NEUROBIOLOGIA DA DEPENDÊNCIA QUÍMICA Marcelo Ribeiro, MSc Unidade de Pesquisa em Álcool e Drogas (UNIAD – UNIFESP) PARTE 1: CONCEITO DE SÍNDROME E DOENÇA Os povos primitivos Pequeno dicionário nosológico consideravam as doenças o resultado de possessões Anatomia Ramo da medicina que estuda as alterações anatômicas patológica introduzidas nas células e tecidos pelo processo da doença espirituais, de um castigo dos deuses ou obra do demônio. Ramo da medicina cujo objeto é a pesquisa e a Etiologia determinação das causas e origens de uma determinada Para os assírios shertu doença. significava ao mesmo tempo Estudo das funções e do funcionamento normal dos seres doença, castigo e cólera divina. Fisiologia vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres A grande transformação vivos sadios aconteceu durante a Antigüidade Clássica, na Grécia: Hipócrates Fisiopatologia Estudo das alterações funcionais dos seres vivos durante a presença de uma determinada doença. (460-377a.C.), até então um sacerdote do Templo de Asclépio Nosologia Ramo da medicina que estuda e classifica as doenças. (deus da Medicina), rompeu com Patogenia Modo de origem ou de evolução de qualquer processo a crença da influência dos mórbido. deuses na gênese das doenças Ramo da medicina dedicado ao estudo do melhor meio e e propôs que as causas naturais Semiologia modo de se examinar um doente, especialmente de se originavam as enfermidades e verificarem os sinais e sintomas. por isso essas deveriam ser Achado da investigação clínica que pode ser constatado tratadas por meios naturais. A Sinal independentemente da descrição do doente (tosse, pus, inchaço, corte, febre, suor) partir de então a Medicina deixou de ser uma religião para se Achado da investigação clínica que pode ser constatado Sintoma apenas com o auxílio descritivo do doente (dor, anestesia, tornar uma ciência. formigamento, mal-estar) Uma importante contribuição para o entendimento das doenças surgiu no século XVII com o médico inglês Thomas Sydenham (1624-1689). Sydenham acreditava na existência de espécies mórbidas, isto é, formas típicas de doença que se repetiam de modo semelhante nos indivíduos. Assim, propunha que as doenças fossem observadas e descritas exaustivamente, com o intuito de acumular informações afins. Foi o nascimento da nosologia, ramo da medicina que estuda e classifica as doenças (vide o pequeno dicionário nosológico). A partir das descobertas Critérios diagnósticos da síndrome dependência de substâncias psicoativas. do século XIX, doença A experiência de um desejo incontrolável de consumir uma passou a ser vista como Compulsão para o substância. O indivíduo imagina-se incapaz de colocar barreiras consumo a tal desejo e sempre acaba consumindo. um modo de viver anormal, mas sem A necessidade de doses crescentes de uma determinada Aumento da tolerância substância psicoativa para alcançar efeitos originalmente obtidos diferença dos processos com doses mais baixas. fundamentais que O surgimento de sinais e sintomas de desconforto, de intensidade mantêm a vida. Isto quer Síndrome de variável, quando o consumo de substâncias psicoativas cessou abstinência ou foi reduzido. dizer fundamentalmente o seguinte: a doença é Alívio ou evitação O consumo de substâncias psicoativas visando ao alívio dos um processo dinâmico, da abstinência sintomas de abstinência. Como o indivíduo aprende a detectar os pelo aumento do intervalos que separam a manifestação de tais sintomas, passa a onde uma determinada consumo consumir a substância preventivamente, a fim de evitá-los. causa (infecção por Relevância do O consumo de uma substância torna-se prioridade, mais bactérias, contusões, importante do que coisas que outrora eram valorizadas pelo consumo indivíduo. fogo) [etiologia], por meio de algum A perda das referências internas e externas que norteiam o consumo. À medida que a dependência avança, as referências mecanismo (proteínas Estreitamento ou voltam-se exclusivamente para o alívio dos sintomas de empobrecimento abstinência, em detrimento do consumoligado a eventos sociais. da bactéria, impacto do repertório Além disso passa a ocorrer em locais onde sua presença é físico, impacto térmico) incompatível, como por exemplo o local de trabalho. [patogenia], provoca O ressurgimento dos comportamentos relacionados ao consumo alterações no Reinstalação da e dos sintomas de abstinência após um período de abstinência. síndrome de Uma síndrome que levou anos para se desenvolver pode se funcionamento do dependência reinstalar em poucos dias, mesmo o indivíduo tendo atravessado um longo período de abstinência. corpo (alterações circulatórias, digestivas, neurológicas) [fisiopatologia] e eventualmente causa lesões reversíveis (inflamação do fígado, fraturas) ou irreversíveis (cicatrizes, retração do órgão) [anatomia patológica]. Essas alterações se manifestam sob a forma de sinais (febre, inchaço, tosse, pus) e sintomas (dor, fraqueza, indisposição) [semiologia]. Todo esse processo possui uma evolução dentro das características de cada doença. O conceito atual de doença estava quase pronto. A contribuição final veio a partir da segunda metade do século XX: a valorização da totalidade e da individualidade daquele que vivencia a doença. A totalidade significa que o todo é algo mais do que a soma das partes que o constituem. A atenção à individualidade se preocupa com o papel que o processo da doença desempenha em cada enfermo. Cada indivíduo apresentará os mesmos sintomas, porém, de modo mais ou menos grave e vivenciado das mais diferentes maneiras. Dependência química e doença O conceito de dependência química como uma doença que possui uma causa provocadora de alterações ao funcionamento do cérebro, que se manifestam por meio de sinais e sintomas específicos começou a ser definido a partir do século XX. Em primeiro lugar, surgiram conceitos baseados em descrições psicopatológicas. A idéia era encontrar uma descrição que se servisse para todos os dependentes. Nos anos cinqüenta e sessenta, autores como E. M. Jellineck (1890- 1963), observaram que os dependentes poderiam ser agrupados em classes distintas, dependendo das características de cada um. Nos anos setenta e oitenta, o grupo londrino do National Addiction Centre liderado por Griffith Edwards combinou e ampliou os conceitos anteriores e chegou ao que utilizamos hoje: existe um grupo de sinais e sintomas que são observados em níveis variados de gravidade em qualquer dependente. Não existe a dicotomia dependente e não- dependente, tampouco diferentes tipos específicos, mas sim uma síndrome de dependência, baseada em sinais e sintomas, cuja gravidade varia ao longo de uma linha contínua (página 3 das ilustrações). Porque se utiliza o termo ‘síndrome’ de dependência Na página 4 das ilustrações há um homem de tez amarelada demonstrando claramente a vigência de uma dor que lhe causa grande sofrimento. Sua posição, trazendo o tórax para frente e mantendo o abdômen elevado e tenso, procura minimizar a intensidade da dor que o acomete (posição antálgica). A pele amarelada é um sinal denominado icterícia. A icterícia é depósito de bilirrubina na pele e mucosas do corpo. O responsável pela metabolização e eliminação da bilirrubina é o fígado. O excesso de bilirrubina no corpo, sinaliza que o fígado não está dando conta de metabolizá-la e eliminá-la como deveria. Isso é tudo que se pode deduzir a partir desta imagem. Quando se consegue determinar um conjunto de sinais e sintomas provenientes da disfunção de um determinado órgão, mas cuja causa é ou ainda está indefinida, dizemos trata-se de uma síndrome. Na pintura de Odd Nerdrum, o máximo que se pode dizer é que o convalescente possui uma síndrome ictérica. Várias causas relacionadas ao fígado são capazes de levar à síndrome ictérica. Entre estas, estão a exposição a agentes tóxicos, como o chumbo, o uso pesado de álcool, reações adversas aos medicamentos, reações auto-imunes e a infecção pelos vírus da hepatite. No caso dos vírus, há um modo de transmissão. O vírus da hepatite A é transmitido por alimentos contaminados ou por gotículas de saliva. Já os vírus da hepatite B e C são transmitidos pelo contato sexual ou pelo sangue contaminado. Por meio da história clínica, do exame físico e de exames laboratoriais é possível saber o que causou, ou seja, a etiologia desta doença (página 5 das ilustrações). As células do fígado (hepatócitos) desempenham diversas funções. Estão, também, dispostas anatomicamente de maneira a facilitar tal desempenho. Os fatores etiológicos causadores de icterícia atacam os hepatócitos e desconfiguram sua disposição (arquitetura). Isso pode acontecer que maneira direta (ação tóxica do chumbo ou álcool sobre a célula) ou indireta (células de defesa atacam os hepatócitos infectados pelo vírus). Com o auxílio da fisiologia, é possível saber não apenas o que causou (etiologia), mas também, o que (patogenia) e como (fisiopatologia) se causou, ou seja, quais foram os mecanismos que ocasionaram aquela doença (página 5 das ilustrações). Os mecanismos fisiopatológicos podem levar ao surgimento de lesões. No caso da hepatite, a lesão são a morte dos hepatócitos (necrose) e a desconfiguração de sua arquitetura. As lesões são a manifestação anatômica dos mecanismos fisiopatológicos da doença no organismo humano (anatomopatológico). O fígado consegue reverter a lesão causada pelo agente etiológico até certo ponto. Caso lesão seja muito extensa, a recuperação do órgão é irreversível e a evolução da doença pode deixar marcas (seqüelas) ou ser fatal (página 5 das ilustrações). A presença da lesão anatomopatológica causa alterações no funcionamento do organismo, que procura se adaptar a esta para sobreviver e prejudicar o mínimo possível o funcionamento dos outros órgãos. Muitos hepatócitos morreram. Os restantes têm dificuldade para metabolizar a bilirrubina no sangue. O excesso de bilirrubina no sangue é incompatível com a vida. Desse modo, armazená-la na pele e nas mucosas dos órgãos é uma saída temporária para contornar a situação. Portanto, a presença da lesão e as adaptações do corpo a sua presença repercutem clinicamente na forma de sinais e sintomas específicos (sintomatologia) (página 5 das ilustrações). As ilustrações permitem, assim, o entendimento do conceito de síndrome e doença. Na primeira, há apenas a descrição de sinais e sintomas relacionados a um determinado órgão. Na segunda, além da sintomatologia, é possível determinar a causa exata (etiologia), o mecanismo gerador do mal (patogenia) e a natureza da lesão (anatomopatologia) que levou ao surgimento dos sinais e sintomas observados (sintomatologia). Por isso fala-se em síndrome de dependência: há uma sintomatologia tipicamente observada em qualquer dependente, seja ela mais ou menos grave. Esses sinais e sintomas (sintomatologia) provavelmente derivam de alterações anatômicas (anatomopatologia) localizadas no cérebro e causadas pela presença constante da droga no organismo. Mas o que levou o indivíduo à busca constante da droga (etiologia) não pode ser atribuído a uma única causa (página 6 das ilustrações). Além disso, não se conhece totalmente os mecanismos que levam a essas alterações (fisiopatologia), tampouco a natureza exata das lesões (anatomopatologia). A neurobiologia procura elucidar as dúvidas contidas nesses campos, isto é, as alterações anatômicas produzidas pelo consumo continuado de substâncias psicoativas, as alterações anatômicas ocasionadas e a repercussão clínica destas. Portanto, se há sinais e sintomas que se repetem numa classe de indivíduos (os dependentes), então deve haver modificações no cérebro que justifiquem tal fenômeno. Deve haver uma base neurobiológica para a dependência química. A neurociência vem se dedicando a desvendá-la desde os anos cinqüenta. Meio século depois, alguns modelos foram propostos e serão discutidos aqui. A dependência química é um fenômeno complexo, ocasionada por diversos fatores de natureza biológica, psicológica e social. Desse modo jamais será explicada, tampouco reduzida a um modelo neurobiológico. A existência deste modelo, no entanto, consolida a visão da dependência química como uma síndrome nosológica e abre novas fronteiras para a descoberta de uma farmacoterapia específica e efetiva para o tratamento e alívio da sintomatologia e das complicações clínicas da mesma. PARTE 2: ANATOMIA DO SISTEMA NERVOSO O sistema nervoso rege as relações do homem com o mundo exterior e ajusta e coordena a atividade dos órgãos. É esse o sistema encarregado de perceber o mundo e promover as adaptações necessárias para a manutenção da vida. Ele coleta informações, compara-as àquelas arquivadas em experiências anteriores e decide a melhor maneira de lidar com a situação. É o sistema responsável pelo gerenciamento da informação do organismo. Informação: eis a unidade monetária do sistema nervoso. Os órgãos dos sentidos são os informantes. São eles que retiram do ambiente a informação bruta, a matéria prima. Essa informação chega ao sistema nervoso central. Após analisá-la, encarrega o sistema muscular e esquelético da execução de suas decisões. Isso pode significar a contração de uma glândula, o aumento da tensão muscular para preparar uma fuga, ou o aviso de que o ambiente é propício para o relaxamento. PARTE 2a: ANATOMIA EXTERNA DO SISTEMA NERVOSO As divisões do sistema nervoso O sistema nervoso humano é dividido didaticamente em sistema nervoso central e sistema nervoso periférico (página 8 das ilustrações). O sistema nervoso central é composto pelo encéfalo e pela medula espinhal. O encéfalo é composto pelo cérebro, cerebelo e tronco encefálico. Esse último tem continuação com a medula espinhal. Funcionalmente, pode-se dividir o sistema nervoso em sistema nervoso de vida de relação ou somático, ou seja, aquele que relaciona o organismo com o meio ambiente; e o sistema nervoso visceral, que inerva e controla as estruturas viscerais. Esse último atua de maneira autônoma, ou seja, independentemente da vontade do indivíduo. Exemplos da ação desse sistema são os batimentos cardíacos, o movimento dos intestinos, a secreção de hormônios, o suor, entre outros. Anatomia macroscópica do cérebro Qualquer divisão para o sistema nervoso tem propósito exclusivamente didático, uma vez que as partes atuam de maneira integrada e uma, tanto do ponto de vista anatômico, quanto funcional. Dentro do sistema nervoso, o cérebro é a estrutura mais conhecida, desenvolvida e importante (página 10 das ilustrações). Ele ocupa cerca de 80 – 85% da cavidade craniana. O cérebro é o órgão-alvo para o estudo das bases neurobiológicas da dependência química. As alterações causadas pelo consumo de drogas, bem como os sistemas relacionados ao surgimento da dependência nos indivíduos estão nele situados. Genericamente, pode-se dizer que o cérebro é composto por dois hemisférios (páginas 10 – 13 das ilustrações) unidos por uma estrutura denominada corpo caloso (página 11 das ilustrações), que permite a troca e a integração das informações entre ambos. À primeira vista, nota-se que a superfície do cérebro é dotada de uma série de circunvoluções denominadas giros, separados e delimitados por depressões denominadas sulcos (página 12 das ilustrações). O sistema nervoso central é envolvido por membranas denominadas meninges (página 11 das ilustrações). Há cavidades entre as meninges e o cérebro que são preenchidos por líquido incolor, cuja função é amortecer qualquer impacto mecânico sofrido pelo sistema nervoso e facilitar a distribuição e o acesso das células de defesa a qualquer região deste. Esse líquido aquoso é conhecido por líquor. Os lobos cerebrais Os sulcos cerebrais dividem o cérebro em quatro porções, denominadas lobos (página 14 das ilustrações). São elas o lobo frontal, temporal, parietal e occipital. Dentro dos lobos cerebrais há regiões que desempenham funções específicas (página 15 das ilustrações). Desse modo as funções memória, linguagem, audição e emoções encontram-se fundamentalmente no lobo temporal; as funções psíquicas superiores, tais como raciocínio, abstração, planejamento e resolução de problemas encontram-se no lobo frontal; a recepção e o processamento das informações vindas dos órgão do sentido e das vísceras encontram-se no lobo parietal; enquanto a visão está concentrada no lobo occipital. Mais uma vez, não é possível imaginar o sistema nervoso dividido em estruturas e funções isoladas. Todas as estruturas e suas respectivas funções estão inter-relacionadas e interagem entre si sem cessar. A organização interna do cérebro Uma rápida olhada num corte do cérebro (página 16 das ilustrações) deixa evidente até para o olhar mais desatento a presença de duas tonalidades: uma escura, composta pela fina superfície externa do cérebro e por alguns núcleos na base cerebral; e outra mais clara, que preenche os espaço delimitado pela superfície externa e pelos núcleos. A porção escura é denominada substância cinzenta, composta pelo córtex cerebral (superfície externa) e pelos núcleos da base. A porção mais clara é denominada substância branca. A diferença de cores se dá porque o córtex e os núcleos da base são compostos por corpos neuronais e a substância branca por axônios, estruturas que serão discutidas a seguir. PARTE 2a: ANATOMIA MICROSCÓPICA DO CÉREBRO O cérebro é composto por células denominadas neurônios (página 18 das ilustrações). Todo o neurônio é composto por um corpo neuronal, dendritos e axônio. O contato com outros neurônios é feito por meio de uma terminação especial, denominada sinapse. • Corpo neuronal: a porção mais importante da célula, onde se localizam o núcleo e todas as outras organelas responsáveis pela produção de energia e pela síntese de proteínas e outras substâncias. • dendritos: são prolongamentos do corpo celular que se comunicam com corpos ou axônios de outros neurônios. • axônios: são prolongamentos de extensões variadas (podendo ir milímetros ou metros). Sua função é conduzir as informações de neurônio para o outro. Os axônios são revestidos por uma camada lipídica (gordurosa), denominada bainha de mielina, que o isola do meio circundante. • sinapse: são junções entre dois neurônios, através da qual as informações provenientes de um neurônio podem ser propagadas, bloqueadas, potencializadas ou integradas com informações de outros neurônios. Neurônios estão dispostos em camadas corticais ou em núcleos, enviando prolongamentos de curta, média e longa para outros neurônios. Quanto maior a complexidade de tais prolongamentos maior será a capacidade da célula neuronal de influenciar outros neurônios e os sistemas aos quais pertencem (páginas 19 – 24 das ilustrações). PARTE 3: FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO Uma afirmação faz-se fundamental quando queremos um ponto de partida para o entendimento da fisiologia do cérebro e de todo o sistema nervoso: O CÉREBRO É UM ÓRGÃO ELÉTRICO. A principal função do sistema nervoso é captar informação sensorial do meio externo, analisa-la e enviar informação aos órgãos do corpo para responder à informação que recebeu. Isso se dá a partir de estímulos elétricos, que se convertem em informação química, novamente em informação elétrica e assim por diante. O modelo da bateria e da lâmpada Suponhamos que tivéssemos uma bateria e uma lâmpada (página 27 das ilustrações). Nos pólos de cada uma há dois fios de cobre, que se prolongam um em direção ao outro mas sem si tocarem. Suponhamos ainda que os dois objetos estão fixos e irremovíveis e os fios são inflexíveis. Como poderíamos obter luz? Uma solução de água e sal resolveria o problema (página 28 das ilustrações). O sal (cloreto de sódio) quando diluído em água transforma-se numa solução iônica e suas cargas permitem a passagem de energia. Pronto. Obtivemos luz. Mas e se quiséssemos modular a intensidade da luz? Por exemplo, torna-la mais intensa. Algumas soluções seriam possíveis (página 29 das ilustrações). 1. Concentrar mais o soluto. Quanto mais sal for colocado na solução, mais íons estarão disponíveis e a energia elétrica passará com mais intensidade. 2. Aumentar a carga da bateria. Quanto maior o estímulo elétrico, mais a intensidade da luz. 3. Aumentar o diâmetro do fio. Quanto maior o calibre do fio, menor a resistência que a corrente elétrica enfrentará até chegar à lâmpada. 4. Escolher um melhor condutor. O ouro, por exemplo, conduz energia elétrica melhor do que o cobre. Trazendo esse modelo para o sistema nervoso (página 30 das ilustrações), poder-se-ia dizer que a bateria são os corpos neuronais, capazes de gerar estímulos elétricos. Os fios condutores dessa energia seriam os axônios. Da mesma forma que nossos fios convencionais necessitam ser encapados com isolantes (borracha) para ‘canalizar’ a corrente elétrica, os axônios são encapados por bainhas de mielina. As terminações dos fios, muito próximas sem se tocar, são as sinapses. As sinapses Para que o estímulo elétrico prosseguisse foi necessário a presença de uma solução iônica. Um processo semelhante ocorre nas junções entre os neurônios, por meio de seus dendritos ou axônios, denominadas sinapses (página 31 das ilustrações). No interior da sinapse (página 32 das ilustrações) a propagação do estímulo se dá por meio de neurotransmissores. Neurotransmissores são substâncias liberadas na fenda sináptica após a chegada de um estímulo elétrico. Eles são produzidos pelas mitocôndrias (localizadas próximas ao botão sináptico) (páginas 32 – 33 das ilustrações) e armazenados em vesículas. A chegada do estímulo elétrico provoca a fusão das membranas da vesícula com as membranas do terminal do axônio, liberando os neurotransmissores. Esses se ligam aos receptores pós-sinápticos, localizados na membrana do neurônio seguinte. Quando estimulados pelos neurotransmissores, os receptores despolarizam a membrana do neurônio, gerando um novo estímulo elétrico. Desse modo, uma informação enviada na forma de um estímulo elétrico converteu-se em informação química, que em seguida foi novamente convertida em estímulo elétrico. Vários tipos de substâncias atuam como neurotransmissores, podendo ser elas hormônios (hormônios tireóideanos, hipofisários, insulina), aminoácidos (glicina, glutamato, GABA), aminas (noradrenalina, serotonina, dopamina) e a acetilcolina. Quanto mais neurotransmissores forem liberados na fenda (mais sal), mais intenso o estímulo será. Quanto mais receptores estiverem disponíveis na membrana do neurônio (calibre do fio) e quanto mais sensíveis eles forem àquele neurotransmissor (metal condutor), com mais intensidade o estímulo se dará. Portanto a quantidade de neurotransmissores secretados na fenda sináptica, o número e a sensibilidade dos receptores são importantes mecanismos para regular a intensidade de um estímulo. Outro fator regulador importantíssimo é a remoção do neurotransmissor da fenda. Isso se dá por vários fatores (página 33 das ilustrações): [1] saída do neurotransmissor para o meio externo por difusão, [2] destruição do neurotransmissor por enzimas, [3] recuperação dos neurotransmissores por meio de bombas de recaptação, para serem rearmazenados em vesículas e reaproveitados.