OESTROGENE BEIM MENSCHEN VON EGON DICZFALUSY DR.MED.,DOZENT, LEITER DES HORMONLABORATORIUMS DER FRAUENKLINIK AM KAROLINISCHEN KRANKENHAUS STOCKHOLM UNO CHRISTIAN LAURITZEN DR. MED .• WISSENSCHAFTLICHER ASSISTENT DER UNIVERSITlI.TS-FRAUENKLlNIK JOEL MIT 86 ABBILDUNGEN SPRINGER-VERLAG BERLIN· GOTTINGEN . HEIDELBERG 1961 ISBN-IS: 978-3-642-87689-9 e-ISBN-lS: 978-3-642-87688-2 DOl: 10_1007/978-3-642-87688-2 Alle Rechte, insbesondere das der -0 bersetzung in fremde Sprachen, vorbehalt.en Ohne ausdriickliche Genehmigung des Verlages ist es auch nicht gestattet, dieses Buch oder Teile daraus auf photomechanischem Wege (Photokopie, lIIikrokopie) zu vervieifaltigen © by Springer-Verlag OHG_ Berlin -Gottingen -Heidelberg 1961 Softcover reprint of the hardcover 1st edition 1961 Die Wicdergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw_ in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daB solche Namen im Sinn der Warenzeichen-und lIfarkensehutz-Gesetzgebung 'lIs frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden dftrften In memoriam Axel 'Westman "Geruhsamer Leser! Ohne daB ich es nun beteuern mochte, magst du mir glauben, daB ich mir dieses Werk, meines Geistes Kind, als das schonste, vollkommenste und vortrefflichste aller Biicher ge wiinscht habe. Leider aber, wie's einmal ist, schafft jedes Ding nur seinesgleichen. " Oervantes Vorwort Am Anfang stehend, aber zuletzt geschrieben und nur selten gelesen, pflegt das Vorwort eine Rechtfertigung der Verfasser zu enthalten und jene Griinde aufzuzahlen, aus denen sie sich veranlaBt sahen ihr Werk zu verfassen und mit ihm vor den Leser hinzutreten. Gute Argumente sind fast immer vorhanden; im Grunde aber wurde doch aus Freude und Interesse am Gegenstand geschrieben. Das vorliegende Buch war urspriinglich als Ubersichtsarbeit geplant. Bei der Abfassung zeigte sich aber inlmer deutlicher, daB das vorhandene Tatsachenmaterial iiber die Oestrogene beim Menschen sehr groB, ja fast iiberwaltigend ist. Wir sahen uns daher gezwungen, den Rahmen des urspriinglichen Entwurfs mehr und mehr zu erweitern. 1m Laufe der Zeit wurden wir von unserer Aufgabe immer mehr gefangen genommen. Erst ganz allmahlich ist uns aber auch bewuBt geworden, was fiir ein schwie riges Unternehmen wir da begonnen hatten. DaB es in dieser Form schlieBlich doch zu einem AbschluB gebracht werden konnte, verdanken wir nicht zuletzt der bereitwillig geleisteten Hilfe, die uns von so vielen Seiten freundlicherweise zuteil wurde. Ganz besonders verpflichtet fiihlen wir uns Herrn Dozenten Dr. R. BORTH (Genf) und Herrn Dozenten Dr. J. ZANDER (Koln), die sich der groBen Miihe unterzogen haben unser Manuskript zu lesen und durch ihre kritischen Ratschlage zu verbessern. Sehr herzlich mochten wir auch Herrn Dipl.-Ing. 1. KONYVES (Halsingborg) fUr seine wertvolle Mithilfe bei der Vorarbeit fiir die Zusammenstellung einiger chemischer Tabellen danken. Wir haben es als einen Vorzug empfunden, daB so viele Kollegcn uns in liebenswiirdiger Weise eine Reihe bisher unveroffentlichter Versuchs ergebnisse zur Verfiigung gestellt haben. Hierfiir sagen wir unseren Dank Dr. H. ADLERCREUTZ (Helsinki), Drd. CARMEN ALONSO (Barcelona), Dr. JEANNE DE BLIECK (Briissel), Dr. C.-G. BELING (Stockholm), Prof. Dr. U. BORELL (Goteborg), Dozent Dr. H. BREUER (Bonn), Dr. J. B. BROWN (Edinburgh), Dr. R. BULBROOK (London), Dozent Dr. O. CASS MER (Stockholm), Dr. K. EIK-NES (Salt Lake City, Utah), Prof. C. W. EMMENS (Sidney), Dr. L. L. ENGEL (Boston, Mass.), Dr. J. FISHMAN und Dr. T. F. GALLAGHER (New York, N. Y.), Prof. Dr. F. L. HISAW (Boston, VI Vorwort Mass.), Dr. A. JADRESIC (Santiago di Chile), Prof. Dr. M. F. JAYLE (Paris), Dr. A. KLOPPER (Aberdeen), Dr. E. MENINI (Stockholm), Dr. C. J. MIGEON (Baltimore), Drd. MONTSERRAT DE MIGUEL (Barcelona), Dozent Dr. J.-H. NAPP (Hamburg), Dr. R. NISSEN-MEYER (Oslo), Dr. W. N OCKE (Bonn), Dr. G. W. OERTEL (Salt Lake City, Utah), Drs. K.-G. PAuLundN. WIQVIST (Stockholm), Dr. B. PERSSON (Uppsala), Prof. Dr. E. J. PLOTZ (Chicago), Dr. J. R. K. PREEDY (London), Dr. H. SALHA NICK (Omaha, Nebraska), Dr. A. SANDBERG und Dr. W. R. SLAUN WHITE (Buffalo, N. Y.), Dr. K. F. STOA (Bergen), Prof. Dr. B. S. TEN BERGE (Groningen), Dr. P. TROEN (Boston), Dozent Dr. W. VELLE (Oslo), Prof. Dr. A. WESTMAN (Stockholm), Prof. Dr. D. WINTERSTEINER (New Jersey). Unsere Frauen haben mit dem Lesen der Korrekturen und der Kontrolle des Literaturverzeichnisses eine Arbeitsleistung voll bracht, die besondere Anerkennung verdient. Das Zustandekommen unseres Buches wurde nicht zuletzt durch ein Stipendium der deutschen Forschungsgemeinschaft ermoglicht, das dem einen von uns einen halb jahrigen Aufenthalt in Stockholm gewahrte. Der Springer-Verlag in Heidelberg, insbesondere Herr Dr. GOTZE, ist unseren Wiinschen in jeder Weise entgegengekommen. Trotz aller Sorgfalt mogen sich Fehler und Irrtiimer eingeschlichen haben. Wir waren unseren Lesern fUr entsprechende Hinweise oder Ver besserungsvorschlage sehr verbunden. August 1959 Stockholm Kiel E. Diczfalusy C. Lauritzen Inhaltsverzeichnis Seite I. EinJeitung. . . . . . . . . . . . . 1 II. Zur Geschichte der Oestrogenforschung 3 1. Wandlungen des OestrogenbegrifIs . 8 2. Friihere Nomenklatur . . . . 9 III. Nomenklatur der Steroidoestrogene 10 Erlauterung zur Formulierung von Trivialnamen 16 IV. Die wichtigsten Steroidoestrogene . . . . . . 19 1. Physikalisch-chemische und biologische Eigenschaften 19 2. Absorptionsspektren, Verteilungskoeffizienten, chromatographisches Verhalten . . . . . . . . . . . . . . . 41 V. Bisher beim Menschen gefundene Oestrogene . 52 VI. Oestrogenquellen im Kiirper 58 1. Ovar . . . . . . 58 a) Follikel . . . . 58 b) Corpus luteum . 62 2. Testis. . . . . . 63 3. Nebennierenrinde 65 4. Placenta 68 5. Exogene Oestrogenquellen . 71 6. Endokrine Arithmetik: Berechnung der im Kiirper gebildeten Oestrogenmenge 74 VII. Biogenese . 79 VIII. Stoffwechsel 88 1. Versuche in vitro und in vivo 88 2. Konjugierung . . . . . . . 102 3. Die Rolle der Leber im Oestrogenstoffwechsel 110 4. Theorien zur Deutung physiologischer Regulierungen im Stoff- wechsel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 a) Die 80genannten Oestrogen-Oxydationsprodukte . . . . . 115 b) Die Wirkung von Progesteron auf den Oestrogenstoffwechsel 116 c) EinfluB von Oestrogenen auf den Progesteronstoffwechsel . 117 d) Die Rolle des Uterus im Oestrogenstoffwechsel. . . . . . 118 5. Die Bedeutung des Oestriolf(Oestron+Oestradiol)-Quotienten 119 6. Speciesunterschiede. . 121 IX. Transport im Organismus 123 1. Einwirkung des Blutes 123 2. Bindung an Proteine . 125 3. Verteilung im Organismus 129 VIII Inhaltsverzeichnis Seite X. Biologische Wirkungen beirn Menschen . . 132 1. Allgemeine Wirkung der Oestrogene . . . . . . . . . . 134 a) Sexuelle Determinierung und sexuelle Entwicklung beim Embryo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 b) Sexuelle Entwicklung des Feten .......... 138 2. Wirkungen auf Geschlechtsorgane und Geschlechtsmerkmale 138 a) Wirkung auf das Endometrium . . . . . . . . . . . . 140 b) EinfluB auf EndometriumsgefaBe und Blutungsmechanismus 143 c) Wirkungen auf die Uterusmuskulatur 148 d) Uterusmotilitat . . . . . . . . . 150 e) Wirkungen auf die Schwa.ngerschaft 151 f) Wehentatigkeit . . . . . . . . 152 3. Stoffwechsel und Korperfunktionen 154 4. Wasser-Salz-Haushalt . . 155 5. Vegetatives Nervensystem 157 6. Kreislauf . . . . . . . . 159 7. Wirkungen auf die Psyche 161 8. Wirkungen auf das diencephal-hypophysare System 163 Weitere zentrale Wirkungen . . . . . . . 168 Folgereaktionen an den Gonaden . . . . . 169 9. Direkte Wirkung der Oestrogene auf das Ovar 170 10. Nebennierenrinde . . . . . . . . . . . . . 171 11. Hoden und akzessorische mannliche Genitalorgane 176 12. Schilddriise. . . . . . . . . . . . . 178 13. Nebenschilddriisen und Blutkalkspiegel 180 14. Knochenwachstum ......... 181 15. Wirkungen a.uf Pankreas und Blutzucker 184 16. Thymus . . . . 185 17. Leber . . . . . 186 18. Magen und Darm 187 19. Nieren . . . . . 187 20. Herz ..... 188 21. Willkiirliche Muskulatur 189 22. Blut . . . . . . . . . 190 23. Haut und Anhangsgebilde 192 24. Bindegewebe . . . . . . 194 25. Synergismus und Antagonismus mit anderen Hormonen 195 26. Physiologische Wirkungen des Oestriols ..... . . 197 27. Unterschiede zwischen natiirlichen und nichtsteroiden syntheti- schen Oestrogenen. . . . . . . . . . 200 XI. Zum Wirkungsmechanismus der Oestrogene 203 1. Wirkungen auf Enzyme . . . . . . . 203 2. Beziehung zu Vitaminen . . . . . . . 210 3. Beziehung zu Proteinen und anderen wichtigen Nahrstoffen 215 4. Konstitutionsspezifitat der Oestrogenwirkung . . . . . . 217 XII. Bestimmung 1. Zweck und Moglichkeiten der Oestrogenbestimmung 220 Zuverlassigkeitskriterien . . . 222 a) Richtigkeit (accuracy). . . . . . . . . . . . . 222 Inhaltsverzeichnis IX Seitc fi) Genauigkeit (precision) 224 Priizisionsindex 225 y) Empfindlichkcit . . . 226 15) Spezifitiit . . . . . . 226 e) Giiltigkeit biologischer Oestrogenbestimmungen 228 2. Prinzipien der Oestrogenbestimmung 229 a) Hydrolyse ....... 230 a) Saurehydrolyse . . . . . . . 231 fJ) Enzymatische Hydrolyse . . . 233 ~)) Vorkommen von frcien Oestrogenen 234 b) Reinigung der freigelegten Oestrogene 235 a) Reinigllng durch Verteilungsmethoden 231> (i) Reinignng durch Derivatbildung . 237 e) Trennung der einzelnen Oestrogene . 2:37 a) Die Gegenstromverteilung 238 (i) Die Adsorptionschromatographie 2:m )') Ionenaustausch . . . . . . 239 (5) Verteilungschromatographic . 23!l 0) Papierchromatographie . . . 239 3. JHengenbestimmung der Oestrogene 241 it) Biologischc Verfahren 241 a) Vaginaler Verhomungstest 24:3 fi) Utcruswachstumsteste . . 24.5 )') Vaginal6ffnungstest 24i (5) Die biologischc Aktivitat der neu entdecktell Oestrogene 247 0) Tiereinheiten und intemationale Einheiten 241i b) Biochemische Verfahren 250 c) Physikalische Verfahren 250 (1) Gravimetrie. . . . . 250 fJ) Polarographie . . . . 251 )') Ultraviolett-Absorptionsspektrophotometrie 251 15) Infrarot-Absorptionsspektrophotometric 251 0) Isotopenmessung 252 d) Chemische Verfahren . . . 252 a) Fluorimetrie . . . . . 252 fJ) Colorimetrie ..... 254 y) Andere Farbreaktionen . 262 e) Methodenwahl . . . . . . 264 4. Hormonale Cytologie . . . . 267 a) Die Beurteilung der Oestrogenwirkung an den ~ellen des Vaginal- abstrichs . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 267 b) Vergleich der hormonalen Cytologie mit der biologischen oder chemischen Oestrogenbestimmung 269 5. Histochemische Methoden . . . . . . 272 XIII. Die klinische Bedeutung von Hormonbestimmungen 274 Grundvoraussetzung . . . . . . . . . . . . 277 Technische Voraussetzungen ........ 277 Das V crhaltnis von Bildung und Ausscheidung 278 Xl V. Die Oestrogenwerte bci normalen Pcrsoncn 21i3 1. Ausscheidung im Ham 283 a) Neugeborene und Siiuglinge . . . . . 283 b) Kindheit und Pubertiit . . . . . . . 285 c) Normale Frauen in der Geschlechtsreife 287 d) Manner. . . . . . . . . . . . . . 295 e) Klimakterium, Menopause, Postmenopause 297 f) "Klimakterium virile" . . . . . . . . . 303 x Inhaltsverzeichnis Seite g) Normale Schwangerschaft 303 a) Geburtsbeginn 310 (3) Wochenbett. . . . . 312 )I) Lactationsperiode . . 314 2. Ausscheidung tiber den Darm 314 a) Neugeborenes und Saugling 314 b) Erwachsene . . . . 316 a) Nichtschwangere 316 (3) Schwangere . . . 318 3. Ausscheidung in der Galle und enterohepatischer Kreislauf 319 4. Werte im Blut . . 323 5. Werte im Gewebe 330 a) Fetales Gewebe 330 b) Placenta 332 c) Fruchtwasser 336 6. Besonderheiten des Oestrogenstoffwechsels beim Feten, Neugebore- nen und Saugling 338 7. Gewcbe Erwachsener . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 343 XV. Oestrogenwerte bei krankhaftell Storungen 346 1. Stiirungen der Ovarialfunktion . . . . . 348 a) Primare Amenorrhoe . . . . . . . . 348 b) Sekundare Amenorrhoe . . . . . . . 352 c) Defektzustande und Fehlbildungen der Gonaden 355 Hermaphroditismus verus . . . . . . . . . 355 d) Dysfunktionelle Blutungen . . . . . . . . . 359 e) "Hyperfollikulinie" und pramenstruelles Syndrom 365 "Endokrine Imbalanz" 369 Vulvovaginitis 369 f) Pubertas praecox 370 g) Ktinstliche Menopause 371 2. Storungen der Testisfunktion 373 a) "Testiculare Feminisierung" 374 b) KLINEFELTER-Syndrom 376 c) Orchidektomie. . . . . . 376 d) Gynakomastie . . . . . . 377 3. Storungen der Nebennierenfunktion . 380 4. Storungen der Schwangerschaft 380 a) Hyperemesis gravidarum . . . . 380 b) Drohende Fehlgeburt. . . . . . 381 c) Blasenmole und Chorionepitheliom 387 d) Drohende Frtihgeburt 389 e) Spatgestosen . . . . . . . . 391 f) Schwangerschaft und Diabetes . 397 g) Erythroblastose . . . . 400 h) Intrauteriner Fruchttod 402 j) Ubertragung ..... 404 k) Primare Wehenschwiiche 407 5. Neubildungen der oestrogenproduzierenden Drusen 408 a) Ovarialtumoren . . . . 408 a) Granulosazelltumoren 409 (3) Thecazelltumoren 410 b) Testistumoren . . . 413 c) Nebennierentumoren 414 Inhaltsverzeichnis XI Seite 6. Neubildungen der Oestrogenzielorgane 419 a) Gutartige Neubildungen .... 419 a) Myoma uteri . . . . . . . 419 fJ) Endometriose . . . . . . . 420 y) Mastopathia ohronioa oystioa 421 t5) Prostata-Hypertrophie ... 421 b) Biisartige Neubildungen 422 a) Oestrogene und Caroinogenese 422 fJ) Das Genitalcaroinom der Frau 424 y) Mammacaroinom 427 t5) Prostataoaroinom . . . . . . 436 E) Andere Carcinome ..... . 437 7. Stiirungen bei Erkrankung innerer Organe. . . . . 438 a) Stiirungen der Hypophysen-Zwischenhirnfunktion 439 b) Stiirungen der Schilddriisentatigkeit 440 0) Magen-Darmkrankheiten . . 440 d) Herz- und GefaJ3krankheiten 441 a) Herzkrankheiten 441 fJ) Myokardinfarkt 441 y) Atherosklerose 444 e) Nierenkrankheiten 446 f) Hautkrankheiten 447 g) Allergie. . . . . 448 h) Stoffweohselkrankheiten 450 a) Tetanie ..... 450 fJ) Rheumatismus 450 y) Leberkrankheiten 451 t5) Adipositas 460 E) Diabetes . . . . 461 j) Psyohiatrisohe und neurologisohe Erkrankungcn 461 k) Verschiedene krankhafte Zustande .... '.' 463 7. Oestrogenausscheidung unter Therapic 463 8. Neue Miiglichkeiten diagnostischer Oestrogenbestimmung 467 XVI. Klinisohe SohluJ3folgerungen 470 SohluJ3bemerkungen 472 Literaturverzeichnis 475 N amen verzeiohni s 542 Saohverzciohnis . 609