49 ROZDZIA£ 4 Ochrona miŒ(cid:156)nia sercowego Bohdan Maruszewski, Andrzej Kansy, Piotr Burczyæski 4.1. Uwagi og(cid:243)lne i(cid:160)historyczne W pocz„tkowym okresie rozwoju kardiochirurgii wad wrodzonych serca nie zdawano sobie sprawy, i¿ niekorzystne wyniki zwi„zane by‡y z(cid:160)brakiem w‡a(cid:156)ci- wej ochrony miŒ(cid:156)nia sercowego oraz jego uszkodzeniem poprzez sam„ opera- cjŒ. Jeszcze w(cid:160)po‡owie lat 60. ocena przyczyn zespo‡u niskiego rzutu serca w(cid:160)okresie pooperacyjnym nie uwzglŒdnia‡a problemu martwicy miŒ(cid:156)nia serco- wego spowodowanej brakiem jego protekcji w(cid:160)czasie operacji (1, 2). Dopiero pod koniec lat 60. w(cid:160)ocenie anatomopatologicznej preparat(cid:243)w autopsyjnych zwr(cid:243)co- no uwagŒ na obecno(cid:156)(cid:230) ognisk martwicy oraz ostrego zawa‡u podwsierdziowego u(cid:160)pacjent(cid:243)w, kt(cid:243)rzy zmarli we wczesnym okresie pooperacyjnym (3, 4, 5). Doprowadzi‡o to do podjŒcia szeregu intensywnych badaæ, zar(cid:243)wno eksperymen- talnych jak i(cid:160)klinicznych, nad przyczynami uszkodzenia miŒ(cid:156)nia sercowego oraz metodami jego ochrony w(cid:160)czasie operacji kardiochirurgicznych w(cid:160)kr„¿eniu po- zaustrojowym (6, 7, 8, 9). Jeszcze wcze(cid:156)niej, bo ju¿ w(cid:160)1956 roku Lillehei zastosowa‡ po raz pierwszy wsteczn„ perfuzjŒ wieæcow„ (10, 11), a(cid:160)Melrose w(cid:160)1955 roku, celowe zatrzy- manie pracy serca (12). Mia‡o ono jednak na celu u‡atwienie przeprowadzenia operacji, a(cid:160)nie ochronŒ miŒ(cid:156)nia sercowego. W(cid:160)pocz„tku lat 60. Hufnagel roz- pocz„‡ stosowanie powierzchniowego ch‡odzenia serca przy pomocy lodu, a(cid:160)Shumway zastosowa‡ w(cid:160)tym celu lodowat„ s(cid:243)l (13, 14). Koncepcja farma- kologicznego zatrzymania czynno(cid:156)ci elektromechanicznej serca poprzez poda- wanie p‡yn(cid:243)w kardioplegicznych do tŒtnic wieæcowych zosta‡a rozwiniŒta w(cid:160)Europie przez Bretschneidera i(cid:160)Kirscha na prze‡omie lat 60. i(cid:160)70. (15, 16, 17). W(cid:160)po‡owie lat 70. Hearse i(cid:160)Bainbridge w(cid:160)Londynie opracowali metodŒ od- wracalnego zatrzymania czynno(cid:156)ci serca (18) a(cid:160)Gay, Ebert i(cid:160)Roe wprowadzili wysokopotasow„, zimn„ kardioplegiŒ (19, 20, 21). W(cid:160)1979 roku Buckberg za- proponowa‡ tak zwan„ (cid:132)krwist„(cid:148) kardioplegiŒ (22). Pod koniec lat 70. Buck- berg, r(cid:243)wnie¿ zastosowa‡ pierwszy ciep‡„ hiperkaliemiczn„ kardiopleginŒ, zar(cid:243)wno w(cid:160)okresie indukcji jak i(cid:160)reperfuzji wieæcowej (23, 24, 25). 50 Bohdan Maruszewski, Andrzej Kansy, Piotr Burczyæski Istotny postŒp w(cid:160)rozwoju kardiochirurgii noworodka i(cid:160)niemowlŒcia wi„za‡ siŒ z(cid:160)wprowadzeniem przez Barratt-Boyes(cid:146)a, w(cid:160)pierwszej po‡owie lat 70., techniki g‡Œbokiej hipotermii z(cid:160)zatrzymaniem kr„¿enia (26, 27). Protekcja miŒ(cid:156)nia serco- wego u(cid:160)noworodk(cid:243)w polega‡a w(cid:160)tej metodzie na podaniu do opuszki aorty pojedynczej dawki zimnej, utlenowanej, krystalicznej, wysokopotasowej kardio- pleginy, bezpo(cid:156)rednio przed zatrzymaniem kr„¿enia. U(cid:160)wiŒkszych niemowl„t i(cid:160)dzieci starszych stosowano kardiopleginŒ co 30 minut, w(cid:160)czasie kr„¿enia ze- wn„trzustrojowego, w(cid:160)temperaturze 25(cid:176)C. R(cid:243)¿norodno(cid:156)(cid:230) i(cid:160)ogromna ilo(cid:156)(cid:230) opisanych technik ochrony miŒ(cid:156)nia sercowe- go, zar(cid:243)wno u(cid:160)dzieci jak i(cid:160)w(cid:160)kardiochirurgii doros‡ych, jasno wskazuje na fakt braku jednej optymalnej metody. Jednocze(cid:156)nie gwa‡towny rozw(cid:243)j kardiochirur- gii wad wrodzonych serca w(cid:160)wieku najm‡odszym (cid:150) u(cid:160)noworodk(cid:243)w i(cid:160)niemowl„t, wymaga skoncentrowania uwagi na odrŒbno(cid:156)ciach anatomicznych i(cid:160)czynno(cid:156)cio- wych noworodkowego i(cid:160)niemowlŒcego miŒ(cid:156)nia sercowego. W(cid:160)ostatnich latach ponad po‡owa operacji wad wrodzonych serca wykonywana jest w(cid:160)pierwszym roku ¿ycia, w(cid:160)tym oko‡o 20% u(cid:160)noworodk(cid:243)w (28, 29). Dlatego te¿ dalsze rozwa¿ania zawarte w(cid:160)tym rozdziale dotyczy(cid:230) bŒd„ ochro- ny miŒ(cid:156)nia sercowego w(cid:160)czasie operacji wad wrodzonych serca w(cid:160)wieku najm‡od- szym. Autorzy pragn„, jako przes‡anie do tych rozwa¿aæ, stwierdzi(cid:230) na ich pocz„t- ku, ¿e najwa¿niejszym elementem protekcji miŒ(cid:156)nia sercowego u(cid:160)dziecka z(cid:160)wro- dzon„ wad„ serca jest jej jak najwcze(cid:156)niejsza korekcja, je(cid:156)li jest ona mo¿liwa. W(cid:160)wadach z‡o¿onych, na przyk‡ad z(cid:160)czynno(cid:156)ciowo pojedyncz„ komor„, w(cid:160)kt(cid:243)rych leczenie korekcyjne jest niemo¿liwe, niezbŒdna jest ochrona miŒ(cid:156)nia sercowego pojedynczej komory przed skutkami przewlek‡ego niedotlenienia, przeci„¿enia objŒto(cid:156)ciowego i(cid:160)ci(cid:156)nieniowego. Ta filozofia w(cid:160)leczeniu wad wrodzonych serca udowodni‡a swoj„ wy¿szo(cid:156)(cid:230) nad leczeniem op(cid:243)(cid:159)nionym lub etapowym i(cid:160)ma, by(cid:230) mo¿e, istotniejsze znaczenie dla uzyskiwanych wynik(cid:243)w wczesnych i(cid:160)odleg‡ych ni¿ szczeg(cid:243)‡owe metody ochrony miŒ(cid:156)nia sercowego w(cid:160)czasie operacji. 4.2. Ochrona miŒ(cid:156)nia sercowego u(cid:160)noworodk(cid:243)w i(cid:160)niemowl„t 4.2.1. WstŒp Zastosowanie kliniczne technik ochrony miŒ(cid:156)nia sercowego, takich jak kar- dioplegia, opracowanych na podstawie wieloletnich badaæ do(cid:156)wiadczalnych, zre- wolucjonizowa‡o wyniki uzyskiwane u(cid:160)doros‡ych, zw‡aszcza w(cid:160)kardiochirurgii wieæcowej. Jednak¿e, w(cid:160)chirurgii wad wrodzonych serca, postŒp ten wydaje siŒ mniej oczywisty. Wed‡ug niekt(cid:243)rych autor(cid:243)w, oko‡o po‡owa zgon(cid:243)w szpitalnych po tych operacjach zwi„zana jest z(cid:160)niewystarczaj„c„ protekcj„ miŒ(cid:156)nia sercowe- go (30). Dodatkowe r(cid:243)¿nice polegaj„ na r(cid:243)¿norodno(cid:156)ci samych wad wrodzonych, a(cid:160)tak¿e towarzysz„cych im: sinicy, przero(cid:156)cie miŒ(cid:156)nia i(cid:160)obci„¿eniu objŒto(cid:156)cio- wym kom(cid:243)r serca. Znacznie czŒ(cid:156)ciej ni¿ u(cid:160)doros‡ych konieczne jest stosowanie 51 Ochrona miŒ(cid:156)nia sercowego g‡Œbokiej hipotermii i(cid:160)zatrzymania kr„¿enia. Pozostawienie tak zwanych wad resztkowych oraz wyd‡u¿ony okres niedotlenienia miŒ(cid:156)nia sercowego, zwi„zane s„ z(cid:160)tendencj„ do podejmowania jednoetapowej korekcji nawet najbardziej z‡o- ¿onych wad w(cid:160)wieku najm‡odszym. Stanowi„ one dodatkowe obci„¿enie w(cid:160)o- kresie pooperacyjnym. Zwi„zane jest to r(cid:243)wnie¿ z(cid:160)odrŒbno(cid:156)ci„ dzieciŒcego miŒ- (cid:156)nia sercowego, zar(cid:243)wno w(cid:160)zakresie jego struktury jak i(cid:160)metabolizmu. 4.2.2. Cechy charakterystyczne niedojrza‡ego miŒ(cid:156)nia sercowego Pocz„tkowo niedojrza‡e myocyty maj„ kszta‡t bardziej okr„g‡y ni¿ w(cid:160)wieku p(cid:243)(cid:159)niejszym, a(cid:160)tak¿e zawieraj„ mniej element(cid:243)w kurczliwych, u‡o¿onych w(cid:160)spo- s(cid:243)b bardziej chaotyczny. W(cid:160)miarŒ rozwoju miŒ(cid:156)nia sercowego, jego kom(cid:243)rki staj„ siŒ bardziej owalne, a(cid:160)elementy kurczliwe uk‡adaj„ siŒ wzd‡u¿ d‡ugiej osi w‡(cid:243)- kien. Mniejsza pocz„tkowo ilo(cid:156)(cid:230) mitochondri(cid:243)w powoduje zwiŒkszon„ zale¿no(cid:156)(cid:230) niedojrza‡ego myocardium od przemiany beztlenowej. Wzrost ilo(cid:156)ci mitochon- dri(cid:243)w wraz z(cid:160)wiekiem zwiŒksza rolŒ metabolizmu tlenowego, co poprawia kurczliwo(cid:156)(cid:230) i(cid:160)podatno(cid:156)(cid:230) miŒ(cid:156)nia sercowego. Czynno(cid:156)(cid:230) niedojrza‡ego miŒ(cid:156)nia sercowego zale¿y w(cid:160)znacznym stopniu od zawarto(cid:156)ci glikogenu i(cid:160)przemiany beztlenowej. W(cid:160)warunkach ca‡kowitej ische- mii istnieje wiŒksza zdolno(cid:156)(cid:230) do transaminacji aminokwas(cid:243)w. Ma to znaczenie g‡(cid:243)wnie w(cid:160)okresie niedokrwienia miŒ(cid:156)nia sercowego i(cid:160)niedotlenienia. Badania do- (cid:156)wiadczalne wykaza‡y wiŒksz„ tolerancjŒ noworodkowego serca w(cid:160)stosunku do niedokrwienia ni¿ u(cid:160)doros‡ych, zar(cid:243)wno w(cid:160)normo- jak i(cid:160)hipotermii (31, 32, 33, 34). W(cid:156)r(cid:243)d mechanizm(cid:243)w powoduj„cych wiŒksz„ tolerancjŒ niedokrwienia w(cid:160)okresie noworodkowym, wymieni(cid:230) nale¿y: wolniejszy katabolizm wysokoener- getycznych zwi„zk(cid:243)w fosforanowych oraz r(cid:243)¿nice w(cid:160)przemianie wapniowej (35, 36, 37). Prawdopodobn„ przyczyn„ wolniejszego rozpadu ATP w(cid:160)noworodko- wych myocytach jest wy¿sza zawarto(cid:156)(cid:230) glikogenu i(cid:160)beztlenowej glikolizy (35, 36). Z(cid:160)drugiej jednak strony, mo¿e to powodowa(cid:230) wiŒksze uszkodzenie kom(cid:243)r- ki w(cid:160)okresie niedokrwienia, ze wzglŒdu na gwa‡towne gromadzenie siŒ mlecza- n(cid:243)w (38). We wczesnym okresie rozwoju, zdolno(cid:156)(cid:230) do usuwania mleczan(cid:243)w jest mniejsza, co grozi kwasic„, powoduj„c„ pogorszenie funkcji miŒ(cid:156)nia sercowe- go. Poprawa funkcji miŒ(cid:156)nia sercowego po okresie niedokrwienia zale¿y od zachowanej rezerwy kwas(cid:243)w adenozynonukleinowych. W(cid:160)czasie niedokrwienia ATP ulega hydrolizie do ADP i(cid:160)AMP. Oba te produkty nie maj„ zdolno(cid:156)ci do opuszczenia kom(cid:243)rek i(cid:160)w(cid:160)zwi„zku z(cid:160)tym gromadz„ siŒ w(cid:160)nich. Z(cid:160)kolei 5(cid:146)nukle- otydaza rozk‡ada te zwi„zki do wolnej adeniny, kt(cid:243)ra swobodnie przechodzi przez b‡onŒ kom(cid:243)rkow„. Ni¿szy poziom 5(cid:146)nukleotydazy w(cid:160)noworodkowych myocy- tach powoduje lepsz„ ochronŒ noworodkowego miŒ(cid:156)nia sercowego, poprzez za- chowanie wiŒkszej rezerwy kwas(cid:243)w adenozynonukleinowych, zw‡aszcza AMP. Ochronne obni¿enie stŒ¿enia tego enzymu obserwuje siŒ do wieku oko‡o 18 miesiŒcy (39). Protekcyjne dzia‡anie egzogennej adeniny u(cid:160)doros‡ych nie zosta- ‡o potwierdzone u(cid:160)noworodk(cid:243)w (40, 41). 52 Bohdan Maruszewski, Andrzej Kansy, Piotr Burczyæski 4.2.3. Metabolizm wapnia Metabolizm wapnia w(cid:160)sercu noworodka r(cid:243)¿ni siŒ od jego metabolizmu u(cid:160)do- ros‡ych. Siateczka sarkoplazmatyczna jest jeszcze niewykszta‡cona (42, 43) i(cid:160)w(cid:160)zwi„zku z(cid:160)tym mechanizmy pobudzenia i(cid:160)skurczu zale¿„ u(cid:160)noworodka w(cid:160)znacz- nie wiŒkszym stopniu od zewn„trzkom(cid:243)rkowego stŒ¿enia wapnia (44, 45). Nowo- rodkowe myocardium jest bardziej ni¿ u(cid:160)doros‡ego odporne na uraz wywo‡any podaniem wapnia (46, 47). Perfuzja doros‡ego miŒ(cid:156)nia serca p‡ynem nie zawie- raj„cym jon(cid:243)w wapnia powoduje pŒkanie sarcolemmy i(cid:160)pozosta‡ych b‡on oraz utratŒ zdolno(cid:156)ci do transportu wapnia. Tak zwany calcium paradox ma miejsce kiedy serce jest reperfundowane p‡ynem zawieraj„cym normalny poziom wapnia. Gwa‡- towny nap‡yw jon(cid:243)w wapnia do kom(cid:243)rki myocyta powoduje natychmiastowe uszkodzenie oraz jej nieodwracalny skurcz (48, 49). Badania przeprowadzone na izolowanych sercach dojrza‡ych szczur(cid:243)w w(cid:160)normotermii wykaza‡y, ¿e optymali- zacja ich funkcji po okresie ischemii ma miejsce jedynie w(cid:160)w„skim zakresie stŒ- ¿eæ wapnia w(cid:160)p‡ynie kardioplegicznym. Jego odchylenie w(cid:160)jedn„ lub druga stronŒ istotnie pogarsza funkcjŒ kom(cid:243)r (50). W(cid:160)sercu noworodkowym perfuzja przy pomocy medium nie zawieraj„cego jon(cid:243)w wapnia jedynie nieznacznie obni¿a czynno(cid:156)(cid:230) skurczow„ komory i(cid:160)umiarkowanie podwy¿sza ci(cid:156)nienie po(cid:159)norozkur- czowe. Po okresie ischemii, powr(cid:243)t prawid‡owej czynno(cid:156)ci kom(cid:243)r ma miejsce przy stŒ¿eniu jon(cid:243)w wapnia pomiŒdzy 1 a(cid:160)2,4 mmol/l, w(cid:160)przeciwieæstwie do serca dojrza‡ego (46, 51, 52). Hipotermia eliminuje calcium paradox, poprzez zmniej- szenie nap‡ywu wapnia do kom(cid:243)rki. Optymalne stŒ¿enie jon(cid:243)w wapnia w(cid:160)p‡ynie kardioplegicznym u(cid:160)noworodka w(cid:160)warunkach hipotermii nie jest znane. Badania Caspiego na noworodkach (cid:156)wiæ wykaza‡y, ¿e po 90 minutach ca‡kowitego niedo- krwienia miŒ(cid:156)nia sercowego w(cid:160)temperaturze 16(cid:176)C, przy zawarto(cid:156)ci 1,2 mmol/l wapnia w(cid:160)p‡ynie kardioplegicznym, powr(cid:243)t czynno(cid:156)ci komory by‡ istotnie gorszy ni¿ przy 0,25 mmol/l (53). Uwa¿a siŒ, ¿e wzrost zawarto(cid:156)ci wapnia w(cid:160)p‡ynie kom(cid:243)rkowym jest jednym z(cid:160)mechanizm(cid:243)w skurczu myocyta w(cid:160)czasie gwa‡townego ch‡odzenia. W(cid:160)warunkach klinicznych sytuacja ta opisywana jest jako (cid:132)sztywny, nadmierny skurcz serca(cid:148) w(cid:160)fazie szybkiego ch‡odzenia. Powoduje on zwiŒkszon„ (cid:156)miertelno(cid:156)(cid:230) oko‡ooperacyjn„ oraz czŒstsze wystŒpowanie zespo‡u niskiego rzutu serca (54). Obserwacje te spowodowa‡y zastosowanie w(cid:160)Hospital for Sick Chil- dren w(cid:160)Toronto, metody zatrzymania czynno(cid:156)ci serca przy pomocy ciep‡ej kardio- plegii krwistej przed rozpoczŒciem ch‡odzenia. DziŒki tej zmianie uzyskano po- prawŒ czynno(cid:156)ci serca u(cid:160)wszystkich pacjent(cid:243)w w(cid:160)okresie pooperacyjnym, szcze- g(cid:243)lnie u(cid:160)niemowl„t poni¿ej 6 kg, oraz istotne zmniejszenie (cid:156)miertelno(cid:156)ci szpital- nej (55). Blokowanie kana‡u wapniowego przy pomocy Werapamilu wydaje siŒ eliminowa(cid:230) niekorzystny skurcz miŒ(cid:156)nia serowego w(cid:160)czasie ch‡odzenia oraz po- prawia(cid:230) jego protekcjŒ (56). 53 Ochrona miŒ(cid:156)nia sercowego 4.2.4. Metody ochrony miŒ(cid:156)nia sercowego Zastosowanie hipotermii i(cid:160)kardioplegii, w(cid:160)istotny spos(cid:243)b wyd‡u¿y‡o tolero- wany czas niedokrwienia miŒ(cid:156)nia sercowego u(cid:160)doros‡ych (37). Uwa¿a siŒ, ¿e pra- wid‡owe serce noworodka jest bardziej odporne na niedokrwienie ni¿ u(cid:160)doros‡e- go (31, 33, 34, 57, 58, 59). Istniej„ jednak w„tpliwo(cid:156)ci, czy metody ochrony my- ocardium stosowane u(cid:160)doros‡ych s„ r(cid:243)wnie skuteczne w(cid:160)odniesieniu do nowo- rodk(cid:243)w. Niekt(cid:243)re dane kliniczne wskazuj„, ¿e pojedyncza lub nawet wielokrot- na dawka kardiopleginy mog„ by(cid:230) niewystarczaj„ce w(cid:160)wieku noworodkowym a(cid:160)brak w‡a(cid:156)ciwej protekcji miŒ(cid:156)nia sercowego, mo¿e stanowi(cid:230) przyczynŒ nawet 50% zgon(cid:243)w szpitalnych (30, 60, 61). R(cid:243)¿norodno(cid:156)(cid:230) stosowanych metod, r(cid:243)¿nice w(cid:160)zakresie sk‡adu perfuzatu, tem- peratury, czasu niedokrwienia oraz sposobu podawania kardiopleginy powodu- j„, ¿e jednoznaczna ocena skuteczno(cid:156)ci protekcji miŒ(cid:156)nia sercowego jest bardzo trudna. Hipotermia W praktyce klinicznej, poczynaj„c od pierwszych badaæ Bigelow(cid:146)a w(cid:160)latach 50. (62), hipotermia uznana jest za standardow„ i(cid:160)najwa¿niejsz„ sk‡adow„ ochrony miŒ(cid:156)nia sercowego, jak r(cid:243)wnie¿ ca‡ego organizmu przed niedokrwieniem. W(cid:160)kar- diochirurgii wad wrodzonych serca, obni¿enie temperatury cia‡a do 15(cid:176)C, jako przygotowanie do ca‡kowitego zatrzymania kr„¿enia, sta‡o siŒ metod„ prze‡omo- w„. Do dzi(cid:156) jest ona stosowana przez wielu kardiochirurg(cid:243)w pediatrycznych. G‡Œboka hipotermia zabezpiecza, przed skutkami niedokrwienia, centralny uk‡ad nerwowy oraz narz„dy mi„¿szowe, podczas gdy ca‡kowite zatrzymanie kr„¿enia umo¿liwia wykonanie najbardziej nawet z‡o¿onych operacji w(cid:160)dobrze dostŒpnym i(cid:160)pozbawionym krwi polu operacyjnym. W(cid:160)czasie ch‡odzenia systemowego przy pomocy kr„¿enia pozaustrojowego, myocardium noworodka jest stale perfundo- wane przed kardioplegicznym zatrzymaniem akcji serca. Ta technika jest typo- wa dla kardiochirurgii pediatrycznej i(cid:160)jedynie rzadko stosowana u(cid:160)doros‡ych. Pro- porcja pomiŒdzy powierzchni„ a(cid:160)mas„ serca jest u(cid:160)noworodka oko‡o 4-krotnie wiŒksza ni¿ u(cid:160)doros‡ego, co powoduje, ¿e ch‡odzenie powierzchniowe serca jest bardziej skuteczne (63). Istotne znaczenie ma szybko(cid:156)(cid:230) ch‡odzenia, albowiem zbyt gwa‡towne obni¿enie temperatury serca powoduje niekorzystne zjawisko nag‡e- go skurczu serca. Jak opisano powy¿ej, ma to r(cid:243)wnie¿ zwi„zek z(cid:160)zawarto(cid:156)ci„ wapnia w(cid:160)p‡ynie pozakom(cid:243)rkowym (64). Ostatnie badania sugeruj„, ¿e w(cid:160)kar- diochirurgii noworodka hipotermia musi by(cid:230) stosowana bardzo ostro¿nie a(cid:160)prze- d‡u¿ony okres zimnej perfuzji przed podaniem kardioplegii, powinien by(cid:230) ogra- niczany (55, 65, 66). Kardioplegia Wiele danych wskazuje na skuteczne ochronne dzia‡anie zimnej, krystalicz- nej kardiopleginy, podawanej do opuszki zaklemowanej aorty w(cid:160)postaci jednej lub wielu dawek (31, 67, 68, 69, 70). W„tpliwo(cid:156)ci dotycz„ relacji pomiŒdzy 54 Bohdan Maruszewski, Andrzej Kansy, Piotr Burczyæski kardioplegi„ a(cid:160)hipotermi„, zw‡aszcza w(cid:160)zakresie niskich temperatur (30, 36, 57, 67, 68, 71, 72, 73). Badania Fujiwary, Laksa, Bakera i(cid:160)Clarka, na noworodko- wych modelach zwierzŒcych, wykaza‡y brak dodatkowego efektu ochronnego kardioplegii, podawanej w(cid:160)hipotermii (57, 71, 74, 75, 76). Dotyczy‡y one jed- nak serc zdrowych. Inni autorzy podaj„ korzystny efekt jednoczesnego stosowa- nia obu metod protekcji (77, 78). Bove wykaza‡ wy¿sz„ skuteczno(cid:156)(cid:230) stosowania kardioplegii i(cid:160)hipotermii, ni¿ samej umiarkowanej hipotermii (28(cid:176)C) (79). Udo- wodniono r(cid:243)wnie¿, ¿e wyniki badaæ s„ r(cid:243)¿ne w(cid:160)zale¿no(cid:156)ci od gatunku zwierz„t eksperymentalnych (75). Hearse i(cid:160)wsp(cid:243)‡pracownicy przeprowadzili seriŒ ekspe- ryment(cid:243)w, w(cid:160)kt(cid:243)rych oceniali skuteczno(cid:156)(cid:230) ch‡odzenia powierzchniowego, poje- dynczych i(cid:160)wielokrotnych dawek kardiopleginy (St. Thomas Hospital Cardiople- gia), w(cid:160)przedziale temperatur od 10 do 27(cid:176)C (67, 68). Badania te wykaza‡y, ¿e w(cid:160)normotermii wielokrotnie podawana kardioplegia zapewnia lepsz„ protekcjŒ miŒ(cid:156)nia sercowego, ni¿ dawka pojedyncza lub samo ch‡odzenie powierzchnio- we. Jednak¿e w(cid:160)warunkach g‡Œbokiej hipotermii, pojedyncza dawka kardiople- giny okaza‡a siŒ najskuteczniejsza (81% protekcji), samo ch‡odzenie powierzch- niowe by‡o mniej skuteczne (41% protekcji), a(cid:160)wielokrotne dawki kardioplegii mia‡y dzia‡anie uszkadzaj„ce (9,6% protekcji). Podobnie jak w(cid:160)sercu doros‡ym, w(cid:160)miarŒ obni¿ania jego temperatury w(cid:160)okresie niedokrwienia, wzrasta skutecz- no(cid:156)(cid:230) ochronna, zar(cid:243)wno pojedynczej dawki kardiopleginy jak i(cid:160)ch‡odzenia po- wierzchniowego (37). Co bardzo wa¿ne, wielokrotnie podawana kardioplegina ma coraz wiŒksze dzia‡anie uszkadzaj„ce w(cid:160)miarŒ obni¿ania temperatury serca, zw‡aszcza w(cid:160)g‡Œbokiej hipotermii. Aoki potwierdzi‡ niekorzystny efekt zbyt niskiej temperatury kardiopleginy (poni¿ej 2(cid:176)C) na powr(cid:243)t czynno(cid:156)ci mechanicz- nej serca oraz funkcjŒ (cid:156)r(cid:243)db‡onka (80). Pojedyncza dawka kardiopleginy powo- duje optymalne dzia‡anie ochronne niedojrza‡ego noworodkowego myocardium, w(cid:160)temperaturach poni¿ej 32(cid:176)C, a(cid:160)sama hipotermia jest skuteczniejsza w(cid:160)tempe- raturach pomiŒdzy 10 a(cid:160)20(cid:176)C. W(cid:160)czasie ca‡kowitego niedokrwienia miŒ(cid:156)nia sercowego w(cid:160)g‡Œbokiej hipotermii, ka¿da dodatkowa dawka kardiopleginy ma dzia‡anie uszkadzaj„ce. Przyczyny tego zjawiska s„ nieznane. Od czasu wprowadzenia przez Buckberga, w(cid:160)1979 roku, krwistej kardiople- giny, nie uda‡o siŒ jednoznacznie wykaza(cid:230) jej wy¿szo(cid:156)ci nad klasyczn„ kardio- plegin„ krystaliczn„. Brak jest zw‡aszcza badaæ dotycz„cych niedojrza‡ego ser- ca noworodkowego, aczkolwiek Corno wykaza‡ na noworodkach (cid:156)wiæskich wy- ¿szo(cid:156)(cid:230) protekcji przy pomocy kardiopleginy krwistej nad krystaliczn„ lub jedy- nie sam„ hipotermi„ (81). Nie stwierdzono istotnych r(cid:243)¿nic in vitro pomiŒdzy skuteczno(cid:156)ci„ utlenowanych roztwor(cid:243)w krystalicznych a(cid:160)utlenowanej kardioplegii krwistej (82). Pojedyncze doniesienia wskazuj„, ¿e obecno(cid:156)(cid:230) krwinek czerwo- nych w(cid:160)roztworze kardiopleginy, zapewnia skuteczniejsz„ perfuzjŒ na poziomie mikrokr„¿enia (83). By(cid:230) mo¿e inne mechanizmy, takie jak zmiatanie wolnych rodnik(cid:243)w tlenowych poprzez katalazŒ krwinek czerwonych lub efekt buforuj„cy bia‡ek krwi, stanowi„ przyczynŒ wiŒkszej skuteczno(cid:156)ci krwistych roztwor(cid:243)w kar- dioplegicznych. Wykazano, ¿e utlenowanie krystalicznej kardiopleginy zapew- 55 Ochrona miŒ(cid:156)nia sercowego nia szybszy powr(cid:243)t prawid‡owej czynno(cid:156)ci myocardium po okresie niedokrwie- nia (84, 85). Brak jest jednak i(cid:160)w(cid:160)tym zakresie danych na ten temat odnosz„cych siŒ do niedojrza‡ego serca noworodka. Baker podkre(cid:156)la‡ korzystn„ rolŒ zwiŒk- szonego utlenowania krwi wieæcowej przed okresem ca‡kowitego niedokrwie- nia miŒ(cid:156)nia sercowego (57). Rola stŒ¿enia jon(cid:243)w wapniowych w(cid:160)roztworach kardioplegicznych oraz jego relacja do g‡Œboko(cid:156)ci hipotermii zosta‡a om(cid:243)wiona wcze(cid:156)niej. WiŒksza odporno(cid:156)(cid:230) serca noworodka na niedokrwienie wi„zana jest z(cid:160)jego zwiŒkszon„ zdolno(cid:156)ci„ do produkcji wysokoenergetycznych zwi„zk(cid:243)w fosfora- nowych z(cid:160)pochodnych kwas(cid:243)w asparginowego i(cid:160)glutaminowego (86, 87, 88). Obejmuje to r(cid:243)wnie¿ okres ca‡kowitego niedokrwienia, z(cid:160)wykorzystaniem me- chanizm(cid:243)w beztlenowej glikolizy (89, 90). Konishi i(cid:160)Abstein wykazali wy¿sz„ skuteczno(cid:156)(cid:230) kardiopleginy krystalicz- nej, zawieraj„cej magnez, potas i(cid:160)glutaminian ni¿ bezwapniowego roztworu glukozy i(cid:160)potasu (78). R(cid:243)wnie¿ Yano podkre(cid:156)la‡ korzystn„ rolŒ zawarto(cid:156)ci magnezu w(cid:160)krystalicznej kardiopleginie St. Thomas w(cid:160)odniesieniu do nowo- rodkowych serc szczur(cid:243)w. Aspekty praktyczne Niezale¿nie od stosowanych klinicznie technik protekcji miŒ(cid:156)nia sercowego, niezwykle wa¿ny jest stan metaboliczny ca‡ego organizmu przed okresem ca‡ko- witego niedokrwienia miŒ(cid:156)nia sercowego. Poprawa perfuzji tkankowej (wyprowa- dzenie ze wstrz„su), wyr(cid:243)wnanie kwasicy, normalizacja funkcji narz„d(cid:243)w mi„¿- szowych (nerki, w„troba) oraz zapewnienie w‡a(cid:156)ciwej poda¿y energii (¿ywienie parenteralne), maj„ zasadnicze znaczenie dla skuteczno(cid:156)ci ochrony miŒ(cid:156)nia serco- wego. Dlatego te¿, wprowadzenie prostaglandyny E oraz rozw(cid:243)j intensywnej 1 opieki perinatalnej, przyczyni‡y siŒ do radykalnej poprawy wynik(cid:243)w leczenia krytycznych wad wrodzonych serca u(cid:160)noworodk(cid:243)w w(cid:160)ostatniej dekadzie (28). Do najwa¿niejszych element(cid:243)w ochrony miŒ(cid:156)nia sercowego przed okresem niedokrwie- nia, nale¿y niedopuszczenie do zmniejszenia przep‡ywu wieæcowego krwi. Dla- tego te¿, nie wolno dopu(cid:156)ci(cid:230) do ucieczki krwi z(cid:160)kr„¿enia systemowego do p‡uc- nego, zar(cid:243)wno drog„ odpowiednich technik wentylacji (podwy¿szenie ci(cid:156)nienia w(cid:160)drogach oddechowych), jak i(cid:160)metodami chirurgicznymi (wczesne zamkniŒcie po‡„czeæ systemowo-p‡ucnych, zaci(cid:156)niŒcie tŒtnicy p‡ucnej). Niezwykle istotne znaczenie dla ostatecznego wyniku operacji ma niedopuszczenie do rozstrzeni kom(cid:243)r serca. Zw‡aszcza u(cid:160)noworodka mo¿e to przekre(cid:156)li(cid:230) szansŒ wyleczenia, jeszcze przed rozpoczŒciem korekcji chirurgicznej. Rozstrzeæ komory powoduje dramatyczne zmniejszenie przep‡ywu krwi w(cid:160)najbardziej wra¿liwej warstwie pod- wsierdziowej, zwiŒksza zapotrzebowanie tlenowe miŒ(cid:156)nia sercowego a(cid:160)tak¿e uszka- dza mechanicznie strukturŒ niedojrza‡ego miŒ(cid:156)nia o(cid:160)zmniejszonej podatno(cid:156)ci. Nale¿y r(cid:243)wnie¿ pamiŒta(cid:230) o(cid:160)niekorzystnym efekcie hipotermii przed okresem niedokrwienia a(cid:160)zw‡aszcza o(cid:160)zjawisku tak zwanego (cid:132)zimnego skurczu serca(cid:148) w(cid:160)czasie szybkiego ch‡odzenia (55). 56 Bohdan Maruszewski, Andrzej Kansy, Piotr Burczyæski Ostatnio ponownie podkre(cid:156)la siŒ korzystne dzia‡anie kortkosteryd(cid:243)w szcze- g(cid:243)lnie na poprawŒ przep‡ywu obwodowego, ograniczenie uszkodzenia b‡on ko- m(cid:243)rkowych oraz zabezpieczaj„ce przed aktywacj„ uk‡adu dope‡niacza i(cid:160)neutro- filii. Zaleca siŒ r(cid:243)wnie¿ unikanie wysokich stŒ¿eæ tlenu w(cid:160)perfuzacie, zw‡aszcza w(cid:160)wadach siniczych. Z powod(cid:243)w om(cid:243)wionych powy¿ej, prawie wszystkie stosowane p‡yny kar- dioplegiczne s„ utlenowane. U(cid:160)noworodk(cid:243)w najczŒ(cid:156)ciej stosowana jest pojedyn- cza dawka, 15(cid:150)20 ml/kg masy cia‡a, krystalicznej lub krwistej utlenowanej kar- diopleginy, podawana do opuszki aorty, o(cid:160)temperaturze 4(cid:176)C. W(cid:160)naszym o(cid:156)rodku w(cid:160)ostatnim okresie stosowanie g‡Œbokiej hipotermii i(cid:160)ca‡kowitego zatrzymania kr„¿enia zosta‡o istotnie ograniczone. WiŒkszo(cid:156)(cid:230) operacji przeprowadzana jest w(cid:160)temperaturze cia‡a 24(cid:150)26(cid:176)C z(cid:160)hematokrytem perfuzatu zbli¿onym do 30%. Istotne znaczenie ma unikanie zewnŒtrznego ogrzewania serca poprzez utrzy- mywanie niskiej temperatury w(cid:160)sali operacyjnej (poni¿ej 18(cid:176)C). U niemowl„t i(cid:160)dzieci starszych, w(cid:160)wiŒkszo(cid:156)ci przypadk(cid:243)w stosowane s„ wie- lokrotne dawki kardiopleginy (20 ml/kg masy cia‡a na dawkŒ), powtarzane co 20(cid:150)30 minut, z(cid:160)jednoczesnym ch‡odzeniem powierzchniowym serca przy pomocy soli fizjologicznej o(cid:160)temperaturze 5(cid:176)C. Wa¿nym elementem jest ci„g‡a kontrola ci(cid:156)nienia poda¿y kardiopleginy do opuszki aorty (30(cid:150)50 torr). 4.3. Reperfuzja miŒ(cid:156)nia sercowego W ostatnich latach coraz wiŒksz„ rolŒ przywi„zuje siŒ do okresu reperfuzji wieæcowej, w(cid:160)kt(cid:243)rym mo¿e doj(cid:156)(cid:230) do dodatkowego uszkodzenia miŒ(cid:156)nia serco- wego, nie mniejszego ni¿ w(cid:160)czasie jego niedokrwienia (28, 91). W(cid:156)r(cid:243)d g‡(cid:243)wnych czynnik(cid:243)w ryzyka w(cid:160)tym okresie wymienia siŒ uszkadzaj„c„ rolŒ wolnych rod- nik(cid:243)w tlenowych, uwalniaj„cych siŒ z(cid:160)niedokrwionych kom(cid:243)rek myocardium. Niekt(cid:243)rzy autorzy proponuj„ stosowanie czynnik(cid:243)w wi„¿„cych, takich jak dys- mutaza lub katalaza (28). Teoh i(cid:160)wsp(cid:243)‡pracownicy zaproponowali tak zwan„ ciep‡„, niskopotasow„ re- perfuzjŒ serca przed odklemowaniem aorty, po uprzednim podawaniu zimnej kardioplegii (92). W(cid:160)naszym o(cid:156)rodku metoda ta stosowana jest u(cid:160)wszystkich pacjent(cid:243)w z(cid:160)podwy¿szonym ryzykiem a(cid:160)przede wszystkim po d‡ugim okresie niedokrwienia, u(cid:160)pacjent(cid:243)w z(cid:160)przedoperacyjn„ sinic„ oraz znacznym przerostem miŒ(cid:156)nia sercowego. Uwa¿a siŒ, ¿e szczeg(cid:243)lnie istotne znaczenie ma (cid:132)wyp‡uka- nie(cid:148) z(cid:160)niedokrwionego myocardium wolnych rodnik(cid:243)w tlenowych a(cid:160)tak¿e uwol- nienie skumulowanych w(cid:160)myocytach jon(cid:243)w wapnia. Ciep‡a krwista kardiople- gina zawiera 10 mmol/l potasu oraz 0,2 mmol/l wapnia. Podawana jest w(cid:160)dawce 10 ml/kg masy cia‡a, oko‡o 10 minut przed planowanym przywr(cid:243)ceniem perfu- zji wieæcowej, po rozpoczŒciu ogrzewania pacjenta. 57 Ochrona miŒ(cid:156)nia sercowego Do kolejnych niekorzystnych zjawisk zachodz„cych w(cid:160)tym okresie zalicza siŒ rolŒ dope‡niacza oraz naciek(cid:243)w leukocytarnych w(cid:160)mikrokr„¿eniu wieæcowym. Proponowanym rozwi„zaniem jest stosowanie filtr(cid:243)w leukocytarnych. Nie mniej istotne jest utrzymywanie w(cid:160)czasie reperfuzji odpowiedniego ci- (cid:156)nienia, zar(cid:243)wno w(cid:160)naczyniach wieæcowych, jak i(cid:160)w(cid:160)komorach serca. Zaleca siŒ aby pocz„tkowe ci(cid:156)nienie reperfuzji nie przekracza‡o u(cid:160)noworodk(cid:243)w 20 torr w(cid:160)czasie pierwszych 10 minut po zdjŒciu klemu z(cid:160)aorty. W(cid:160)tym celu stosuje siŒ leki rozszerzaj„ce naczynia. Zapobiega to tak¿e uszkodzeniu (cid:156)r(cid:243)db‡onka naczyæ wieæcowych (93). We wczesnym okresie reperfuzji nie nale¿y podawa(cid:230) wapnia, kt(cid:243)rego pod- wy¿szone stŒ¿enie mo¿e powodowa(cid:230) martwicŒ kom(cid:243)rek miŒ(cid:156)nia sercowego. Obok samego niedokrwienia, zbyt wysokie stŒ¿enie wapnia uwa¿ane jest za jedn„ z(cid:160)mo¿liwych przyczyn tak zwanego (cid:132)serca kamiennego(cid:148) (stunnig heart). Jednym z(cid:160)najwa¿niejszych element(cid:243)w techniki reperfuzji miŒ(cid:156)nia sercowego jest dekompresja kom(cid:243)r serca. Zapobiega ona uszkodzeniu, zw‡aszcza warstwy podwsierdziowej, myocardium, poprzez ci(cid:156)nieniowe i(cid:160)objŒto(cid:156)ciowe (cid:132)odbarcze- nie komory(cid:148). W(cid:160)naszym o(cid:156)rodku od pocz„tku okresu reperfuzji stosujemy tak zwany (cid:132)by-pass lewego serca(cid:148), polegaj„cy na zwentowaniu lewej komory oraz ci„g‡ym ssaniu z(cid:160)opuszki aorty poprzez ig‡Œ uprzednio stosowan„ do podawania kardiopleginy. 4.4. Uwagi koæcowe Aczkolwiek na podstawie badaæ eksperymentalnych wydaje siŒ, ¿e zdrowe myocardium noworodka jest bardziej odporne na niedokrwienie ni¿ serce doro- s‡ego, niewiele jest danych na ten temat w(cid:160)odniesieniu do serca obci„¿onego wad„ wrodzon„ (31, 32, 33, 34, 57, 69, 94). Wiadomo na przyk‡ad, ¿e w(cid:160)modelu serca obci„¿onego wad„ sinicz„, jak r(cid:243)wnie¿ po eksperymentalnym wytworzeniu przerostu prawej komory, obni¿a siŒ w(cid:160)myocardium zawarto(cid:156)(cid:230) wysokoenergetycz- nych zwi„zk(cid:243)w fosforanowych (95). Obni¿a siŒ r(cid:243)wnie¿ zdolno(cid:156)(cid:230) regeneracyj- na lewej komory serca po okresie niedokrwienia (96). W(cid:160)badaniach Fujiwary sinica powodowa‡a istotne pogorszenie czynno(cid:156)ci skurczowej i(cid:160)obni¿enie podat- no(cid:156)ci komory serca po okresie ischemii (97). Zastosowanie kardioplegii popra- wia‡o jedynie czynno(cid:156)(cid:230) skurczow„ serca. U(cid:160)wielu dzieci z(cid:160)wrodzonymi wadami w(cid:160)okresie przedoperacyjnym wystŒpuje zar(cid:243)wno sinica jak i(cid:160)przeci„¿enie objŒ- to(cid:156)ciowe kom(cid:243)r. Niezale¿nie od ca‡kowitej anatomicznej korekcji wady wrodzo- nej serca, istotne upo(cid:156)ledzenie funkcji kom(cid:243)r mo¿e pozosta(cid:230) w(cid:160)czasie przekra- czaj„cym 1 rok po operacji (98, 99). W(cid:156)r(cid:243)d przyczyn tego zjawiska wymienia siŒ zmniejszenie przep‡ywu wieæcowego oraz wzrost zapotrzebowania tlenowe- go u(cid:160)dzieci z(cid:160)wrodzonymi wadami serca (100, 101). W(cid:160)siniczych wadach wro- dzonych w(cid:160)czasie wysi‡ku zwiŒksza siŒ przeciek prawo-lewy, obni¿a saturacja krwi tŒtniczej i(cid:160)zwiŒksza udzia‡ przemiany beztlenowej (102, 103). Prowadzi to 58 Bohdan Maruszewski, Andrzej Kansy, Piotr Burczyæski do nieodwracalnych zmian w(cid:160)postaci martwicy i(cid:160)zw‡(cid:243)knienia miŒ(cid:156)nia sercowe- go (104). Wyr(cid:243)wnawcza policytemia wystŒpuj„ca w(cid:160)wadach siniczych mo¿e prowadzi(cid:230) do mikrozator(cid:243)w w(cid:160)kr„¿eniu wieæcowym i(cid:160)niewydolno(cid:156)ci kom(cid:243)r serca (105). Zmniejszenie przep‡ywu wieæcowego mo¿e by(cid:230) wynikiem zwiŒkszonej lepko(cid:156)ci zagŒszczonej krwi i(cid:160)powodowa(cid:230) zmniejszony transport tlenu (106). (cid:132)Sinicze serce(cid:148) wykazuje mniejsz„ tolerancjŒ na niedokrwienie, zar(cid:243)wno w(cid:160)wa- runkach normo- jak i(cid:160)hipotermii (95, 97, 107, 108). Wykazano, ¿e w(cid:160)siniczych wadach serca istotnie zmniejszony jest przep‡yw krwi w(cid:160)warstwie podwsierdzio- wej kom(cid:243)r, co mo¿e powodowa(cid:230) ich niewydolno(cid:156)(cid:230), zw‡aszcza we wczesnym okresie pooperacyjnym (97, 108). Odpowied(cid:159) myocardium na kardioplegiŒ w(cid:160)wa- dach siniczych jest inna ni¿ w(cid:160)sercu zdrowym. W(cid:160)g‡Œbokiej hipotermii (15(cid:176)C), wielokrotne dawki krystalicznej kardiopleginy zapewnia‡y lepsz„ protekcjŒ miŒ(cid:156)nia sercowego ni¿ jedynie ch‡odzenie powierzchniowe (97). Wydaje siŒ wiŒc, ¿e opracowane eksperymentalnie metody ochrony zdrowego noworodkowego serca, mog„ by(cid:230) niewystarczaj„ce w(cid:160)przypadku wad siniczych. Brak jest wystar- czaj„cych danych dla zapewnienia optymalnej ochrony miŒ(cid:156)nia sercowego w(cid:160)r(cid:243)¿- nych wrodzonych wadach serca. Metody, kt(cid:243)re wydaj„ siŒ wystarczaj„ce u(cid:160)doro- s‡ych, nie potwierdzaj„ swojej skuteczno(cid:156)ci u(cid:160)noworodk(cid:243)w i(cid:160)niemowl„t. Nie ma dzi(cid:156) w„tpliwo(cid:156)ci, ¿e zmiany wt(cid:243)rne w(cid:160)stosunku do samej wady serca, zachodz„- ce w(cid:160)myocardium w(cid:160)miarŒ up‡ywu czasu trwania wady, staj„ siŒ coraz mniej odwracalne i(cid:160)powoduj„ zmniejszenie szans na ca‡kowite wyleczenie. Dlatego te¿ w(cid:160)podsumowaniu niniejszego rozdzia‡u autorzy pragn„ zwr(cid:243)ci(cid:230) jeszcze raz szcze- g(cid:243)ln„ uwagŒ na konieczno(cid:156)(cid:230) jak najwcze(cid:156)niejszej korekcji wad wrodzonych serca u(cid:160)noworodk(cid:243)w i(cid:160)niemowl„t, niezale¿nie od poprawy metod ochrony miŒ(cid:156)nia sercowego w(cid:160)czasie operacji. Pi(cid:156)miennictwo: 1. Williams J.(cid:160)F., Morrow A.(cid:160)G., Braunwald E. The incidence and management of (cid:132)medical(cid:148) com- plications following cardiac operation, Circulation 1965, 32,608. 2. Rosky L.(cid:160)P., Rodman T. Medical aspects of open-heart surgery, N. Engl. J. Med. 1966, 274,833. 3. Taber R.(cid:160)F., Morales A.(cid:160)R., Fine G. Myocardial necrosis and the postoperative low-cardiac- output syndrome, Ann. Thorac. Surg. 1967, 4,12. 4. Henson D.(cid:160)E., Najafi H., Callaghan R., Coogan P., Julian O.(cid:160)C., Eisenstein R. Myocardial le- sions following open heart surgery, Arch. Pathol. Lab. Med. 1969, 88,423. 5. Najafi H., Henson D., Dey W.(cid:160)S., Javid H., Hunter J.(cid:160)A., Callaghan R., Eisenstein R., Julian O.(cid:160)C. Left ventricular hemorrhagic necrosis, Ann. Thorac. Surg. 1969, 7,550. 6. Assad-Morell J.(cid:160)L., Wallace R.(cid:160)B., Elveback L.(cid:160)R., Gau G.(cid:160)T., Connoly D.(cid:160)C., Barnhorst D.(cid:160)A., Pluth J.(cid:160)R., Danielson G.(cid:160)K. Serum enzyme data in diagnosis of myocardial infarction during or early after aorto-coronary saphenous vein by-pass graft operation, J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1975, 69,851. 7. Brewer D.(cid:160)L., Bilbro R.(cid:160)H., Bartel A.(cid:160)G. Myocardial infarction as a(cid:160)complication of coronary by-pass surgery, Circulation 1973, 47,58. 8. Roberts W.(cid:160)C., Bulkley B.(cid:160)H., Morrow A.(cid:160)G. Pathologic anatomy of cardiac valve replacement: A(cid:160)study of 224 necropsy patients, Prog. Cardiovasc. Dis. 1973, 15,539.