UNIVERSITE TOULOUSE III- PAUL SABATIER FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES Année 2009 THESE 2009 TOU3 2062 THESE POUR LE DIPLÔME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE Présentée et soutenue publiquement par Isabelle OSTAN PERCEPTION DU MEDICAMENT GENERIQUE DIX ANS APRES LE DROIT DE SUBSTITUTION : ENQUÊTE AUPRES DE PHARMACIENS D’OFFICINE ET DE PATIENTS EN HAUTE-GARONNE Le 16 Décembre 2009 Directeur de thèse : Madame Haleh BAGHERI JURY Président : Madame Florence TABOULET Professeur de Droit et Economie de la Santé à la faculté de pharmacie de Toulouse 1er assesseur : Madame Haleh BAGHERI Praticien Hospitalier – Service de Pharmacologie Clinique - Centre de Pharmacovigilance de Midi-Pyrénées 2ème assesseur : Monsieur Jean-Paul CARME Médecin généraliste à Toulouse 3ème assesseur : Mademoiselle Agnès LAPALU Pharmacien d’officine à Toulouse 1 REMERCIEMENTS Aux membres du jury Madame Florence TABOULET, Je suis très honorée que vous ayez accepté de présider ce jury, Pour votre disponibilité ainsi que le temps accordé à la relecture de ce travail, Veuillez recevoir l’expression de ma reconnaissance et de mes plus sincères remerciements. Madame Haleh BAGHERI, Vous m’avez fait l’honneur d’encadrer mon travail, Je vous remercie pour tous vos conseils, Veuillez trouver ici le témoignage de ma reconnaissance et de mon plus profond respect. Monsieur Jean-Paul CARME Pour votre accueil durant mon enquête, Pour votre présence au sein de ce jury, Veuillez recevoir l’expression de ma sincère reconnaissance. Mademoiselle Agnès LAPALU, Je suis très touchée que vous ayez accepté de siéger à ce jury. Pour la formation de qualité que vous m’avez apportée durant mon stage de fin de cursus, Pour votre rigueur en tant que pharmacien d’officine, Veuillez accepter ce travail comme le témoignage de ma plus profonde gratitude et de mon estime. 2 A l’ensemble des pharmaciens d’officine ayant participé à l’enquête et tout particulièrement à Monsieur Robert PUJOL Pour le temps que vous avez accordé à cette étude, Pour votre travail de tous les jours au plus proche des patients, Un grand merci A l’ensemble des médecins ayant permis que leurs patients participent à l’enquête Au Docteur ROCHICCIOLI, cardiologue à la clinique Saint-Jean Languedoc de Toulouse Au docteur CHAVAROT, gynécologue à Saint-Orens Au Docteur ROUGIE, neurologue à Toulouse Au cabinet des Docteurs RUFIN-PERLES, GALISSIER et DUPORT-BLACHON, respectivement endocrinologue, dermatologue et ophtalmologue à Ramonville Au cabinet des Docteurs SAINT-MARTIN, DESSUS et FRAY, généralistes à Roques sur Garonne Au docteur CUBAYNES, généraliste à Castanet Au cabinet des Docteurs BRATMANN et PITZARKI, généralistes à Toulouse Au cabinet des Docteurs TURRAUD, DUBARRY et BLET, généralistes à Colomiers Au cabinet des Docteurs CHAMOUN, CARRERE et PAGES, respectivement généralistes et chirurgiens-dentistes à Ramonville Au cabinet des Docteurs CARME, MARTINEZ, CAILLENS et PISTRE, généralistes à Toulouse Merci à vous ainsi qu’à vos secrétaires d’avoir accepté si généreusement de m’aider à réaliser cette enquête. Aux patients Merci à tous ceux qui se sont réellement investis dans le remplissage du questionnaire afin que je cerne au mieux leurs perceptions. 3 A mes ami(e)s les plus proches, Soyez assurés de mon amitié. Un grand merci à Fanny pour tous ses conseils lors de la saisie des données, Une pensée toute particulière pour Marie-Lothe qui nous a quittés trop tôt ; nous ne t’oublions pas. A ma proche famille, Maman, Tatie Ginette, Parrain, Mamie, Ludovic, Merci de m’avoir épaulée tout au long de mes études, Considérez ce travail comme l’aboutissement de votre soutien sans faille. 4 SOMMAIRE LISTE DES ABREVIATIONS…………………………………………………………………………………………………………………10 LISTE DES GRAPHIQUES ET FIGURES…………………………………………………………………………………………………12 INTRODUCTION…………………………………………………………………………………................................................14 SECTION I : LE MEDICAMENT GENERIQUE VU SOUS DIFFERENTS ANGLES A. ASPECTS PHARMACOLOGIQUES, POLITIQUE S, REGLEMENTAIRES ET ECONOMIQUES I / GENERALITES ................................................................................................................................. 15 I.1 Définition du médicament générique ................................................................................... 15 I.2 Les différents types de médicament générique .................................................................... 15 I.3 Les excipients......................................................................................................................... 15 I.3.a) Définition et rôles .......................................................................................................... 15 I.3.b) Les Excipients à Effets Notoires (EEN) ........................................................................... 16 I.4 Bioéquivalence ...................................................................................................................... 16 I.4.a) Définition ....................................................................................................................... 16 I.4.b) Résumé du déroulement d’une étude de bioéquivalence ............................................ 17 I.4.c) Quantification de la biodisponibilité d’une molécule ....................................................... 17 I.4.d) Variations des protocoles d’études de bioéquivalence ................................................ 19 I.4.e) Exonération des essais de bioéquivalence .................................................................... 19 I.5 Dénomination d’un médicament générique ......................................................................... 19 I.6 Le répertoire officiel des médicaments génériques .............................................................. 20 II/ CYCLE DE VIE DU MEDICAMENT : DU PRINCEPS AU GENERIQUE ................................................. 20 II.1 Droit des brevets appliqués au médicament ........................................................................ 20 II.2 La durée du brevet ................................................................................................................ 21 II.3 Le Certificat complémentaire de protection (CCP) ............................................................... 21 II.4 La protection des données .................................................................................................... 22 II.5 L’arrivée du médicament générique ..................................................................................... 22 II.6 Identité des laboratoires génériqueurs ................................................................................. 24 II.7 Remboursement et fixation du prix des médicaments génériques en ville .......................... 24 II.7.a) Conditions de remboursement ..................................................................................... 24 II.7.b) Fixation du prix des médicaments génériques remboursables ..................................... 26 5 III/ CHRONOLOGIE DES ACTIONS DES POUVOIRS PUBLICS EN FAVEUR DU DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS GENERIQUES EN FRANCE ............................................................................................. 27 III.1 Du milieu à la fin des années 90 : 1ère série de mesures marquée par le droit de substitution accordé aux pharmaciens .................................................................................................................. 27 III.2 Début des années 2000 : 2ème série de mesures marquée par la prescription en DCI et le TFR10 ;12............................................................................................................................................... 28 III.3 Milieu des années 2000 à nos jours : 3ème série de mesures marquée par le dispositif tiers- payant contre générique ................................................................................................................... 29 IV / IMPACTS POSITIFS ET NEGATIFS SUR LE DEVELOPPEMENT DES GENERIQUES ............................. 31 IV.1 Présentation détaillée de quatre facteurs de croissance ...................................................... 31 IV.1.a) Le pharmacien et le droit de substitution ..................................................................... 31 IV.1.b) Le médecin et la prescription en DCI ............................................................................. 32 IV.1.c) Le patient et sa responsabilisation ................................................................................ 33 IV.2 Quelques freins ..................................................................................................................... 34 IV.2.a) Stratégies de contournement des génériques .............................................................. 34 IV.2.b) Influence des laboratoires sur les professionnels de santé .......................................... 38 IV.2.c) TFR : véritable facteur de croissance ou frein ? ............................................................ 38 V / EVOLUTION DU MARCHE DES GENERIQUES EN FRANCE ............................................................. 39 V.1 Evolution constante ............................................................................................................... 39 V.2 Economies réalisées .............................................................................................................. 39 V.3 Disparités dans la substitution .............................................................................................. 40 V.4 Disparités en fonction des régions ........................................................................................ 41 B. ASPECTS CONTROVERSES ET SOLUTIONS I/ LIMITES DES ESSAIS DE BIOEQUIVALENCE .................................................................................... 43 I.1 Comparaison de l’écart cinétique princeps-générique ......................................................... 43 I.2 Le terrain d’étude .................................................................................................................. 43 II/ AUTRES LIMITES ............................................................................................................................ 44 II.1 La galénique ........................................................................................................................... 44 II.2 Médicament et effet nocebo................................................................................................. 44 III/ INQUIETUDE SUR CERTAINS GENERIQUES ? ................................................................................. 45 III.1 Cas des antiépileptiques ........................................................................................................ 45 III.1.a) Les interrogations de la LFCE ......................................................................................... 45 6 III.1.b) Ouverture d’une enquête officielle par le CRPV de Rennes ......................................... 46 III.1.c) Conclusions .................................................................................................................... 48 III.2 Cas d’un analgésique : le DUROGESIC® ................................................................................. 49 IV/ ACTIONS DES INSTITUTIONS DE SANTE ......................................................................................... 49 IV.1 Conclusions de l’AFSSAPS concernant les génériques d’antiépileptiques ............................ 49 IV.2 Décisions prises en dehors de l’hexagone ............................................................................. 50 IV.3 Bilan français de pharmacovigilance en matière de médicaments génériques .................... 50 IV.4 Les autres actions de l’AFSSAPS ............................................................................................ 51 IV.4.a) Inspection ...................................................................................................................... 51 IV.4.b) Contrôles en laboratoires .............................................................................................. 52 V / PROPOSITIONS D’ACTION .............................................................................................................. 53 V.1 Quelques pistes ..................................................................................................................... 53 V.2 Implication des différents acteurs de santé .......................................................................... 54 C. ASPECTS JURIDIQUES, FINANCIERS ET SOCIOLOGIQUES I/ LES ENJEUX DU DROIT DE SUBSTITUTION POUR LE PHARMACIEN D’OFFICINE ............................ 55 I.1 Droit de substitution et responsabilités du pharmacien ....................................................... 55 I.1.a) Responsabilités médecin-pharmacien vis-à-vis de la prescription ............................... 55 I.1.b) Responsabilité vis-à-vis du patient ................................................................................ 56 I.1.c) Responsabilité vis-à-vis de la Sécurité Sociale .................................................................. 57 I.2 Génériques et incitation financière ....................................................................................... 58 I.2.a) Marge légale .................................................................................................................. 59 I.2.b) Remises .......................................................................................................................... 59 I.2.c) Marges arrière ................................................................................................................... 60 I.3 Conciliation des intérêts sanitaires et financiers pour le pharmacien d’officine .................. 60 II/ ANALYSE DES CHANGEMENTS INDUITS PAR LE MEDICAMENT GENERIQUE DANS LA RELATION MEDECIN-MALADE-PHARMACIEN......................................................................................................... 61 II.1 Le princeps et sa copie : reflet l’un de l’autre ....................................................................... 61 II.1.a) Et pourtant, une ressemblance pas toujours évidente ................................................. 61 II.1.b) Des effets diminués ? .................................................................................................... 62 II.1.c) Un attachement moindre du patient au générique ...................................................... 63 II.2 Importance d’un discours cohérent entre médecins et pharmaciens vis-à-vis du patient ... 64 7 SECTION II : ENQUÊTE DE PERCEPTION EN HAUTE-GARONNE AVANT-PROPOS : DONNEES SOCIO-DEMOGRAPHIQUES ET MEDICALES CONCERNANT LE DEPARTEMENT DE HAUTE-GARONNE (31)………………………………………………………………………………………..67 I/ OBJECTIF ........................................................................................................................................ 69 II/ MATERIELS ET METHODES ............................................................................................................ 70 II.1 Mise en place des questionnaires ......................................................................................... 70 II.2 Modalités de diffusion ........................................................................................................... 71 II.3 Saisie et traitement des données .......................................................................................... 71 III/ Résultats ........................................................................................................................................ 72 III.1 Pharmaciens .......................................................................................................................... 72 III.1.a) Caractéristiques générales ............................................................................................ 72 III.1.b) Informations et sources sur les médicaments génériques ............................................ 73 III.1.c) Ressenti vis-à-vis du médicament générique en lui-même et de la substitution ......... 75 III.2 Patients .................................................................................................................................. 78 III.2.a) Données sociodémographiques et médicales des patients .......................................... 78 III.2.b) Confiance, connaissances et interrogations vis-à-vis des génériques .......................... 81 III.2.c) Expériences personnelles des patients avec les médicaments génériques .................. 83 IV / DISCUSSION ................................................................................................................................... 86 IV.1 Biais de l’étude ...................................................................................................................... 86 IV.2 Perception des pharmaciens ................................................................................................. 87 IV.2.a) Ressenti face aux premières vagues de génériques ...................................................... 87 IV.2.b) Freins à la substitution .................................................................................................. 87 IV.2.c) Droit de substitution et relation pharmacien-patient ................................................... 88 IV.2.d) La qualité de l’acte de substitution ............................................................................... 88 IV.3 Perception des patients ......................................................................................................... 91 IV.3.a) Confiance teintée d’interrogations ............................................................................... 92 IV.3.b) Origines de ces interrogations ....................................................................................... 92 IV.3.c) L’acte de substitution désormais ancré dans les mentalités ........................................ 93 IV.3.d) Une minorité de réfractaires ......................................................................................... 94 CONCLUSION ……………………………………………………………………………………………………………………………………96 8 ANNEXES………………………………………………………………………………………………………………………………………..97 Annexe 1 : Extrait du répertoire des groupes génériques………………………………………………………………98 Annexe 2 : Liste des EEN………………………………………………………………………….......................................99 Annexe 3 : Exemple de fiche proposée pour un EEN……………………………………………………………………101 Annexe 4 : Objectif de délivrance des génériques par département en 2009………………………………102 Annexe 5 : Questionnaire pharmaciens……………………………………………………………............................104 Annexe 6 : Statistiques questionnaires pharmaciens et remarques………………………….………………….107 Annexe 7: Questionnaires patients ……………………………………………………………..................................113 Annexe 8 : Statistiques questionnaires patients et remarques…………………………………………………….118 Annexe 9 : Répartition détaillée des patients en fonction de leurs pathologies……………………………128 BIBLIOGRAPHIE…………………………………………………………………………………………………………………………….130 9 LISTE DES ABREVIATIONS AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire et des Produits de Santé AMM : Autorisation de Mise sur la Marché ASMR : Amélioration du Service Médical Rendu AUC : Area Under Curve (Aire sous la courbe) BCB : Banque Claude Bernard CEPS : Comité Economique des Produits de Santé CCP : Certificat Complémentaire de Protection C max : Concentration maximale CIM 10 : Classification Internationale des Maladies 10ème version CPAM : Caisse Primaire d’Assurance Maladie CRPV : Centre Régional de PharmacoVigilance CSP : Code de la Santé Publique CSS : Code de la Sécurité Sociale DCI : Dénomination Commune Internationale DDP : Distribution Directe aux Pharmacies EEN : Excipients à Effets Notoires EGA : European Generic medecines Association EI : Effets Indésirables EMEA : European MEdicines Agency FDA : Food and Drug Administration FSE : Flux Securisé FSPF : Fédération des Syndicats Pharmaceutiques de France GEMME : GEnérique Même MEdicament HAS : Haute Autorité de Santé HTA : HyperTension Artérielle IC : Intervalle de Confiance IM : IntraMusculaire INPI : Institut National de la Propriété Individuelle IV : IntraVeineux JO : Journal Officiel JORF : Journal Officiel de la République Française LAP : Logiciels d’Aide à la Prescription LEEM : LEs Entreprises du Médicament LFCE : Ligue Française Contre l’Epilepsie LFSS : Loi de Financement de la Sécurité Sociale MAE : Médicament AntiEpileptique MTE : Marge Thérapeutique Etroite ONDAM : Objectif National des Dépenses de l’Assurance Maladie PA : Principe Actif PFHT : Prix Fabricant Hors Taxe PPTC : Prix Public Toutes Taxes Comprises RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit RESIP : Recherche et Etudes en Systèmes Informatiques Professionnels SC : Sous Cutané 10