POLİFONKSİYONEL SİKLOOKTAN -AMİNO ASİT SENTEZİ Emine YURTOĞLU Yüksek Lisans Tezi Kimya Anabilim Dalı Organik Kimya Bilim Dalı Prof. Dr. Ramazan ALTUNDAŞ 2014 Her hakkı saklıdır ATATÜRK ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ YÜKSEK LİSANS TEZİ POLİFONKSİYONEL SİKLOOKTAN -AMİNO ASİT SENTEZİ Emine YURTOĞLU KİMYA ANABİLİM DALI Organik Kimya Bilim Dalı ERZURUM 2014 Her hakkı saklıdır T.C. ATATÜRK ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ TEZ ONAY FORMU POLİFONKSİYONEL SİKLOOKTAN -AMİNO ASİT SENTEZİ Prof. Dr. Ramazan ALTUNDAŞ danışmanlığında, Emine YURTOĞLU tarafından hazırlanan bu çalışma 19/12/2014 tarihinde aşağıdaki jüri tarafından Kimya Anabilim Dalı – Organik Kimya Bilim Dalı’nda Yüksek Lisans tezi olarak oybirliği/oy çokluğu (…/…) ile kabul edilmiştir. Başkan : Prof. Dr. Yunus KARA İmza : Üye : Prof. Dr. Ramazan ALTUNDAŞ İmza : Üye : Doç. Dr. Melda ŞİŞECİOĞLU İmza : Yukarıdaki sonuç; Enstitü Yönetim Kurulu ........./......../…….. tarih ve . . . . . ./ . . . . . . . . . . . . . . nolu kararı ile onaylanmıştır. Prof. Dr. İhsan EFEOĞLU Enstitü Müdürü Bu çalışma Tübitak projeleri kapsamında desteklenmiştir. Proje No: 112T870 Not: Bu tezde kullanılan özgün ve başka kaynaklardan yapılan bildirişlerin, çizelge, şekil ve fotoğrafların kaynak olarak kullanımı, 5846 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri Kanunundaki hükümlere tabidir. ÖZET Yüksek Lisans Tezi POLİFONKSİYONEL SİKLOOKTAN -AMİNO ASİT SENTEZİ Emine YURTOĞLU Atatürk Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı Organik Kimya Bilim Dalı Yönetici: Prof. Dr. Ramazan ALTUNDAŞ Bir ya da daha fazla hidroksil grubu taşıyan -hidroksi--amino asit örnekleri gösterdikleri farmakalojik etkiden dolayı araştırmacıların ilgisini çekmektedir. Sekiz üyeli halka sistemlerinde -amino asit örneklerinin sayısı oldukça azdır. Bu nedenle siklooktanon’dan çıkılarak, prokiral ve kiral merkeze sahip klorosiyanosiklookten bileşiği sentezlendi. Klor’un (S)--metilbenzilamin ile yerdeğiştirmesi ile siklooktan ana iskelet yapısı içeren -amino asit öncüsü diastreomerler elde edildi. Bu diastereomerlerin hidrojenasjonunda istenilen seçimlilik sağlanamadı. Klorosiyanosiklookten bileşiğinden klorun eliminasyonu ile siyanosiklooktadien, bu bileşiğin oksidasyonu ile epoksisiyanosiklookten sentezlendi. Epoksisiyanosiklookten’in (S)--metilbenzilamin ile allilik pozisyondan açılma reaksiyonu başarısızlıkla sonuçlandı. Epoksit’in lewis asidi, kuvvetli ve zayıf bazik şartlarda açılmasıyla prokiral ve kiral merkezlere sahip hidroksisiyanosiklooktadien sentezlendi. Hidroksisiyanosiklooktadien’in Cl CCN ve DBU eşliğinde gerçekleştirilen 3 reaksiyondan -hidroksi -amino asit öncüleri elde edildi. Epoksit’in, metanolik HCl ile açılmasıyla, hidroksiklorosiyanosiklookten bileşiği sentezlendi. Elde edilen bileşiğin (S)--metilbenzilamin ile reaksiyonundan -hidroksi -amino asit öncüsü diastereomerler elde edildi. Enantiyosaf olarak sentezlenen diastereomerlerin mutlak stereokimyası X-Ray analizi ile belirlendi. 2014, 110 sayfa Anahtar Kelimeler: Siklik -amino asitler, cispentacin, oryzoxymycin, hidroksi-- amino asit i ABSTRACT Master Thesis SYNTHESIS OF POLYFUNCTIONAL CYCLOCTANE -AMINO ACID Emine YURTOĞLU Atatürk University Graduate School of Natural and Applied Sciences Department of Chemistry Organic Chemistry Division Supervisor: Prof. Dr. Ramazan ALTUNDAŞ -hydroxy--amino acid derivatives carrying one or more hydroxyl groups are of great interests to scientists due to their pharmacological activities. Since there are very few examples of eight membered cyclic systems containing -amino acids, we synthesized a chlorocyanocyclooctene compound containing both a prochiral and chiral center. The diastereomers of the -amino acid precursors containing the general cyclooctane structure were obtained via the substitution of (S)--methyllbenzylamine with chlorine. The expected selectivity was not obtained through the hydrogenation of these diastereomers. The elimination of chlorine from chlorocyanocyclooctene yielded cyanocyclooctadiene and this was further oxidized to epoxycyanocyclooctene. The epoxide ring opening from the allylic position of epoxycyanocyclooctene with (S)-- methyllbenzylamine was unsuccessful. Hydroxycyanocyclooctadiene containing a prochiral and chiral center was synthesized via the opening of the epoxide’s lewis acid in both strong and weak base conditions. The -hydroxy -amino acid precursors were obtained from the reaction of hydroxycyanocyclooctadiene in the presence of Cl CCN 3 and DBU. The hydroxychlorocyanocyclooctene compound was synthesized via the ring opening of the epoxide with methanolic HCl. Diastereomers of the -hydroxy -amino acid precursors were obtained from the reaction of (S)--methyllbenzylamine with the previously synthesized compound. The absolute stereochemistry of the synthesized enantiopure diastereomers were confirmed with X-Ray analysis. 2014, 110 pages Keywords: Cyclic -amino acids, cispentacin, oryzoxymycin, hydroxy--amino acids ii TEŞEKKÜR Yüksek Lisans Tez çalışması olarak yürütülen bu çalışma, Sayın Prof. Dr. Ramazan ALTUNDAŞ yönetiminde, Atatürk Üniversitesi Fen Fakültesi Organik Kimya Anabilim Dalı’nda gerçekleştirilmiştir. Çalışmalarımın her aşamasında desteğini esirgemeyen danışmanım Sayın Prof. Dr. Ramazan ALTUNDAŞ’a içtenlikle teşekkürlerimi sunarım. Çalışmalarım esnasında bilgi birikimlerinden faydalandığım Sayın Prof. Dr. Hasan SEÇEN’e, Sayın Yrd. Doç. Dr. Serdar BURMAOĞLU’na, Sayın Yrd. Doç. Dr. M. Fatih POLAT’a, Sayın Yakup GÜNEŞ’e, Sayın Öğr. Gör. Derya AKTAŞ’a teşekkür ederim. Çalışmalarım esnasında yardım ve desteklerini gördüğüm çalışma arkadaşlarım; Nejat ARÇELİK’e, Büşra ÖZTÜRK AYDIN’a, Ali Osman YILMAZ’a, Sakine BAYSAL’a teşekkür ederim. Fen Fakültesi Kimya Bölümünde çalışan Emine Soydaş, Mehmet Şinoforoğlu ve Yeliz Demir’e teşekkür ederim. Ayrıca aralarında çalışmaktan mutluluk duyduğum Atatürk Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya Bölümü elemanlarına ve NMR spekrumlarının alınmasında ve yorumlanmasında göstermiş oldukları özverili çalışmalardan dolayı Sayın Prof. Dr. Cavit KAZAZ’a ve X-Ray analizi için Sayın Prof. Dr. Ertan ŞAHİN’e teşekkürlerimi sunarım. Çalışmalarıma maddi destek veren TÜBİTAK’a (112T870 nolu proje) teşekkür ederim. Ayrıca hayatımın her anında beni destekleyen, huzurlu bir ortamda büyüten, sevgi, saygı ve anlayışla beni yetiştiren anne ve babama; her daim yanımda olan, sevgili kardeşlerime çok teşekkür ederim. Emine YURTOĞLU Aralık, 2014 iii İÇİNDEKİLER ÖZET.................................................................................................................................. i ABSTRACT ...................................................................................................................... ii TEŞEKKÜR ..................................................................................................................... iii SİMGELER ve KISALTMALAR DİZİNİ ...................................................................... vi ŞEKİLLER DİZİNİ ......................................................................................................... vii ÇİZELGELER DİZİNİ .................................................................................................... xi 1. GİRİŞ ....................................................................................................................... 1 2. KURAMSAL TEMELLER ................................................................................... 7 2.1. Halka Kapanma Yöntemiyle -Amino Asit Sentezi ........................................... 10 2.2. Seçici İndirgeme İle -Amino Asit Sentezi ........................................................ 12 2.3. 1,2-Dikarboksilik Asit Türevlerinden -amino Asit Sentezi .............................. 13 2.4. -laktamlardan -amino Asit Sentezi .................................................................. 15 2.5. Micheal Tipi Katılma ile -amino Asit Sentezi .................................................. 17 2.6. Diels-Alder Reaksiyonuyla -Amino Asit Sentezi ............................................. 18 2.7. Doğal Kaynaklardan -amino Asit Sentezi ......................................................... 20 2.8. Oksazolin Halkasının Hidrolizi ile -Amino Asitlerin Sentezi .......................... 22 2.9. trans-Sikloheptan ve Siklooktan -amino Asit Sentezi ..................................... 22 2.10. Fonksiyonellendirilmiş Siklooktan -Amino Asit Sentezi .............................. 23 2.11. Çalışmanın Amacı ............................................................................................. 24 3. MATERYAL ve YÖNTEM ................................................................................. 27 4. ARAŞTIRMA BULGULARI .............................................................................. 63 4.1. 101’in Sentezi ...................................................................................................... 63 4.2. 102’nin Sentezi .................................................................................................... 65 4.3. 103’ün Sentezi ..................................................................................................... 66 4.4. 104’ün Sentezi ..................................................................................................... 67 4.5. 107a ve 107b’nin Sentezi .................................................................................... 68 4.6. 109’un sentezi ...................................................................................................... 72 4.7. 110’un Sentezi ..................................................................................................... 74 iv 4.8. 113’ün sentezi ...................................................................................................... 76 4.9. 114’in sentezi ...................................................................................................... 78 4.10. 118’in Sentezi .................................................................................................... 80 4.11. 123’ün sentezi .................................................................................................... 82 4.12. 132’nin Sentezi .................................................................................................. 85 4.13. 133a ve 133b’nin Sentezi .................................................................................. 87 4.14. 134’ün Sentezi ................................................................................................... 91 4.15. 135’in sentezi .................................................................................................... 93 4.16. 137a ve 137b’nin Sentezi .................................................................................. 97 4.17. 138a ve 138b’nin Sentezi .................................................................................. 98 5. SONUÇ ve TARTIŞMA ..................................................................................... 101 KAYNAKLAR ............................................................................................................. 108 ÖZGEÇMİŞ .................................................................................................................. 111 v SİMGELER ve KISALTMALAR DİZİNİ CDCl Kloroform-d 3 1 d Dublet DCM Diklorometan dd Dubletin dublet ddd Dutletin dubletinin dubleti ddq Dubletin dubletinin kuvarteti ddt Dubletin dubletinin tripleti DMF Dimetilformamid dq Dubletin kuvarteti EA Etil asetat Ee Enantiyomerik aşırılık Ekv Ekivalent G Grup 1 HRMS Yüksek çözünürlüklü kütle spektrometre Hz Hertz IR Kızılötesi m meta m Multiplet MS Kütle spektrumu Ph Fenil s Singlet t Triplet td Tripletin dubleti tert-bütil Tersiyerbütil THF Tetrahidrofuran TLC İnce tabaka kromatografisi tt Tripletin tripleti α Alfa β Beta vi ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 1.1. Amino asitlerin amin (-NH ) grubunun pozisyonuna göre isimlendirilmesi 2 ve sınıflandırılması ........................................................................................... 1 Şekil 1.2. -Amino asitlerin genel sınıflandırılması ......................................................... 2 Şekil 1.3. Serbest halde bulunan β-amino asitler .............................................................. 3 Şekil 1.4. Pantotenik asit (Vitamin B ), β-Alanin’in yapısı ............................................. 4 3 Şekil 1.5. Cryptophycin, L-Dopa ..................................................................................... 4 Şekil 1.6. Jasplakinolide ve Taxol .................................................................................... 5 Şekil 1.7. Biyolojik aktiviteye sahip -amino asitler ....................................................... 6 Şekil 2.1.-amino asitlerden elde edilebilecek türler....................................................... 7 Şekil 2.2.Cispentacin ....................................................................................................... 8 Şekil 2.3. İcofungipen, BAY Y9379 ve tilidin bileşikleri ................................................ 8 Şekil 2.4. Amypurimycin ve pitucamycin bileşikleri ....................................................... 9 Şekil 2.5.Oryzoxymycin .................................................................................................. 9 Şekil 2.6. Asiklik bir yapıdan halka kapanmasıyla siklopenten -amino ester sentezi ............................................................................................................. 10 Şekil 2.7. (S)-Metiyonin ve (R)-Allilglisin’den halka kapanmasıyla -amino ester sentezi ............................................................................................................. 11 Şekil 2.8. Asiklik bir yapıdan halka kapanmasıyla siklohepten -amino ester sentezi .. 11 Şekil 2.9. Halka kapanma yöntemiyle 7 üyeli -aminoester sentezi .............................. 12 Şekil 2.10. Enaminlerin katalitik indirgenmesiyle cis-siklopentan -amino ester sentezi ............................................................................................................. 12 Şekil 2.11. Enaminlerin NaBH OAc indirgenmesiyle cis ve trans -amino ester 3 sentezi ............................................................................................................. 13 Şekil 2.12. Enaminlerden cis-selektif katalitik indirgenmesiyle cis-sikloheptan -amino ester sentezi ...................................................................................... 13 Şekil 2.13. Düzenlenme reaksiyonuyla siklohekzan -amino asit sentezi ..................... 14 Şekil 2.14. Düzenlenme reaksiyonuyla icofungipen sentezi .......................................... 15 Şekil 2.15. Siklopentenden -laktam oluşmasıyla cispentacin sentezi ........................... 16 vii