Université Pierre et Marie Curie Pharmacologie Niveau DCEM1 2006 - 2007 Service de pharmacologie Pr. Philippe Lechat Mise à jour : 18 octobre 2006 2/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 2006 - 2007 Table des matières Table des matières Table des matières 3 Informations générales 13 Introduction 15 15 1 Objectifs du cours de Pharmacologie 16 2 Ce qu’il faut apprendre pour l’examen en pharmacologie en DCEM1 16 2.1 Connaître 16 2.2 Comprendre 16 3 Qu’est-ce que la pharmacologie ? Chapitre 1 : Le développement du médicament 19 Chapitre 2 : Méthodologie des essais de médicaments 31 Chapitre 3 : L’ordonnance et les règles de prescription des 55 médicaments 55 3.1 L’ordonnance 56 3.2 Le classement des médicaments 56 3.2.1 Les médicaments non listés 56 3.2.2 Les médicaments listés 57 3.2.3 Les médicaments à prescription restreinte 58 3.3 Le droit de substitution 58 3.4 Prescription en DCI 59 3.5 Types d’ordonnances Chapitre 4 : Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments 63 63 4.1 Introduction: définition et buts 63 4.2 Absorption d’un médicament 64 4.2.1 Modalités d’absorption 65 4.2.2 Evaluation de l’absorption: la biodisponibilité 68 4.3 Distribution 69 4.3.1 Fixation aux protéines plasmatiques 70 4.3.2 Diffusion tissulaire 70 4.3.3 Volume apparent de distribution 71 4.3.4 Facteurs modifiant la distribution 72 4.4 Métabolisme et élimination des médicaments 3/349 2006 - 2007 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) Table des matières 72 4.4.1 Biotransformations 75 4.4.2 Elimination 76 4.4.3 Quantification du métabolisme et de l’élimination 79 4.4.4 Demi-vie d’un médicament 80 4.5 Influences physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments Chapitre 5 : Médicaments génériques 83 83 5.1 Définition et contexte 83 5.2 Principe de bioéquivalence 84 5.3 Cadre légal 84 5.3.1 Acceptation et conséquences de l’appellation générique 84 5.3.2 Principes de substitution 84 5.3.3 Identifier le médicament générique 85 5.4 Exemple de génériques Chapitre 6 : Mécanisme d’action des médicaments. 87 Interactions médicaments - récepteurs. Relations doses, concentration, récepteurs, effets 87 6.1 Mécanismes d’actions des médicaments 88 6.1.1 Type substitutif = Remplacement d’une substance nécessaire à l’organisme 88 6.1.2 Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène 88 6.1.3 Interaction avec les cibles des substances endogènes 89 6.1.4 Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique trans-membranaire 89 6.1.5 Interaction avec bactéries/virus parasites/champignons 89 6.2 Les récepteurs des médicaments 89 6.2.1 Récepteurs couplés à des protéines G 89 6.2.2 Récepteurs-enzymes 90 6.2.3 Récepteurs canaux 90 6.2.4 Récepteurs de structures diverses 90 6.3 Relations doses-concentrations /récepteurs /effets 91 6.3.1 Etude des relations ligand - récepteur (Méthodes de liaison: Binding) 93 6.3.2 Etude de la relation dose (ou concentration) - effet des agonistes 95 6.3.3 Etudes des antagonistes : caractérisation de la relation antagoniste - récepteurs- effet 98 6.3.4 Relations dose /effet/ temps ; notion de marge thérapeutique Chapitre 7 : La iatrogènie induite par le médicament 99 99 7.1 Réflexion sur la pathologie induite par les médicaments 100 7.2 Mécanisme de survenue 100 7.2.1 Nocebo 4/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 2006 - 2007 Table des matières 100 7.2.2 Toxique 101 7.2.3 Idiosyncrasique 101 7.2.4 Immuno-allergique 101 7.2.5 La gravité d’un effet indésirable, selon le contexte 102 7.3 La prévention des effets indésirables 102 7.3.1 Le choix du traitement 102 7.3.2 Le choix de la dose 103 7.3.3 La détection précoce des effets indésirables 103 7.3.4 Les modalités de l’arrêt du traitement 104 7.3.5 Le suivi ou l’observance du traitement 104 7.4 Prescrire ce qu’on connaît, et savoir comment se renseigner 104 7.4.1 Les limites des connaissances, dans le domaine du risque 105 7.4.2 Contribuer à l’amélioration des connaissances : la pharmacovigilance 106 7.4.3 Le repérage et le diagnostic d’un effet indésirable, l’imputabilité 106 7.5 Les effets les plus fréquemment observés actuellement 107 7.6 Les interactions médicamenteuses 108 7.7 Une autre façon de regarder, à la recherche d’une meilleure prévention Chapitre 8 : Prescription dans des populations particulières 109 109 8.1 Introduction 109 8.2 Le devenir dans l’organisme diffère 110 8.3 Une sensibilité particulière à certains effets 111 8.4 Quelques exemples 111 8.4.1 L’insuffisant rénal 111 8.4.2 La femme enceinte 113 8.4.3 L’enfant 113 8.4.4 Les personnes âgées Chapitre 9 : Pharmacologie cardio-vasculaire 115 115 9.1 Introduction et données générales 117 9.2 Les diurétiques 117 9.2.1 Introduction et généralités 118 9.2.2 Mécanisme d’action 119 9.2.3 Propriétés pharmacologiques des différentes classes de diurétiques 123 9.3 Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II 123 9.3.1 Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) 126 9.3.2 Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II 127 9.4 Vasodilatateurs 127 9.4.1 Les antagonistes calciques 130 9.4.2 Dérivés nitrés 132 9.5 Médicaments inotropes positifs 132 9.5.1 Agonistes beta-adrénergiques 5/349 2006 - 2007 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) Table des matières 132 9.5.2 Inhibiteurs des phosphodiéstérases 133 9.5.3 Digitaliques 135 9.6 Anti-arythmiques 135 9.6.1 Mécanismes et classification des troubles du rythme 136 9.6.2 Anti arythmiques de classe I 137 9.6.3 Anti arythmiques de classe II 137 9.6.4 Anti arythmiques de Classe III 139 9.6.5 Anti-arythmiques de classe IV: les antagonistes calciques 139 9.7 Hypolipémiants 140 9.7.1 Résines échangeuses d’ions 141 9.7.2 Acide nicotinique 141 9.7.3 Fibrates 142 9.7.4 Inhibiteurs de l’HMG Co A reductase (statines) 143 9.7.5 Autres médicaments utilisés au cours des traitements des hyperlipidémies 143 9.8 Médicaments de l’hémostase 146 9.8.1 Anti-coagulants : héparines 148 9.8.2 Anti-coagulants : anti-vitamines K 152 9.9 Anti-agrégants plaquettaires 152 9.9.1 Inhibiteurs de la cyclo-oxygenase plaquettaire 154 9.9.2 Inhibiteurs de la voie de l’ADP 154 9.9.3 Inhibiteurs des récepteurs GPIIbIIIa du fibrinogène sur les plaquettes 155 9.10 Thrombolytiques Chapitre 10 : Système nerveux autonome 157 157 10.1 Les médicaments qui agissent sur le système sympathique 157 10.1.1 Introduction 158 10.1.2 Structure, rôle physiologique 163 10.1.3 Les récepteurs adrénergiques, agonistes et antagonistes 177 10.2 La transmission cholinergique, les médicaments qui agissent sur le parasympathique 177 10.2.1 Où y a-t-il des synapses cholinergiques ? 177 10.2.2 La synapse cholinergique : rappel 178 10.2.3 Les récepteurs 178 10.2.4 Les parasympathomimétiques 181 10.2.5 Les parasympatholytiques (pΣ-) 182 10.2.6 Autres médicaments ayant des effets anticholinergiques 183 10.2.7 L’exemple de l’oeil Chapitre 11 : Les antalgiques centraux ou opioïdes 185 185 11.1 Mécanismes d’action 186 11.2 Réglementation 186 11.3 La morphine 186 11.3.1 Propriétés pharmacocinétiques 6/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 2006 - 2007 Table des matières 187 11.3.2 Propriétés pharmacologiques 190 11.3.3 Principaux effets indésirables 190 11.3.4 L’utilisation 192 11.4 Autres agonistes entiers 192 11.4.1 En liste I 192 11.4.2 Inscrits sur la liste des stupéfiants 193 11.5 Agonistes partiels 194 11.6 Antagonistes (non analgésiques) Chapitre 12 : Les antalgiques périphériques purs 195 195 12.1 Le paracétamol 195 12.1.1 Propriétés pharmacocinétiques 195 12.1.2 Propriétés pharmacologiques 196 12.1.3 Effets indésirables 196 12.1.4 Posologie 196 12.1.5 Surdosage 196 12.1.6 Formes disponibles 196 12.2 Autres antalgiques (peu ou pas anti-inflammatoires) 197 12.3 Les anti-inflamatoires non stétoïdiens et l’aspirine Chapitre 13 : Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) 199 200 13.1 Les effets des PG, et, en conséquence, les effets des AINS 201 13.2 Les effets connus des AINS et les précautions ou contre-indications qui en découlent 202 13.3 Interactions par addition ou antagonisme d’effets (= pharmacodynamiques) 202 13.4 Autres effets indésirables, peu prévisibles 203 13.5 Classements des différents anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Chapitre 14 : Corticostéroides 205 205 14.1 Propriétés pharmacodynamiques 205 14.1.1 Relation structure-activité 206 14.1.2 Propriétés anti-inflammatoire et immunosuppressive 207 14.1.3 Autres propriétés 209 14.2 Mécanismes d’action 209 14.2.1 Récepteur aux glucocorticoïdes 210 14.2.2 Régulation transcriptionnelle 212 14.2.3 Effets non génomiques 212 14.3 Pharmacocinétique 212 14.3.1 Absorption 213 14.3.2 Fixation protéique 213 14.3.3 Métabolisme : mal connu 213 14.3.4 Elimination 7/349 2006 - 2007 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) Table des matières 213 14.4 Interactions médicamenteuses 213 14.4.1 Pharmacodynamiques 214 14.4.2 Pharmacocinétiques 214 14.5 Indications 215 14.6 Effets indésirables 215 14.6.1 Effets prévisibles+++, liés aux propriétés pharmacologiques 216 14.6.2 Effets imprévisibles plus rares 216 14.7 Modalités d’utilisation par voie générale 216 14.7.1 Les posologies sont variables d’une indication à l’autre et en fonction du terrain 217 14.7.2 Rythme des prises 217 14.7.3 Cas particulier: injections IV de très fortes doses de glucocorticoïdes= bolus, assaut, pulse, flash 217 14.7.4 Mesures adjuvantes préventives des principaux effets indésirables (traitement prolongé) 218 14.7.5 Décroissance du traitement 219 14.7.6 Surveillance d’une corticothérapie générale 219 14.8 Autres voies d’administration 219 14.8.1 Corticoïdes inhalés : traitement de fond de l’asthme 220 14.8.2 Dermocorticoïdes 221 14.8.3 Ne pas oublier les autres voies d’administration Chapitre 15 : Neurologie - Psychiatrie 223 223 15.1 Antimigraineux 223 15.1.1 Généralités 224 15.1.2 Traitement de la crise 227 15.1.3 Traitement de fond 229 15.1.4 Conduite du traitement de fond 230 15.1.5 Céphalées induites par les antimigraineux 230 15.2 Anti-parkinsoniens 230 15.2.1 Anticholinergiques 232 15.2.2 Les médicaments dopaminergiques 239 15.2.3 IMAO type B selegiline (Déprenyl ®, Otrasel®) 239 15.2.4 Inhibiteurs de la COMT 240 15.2.5 Stratégies thérapeutiques à la phase initiale 240 15.3 Anti-épileptiques 240 15.3.1 Généralités 241 15.3.2 Les barbituriques 244 15.3.3 Les hydantoïnes 246 15.3.4 Valproate de sodium =dépakine® 248 15.3.5 Carbamazépine tégrétol® 249 15.3.6 Benzodiapépines 250 15.3.7 Succinimides 251 15.3.8 Autres anti-épileptiques ; nouveaux anti-épileptiques 253 15.3.9 Autres antiepileptiques 8/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 2006 - 2007 Table des matières 253 15.3.10 En cours d’étude actuellement 253 15.4 Maladie d’Alzheimer 254 15.4.1 Inhibiteurs des cholinestérasiques 256 15.4.2 Antagoniste glutamaergique 256 15.5 Anti-vertigineux 256 15.5.1 Anticholinergiques 257 15.5.2 Médicaments agissant sur l’histamine 257 15.5.3 Inhibiteurs calciques 258 15.5.4 Neuroleptiques 258 15.5.5 Autres 258 15.6 Antidépresseurs 259 15.6.1 Les imipraminiques 262 15.6.2 Les IMAO 263 15.6.3 Les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (IRS) 264 15.6.4 Les inhibiteurs de recapture de la sérotinine et de la noradrénaline 265 15.6.5 Autres antidépresseurs 265 15.6.6 Généralités, conclusions 266 15.7 Antipsychotiques - Neuroleptiques 266 15.7.1 Généralités 266 15.7.2 Propriétés pharmacologiques 267 15.7.3 Les antipsychotiques-neuroleptiques conventionnels 270 15.7.4 Les antipsychotiques-neuroleptiques atypiques 271 15.8 Anxiolytiques 271 15.8.1 Généralités 271 15.8.2 Les médicaments 273 15.9 Normothymiques - Lithium 273 15.9.1 Effets pharmacologiques et mécanisme d’action 273 15.9.2 Pharmacocinétique et surdosage 273 15.9.3 Effets secondaires 274 15.9.4 Autres thymorégulateurs Chapitre 16 : Endocrinologie - Métabolisme 275 275 16.1 Médicaments utilisés en endocrinologie-métablisme 275 16.1.1 Obésité 276 16.1.2 Les médicaments du diabète 281 16.1.3 Les médicaments de la thyroïde 283 16.1.4 Les androgènes 284 16.2 Médicaments du système gastrointestinal 284 16.2.1 Médicaments de la maladie ulcéreuse gastroinstestinale 289 16.2.2 Médicaments de la motricité digestive Chapitre 17 : Contraception hormonale 293 293 17.1 Rappel 9/349 2006 - 2007 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) Table des matières 293 17.2 Les 3 niveaux d’action des contraceptifs hormonaux 294 17.3 Classification des contraceptifs oraux Chapitre 18 : Pharmacologie des anti-viraux 299 299 18.1 Introduction: méthodes d’étude pré-clinique des antiviraux 299 18.2 Virus herpès (HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8...) 299 18.2.1 Acyclovir et valacyclovir 301 18.2.2 Penciclovir et Famciclovir 301 18.2.3 Ganciclovir (DHPG) et valgancyclovir 302 18.2.4 Foscarnet 303 18.2.5 Cidofovir 304 18.3 Virus des hépatites B et C 304 18.3.1 Ribavirine 304 18.3.2 Interféron alpha-2b 304 18.3.3 Lamivudine 305 18.4 Virus de la grippe 305 18.4.1 Amantadine (rimantadine) 305 18.4.2 Zanamivir Chapitre 19 : Antibactériens 307 307 19.1 Introduction 307 19.1.1 Un peu de vocabulaire 307 19.1.2 Les différentes familles d’antibactériens 309 19.2 Condition d’une efficacité 310 19.3 Comment un antibiotique peut-il agir sur les bactéries 310 19.4 Parvenir au site d’action 310 19.4.1 L’absorption 311 19.4.2 La distribution 311 19.4.3 Les transformations 312 19.4.4 La relation concentration-effet recherché 313 19.4.5 Ce qui peut empêcher l’antibiotique de parvenir à son site d’action 313 19.4.6 Une inactivation reste possible 313 19.5 Les effets indésirables des antibiotiques 313 19.5.1 Au plan individuel 316 19.5.2 Au plan collectif : l’émergence de résistances 316 19.6 Modalités d’administration 317 19.7 Comment mener un traitement antibiotique ? 317 19.7.1 Choisir la(les) bonne(s) molécule(s) 318 19.7.2 En fonction des caractéristiques particulières du malade 319 19.7.3 Surveiller 320 19.7.4 Adapter 10/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 2006 - 2007