa övergripande normer utgör vetenskaplig oredlighet. Detta perspektiv gör att definitionen av oredlighet blir vidare än den som VR utryckt, och inkluderar även ”Other forms of misconduct include failure to meet clear ethical and legal requirements such as misrepresentation of interests, breach of confidentiality, lack of informed consent and abuse of research subjects or materials. Misconduct also includes improper dealing with infringements, such as attempts to cover up misconduct and reprisals on whistleblowers;” Vetenskapsrådets snäva definition av vetenskaplig oredlighet omfattar således inte visst klandervärt beteende i anslutning till forskning som omfattas av den definition som ges av European Code of Conduct for Research Integrity, exempelvis sekretessbrott, brott mot läkemedelslagstiftningen eller mot etikprövningslagen. Detta baseras inte på att sådant beteende är mindre klandervärt, utan snarare på att det är reglerat i annan lagstiftning och kan vara förenat med straffansvar. Vi utgår i denna utredning från Vetenskapsrådets snäva definition av vetenskaplig oredlighet. Vi har dock även påpekat att vissa handlingar kan utgöra brott mot sjukvårdslagstiftningen, läkemedelslagstiftningen eller mot etikprövningslagen. Vetenskapsrådets snäva definition av vetenskaplig oredlighet talar således om handlingar eller underlåtelser i samband med forskning (utredarens understrykning). I realiteten uppkommer dock misstanke om oredlighet efter läsning av den skrivna text som insänds för publikation eller som publicerats, dvs. framförallt med avseende på selektion, analys och presentation av forskningens resultat. Definitionen innefattar dock även kvalitetsbrister under själva genomförandet; European Code of Conduct for Research Integrity anger att arbetet skall genomföras ”meticulous, careful and attentive to detail”. Det bör noteras att författarnas vetenskapliga tolkning av de data som presenterats, dvs. det som är författarnas personliga uppfattningar, inte bedöms utgöra oredlighet. I den mån dessa tolkningar går utöver gränsen för vad som de redovisade resultaten motiverar förväntas detta uppmärksammas i den peer review-granskning som tidskrifternas Editorial Boards och reviewers gör. Däremot innefattas i oredlighetsbegreppet avsiktlig, och till och med oaktsam, selektion av vissa data som talar för en viss tolkning och underlåtenhet att presentera andra erhållna data som talar emot denna tolkning. Begreppet vetenskaplig oredlighet förutsätter inte att handlingarna eller underlåtelserna är avsiktliga utan omfattar även oaktsamt agerande, t.ex. felaktiga resultat orsakade av slarv eller okunskap. Vetenskapsrådet säger ”medvetet eller av oaktsamhet och The European Code of Conduct for Research Integrity använder begreppen “intentionally, knowingly or recklessly”. I denna utredning har vi, emellertid, där det varit möjligt försökt hitta omständigheter som kan indikera om en eventuell oredlighet är en följd av medvetna handlingar eller av oaktsamhet. Detta görs för att underlätta eventuella beslut om sanktioner. Om detta säger Vetenskapsrådet (God Forskningssed, Vetenskapsrådets rapportserie; 1:2011; sid 114): Sanktionerna måste givetvis stå i proportion till graden av oredlighet. En upprepad eller mer omfattande vetenskaplig oredlighet är allvarligare än ett enstaka fall som gäller en detalj. 8
Description: