Ne uro-Psychopharmaka Ein Therapie-Handbuch Herausgegeben von P. Riederer G. Laux W. Poldinger Band4 Springer-V erlag Wien GmbH Ne uroleptika Zweite, neu bearbeitete Auflage Mit Beitrăgen von M. Bagli B. Bandelow K. Broich O. Dietmaier M. Dose W. W. Fleischhacker 1. Fritze, W. Gaebel B. Gallhofer C. Haring K. Heininger H. Hinterhuber S. Kasper H. Katschnig E. Klieser A. Klimke P. Konig 1. Kornhuber M. Lanczik G. Laux W. Lemmer A. Meyer-Lindenberg H.-1. Moller W. E. Muller F. MUller-Spahn D. Naber W. Poldinger M. L. Rao P. Riederer H. Rittmannsberger E. Rmher L. G. Schmidt W. Schony 1. Thome 1. Windhaber C. Wurthmann Springer-Verlag Wien GmbH Praf. Dr. PETER RIEDERER Psychiatrische Universitatsklinik, Wilrzburg, Bundesrepublik Deutschland Praf. Dr. GERD LAUX Bezirkskrankenhaus Gabersee, Wasserburg/lnn, Bundesrepublik Deutschland Praf. Dr. WALTER POLDINGER Wien, Osterreich Das Werk ist urheberrechtlich geschiltzt. Die dadurch begrilndeten Rechte, insbesondere die der Ubersetzung, des Nachdruckes, der Entnahme von Abbildungen, der Funksendung, der Wiedergabe auf photomechanischem oder ahnlichem Wege und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Ver- wertung, vorbehalten. © 1998 Springer-Verlag Wien Urspriinglich erschienen bei Springer Verlag Wien New York 1998 Softcover reprint ofthe hardcover lst edition 1998 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Buch berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daB solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden dilrften. Produkthaftung: Filr Angaben ilber Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewahr ilbernommen werden. Derartige Angaben miissen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit ilberpri.ift werden. Graphisches Konzept: Ecke Bonk Gedruckt auf saurefreiem, chlorfrei gebleichtem Papier - TeF Mit 135 Abbildungen ISSN 0937-9401 ISBN 978-3-7091-7327-5 ISBN 978-3-7091-6458-7 (eBook) DOI 10.1007/978-3-7091-6458-7 Geleitwort zur 2. Auflage Der von uns vorgelegten sechsbandigen Handbuchreihe wurde eine uberaus gute Ak zeptanz und eine erfreulich positive Resonanz zuteil. Vier Jahre nach Erscheinen des ersten Bandes ist nun die zweite vollstandig uberarbeitete und aktualisierte Neuauflage erforderlich geworden. Dies gilt insbesondere fUr den vorliegenden, ersterschienenen Band "Neuroleptika". Kaum eine andere Psychopharmaka-Substanzklasse hat innerhalb weniger Jahre eine derartige Wissenserweiterung erfahren. Von seiten der Grundlagen forschung konnten wichtige neue Erkenntnisse durch zum Teil bahnbrechende expe rimentelle Ansatze gewonnen werden (z.B. Dopamin-Rezeptor-Subtypisierung mittels molekularbiologischer Methoden, Erforschung von Neuroleptika-Effekten auf die Gen expression; Dopamin-Rezeptor-Quantifizierung mittels Positronen-Emissions-Tomo graphie am Patienten). Ausgehend von dem "klassischen atypischen" Neuroleptikum Clozapin wurde versucht, die zunehmend haufig als Antipsychotika bezeichnete Gruppe sogenannter atypischer Neuroleptika theoretisch ebenso wie praktisch-klinisch naher zu charakterisieren. Mit der Einfuhrung innovativer Substanzen wie zum Beispiel Risperidon wurden neue theoretische Ansatze hinsichtlich des fUr die klinische Wirkung als ent scheidend angesehenen neurobiochemisch-pharmakologischen Wirkmechanismus um gesetzt. Erfahrungen und Befunde konnten dafUr sprechen, daIS fur die therapeutische Wirkung von NeuroleptikalA ntipsychotika (insbesondere auf die sogenannte Negativ Symptomatik schizophrener Psychosen) neben der Beeinflussung des Dopamin auch die des Serotonin-Stoffwechsels von Bedeutung ist. Mit der Entwicklung weiterer neuer Sub stanzen wie zum Beispiel Remoxiprid, Zotepin und Amisulprid stellte sich die Frage nach der Bedeutung anderer Wirkmechanismen bzw. Wirkorte. Aus klinischer Sicht bleibt die Problematik extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen im Zentrum wissenschaftlicher Forschungsbemuhungen. Ein bislang ungelostes Problem steHt die Frage einer adaquaten Einteilung der Neuro leptika dar. Unseres Erachtens fUhrt eine neurobiochemische Klassifikation auch zu keiner schlussigeren Einteilung als diejenige nach strukturchemischen Merkmalen. Wir haben deshalb letztere im Sinne einer Orientierung beibehalten und aufgrund ihrer Etablierung als einzelne Substanzklassen Phenothiazine, Thioxanthene, Butyrophenone - jeweils mit struk turanalogen Verbindungen - sowie sogenannte atyptische NeuroleptikalA ntipsychotika unterschieden. Urn Wiederholungen und Dberschneidungen zu vermeiden, werden nach den zwei einfUhrenden Kapiteln die allgemeinen Grundlagen zur Pharmakologie und Klinik der Neuroleptika abgehandelt. 1m sich anschlielSenden speziellen Teil werden die hiervon abweichenden pharmakologisch-neurobiochemischen Besonderheiten einzelner Sub stanzklassen mit ihren klinischen 1mplikationen dargestellt. Exkurse sollen zur Abrundung insbesondere klinischer Aspekte beitragen. VI Geleitwort Wir danken den Autoren und dem Springer-Verlag Wien fur die gute Kooperation, insbesondere den Fachkollegen Prof. Dr. J. Fritze und PD Dr. A. Delini-Stula fur ihre Anregungen zum revidierten Buchaufbau und zur EinteilunglKlassifikation der Neuro leptika. Mage die zweite Auflage die Erwartungen des fachkundig-interessierten Leserkreises errullen und dem Facharzt ein nutzliches Nachschlagewerk sein. Wurzburg, Wasserburg/Munchen, Wien, P. RIEDERER, G. LAux, W. POLDINGER im Fruhjahr 1998 Inhaltsverzeichnis Autorenverzeichnis . . . . . . . . .. XIII I Allgemeine Grundlagen 1 Modellvorstellungen zur Atiopathogenese der Schizophrenien 0. KORNHUllER,]. TIImIE und P. RIEDERER) 3 2 Definition, Einteilung, Chemie (P. KONIG) 23 2.1 Einleitung .. 23 2.2 Definition der Neuroleptika 25 2.3 Einteilung der Neuroleptika 27 2.3.1 Einteilung nach strukturchemischen Merkmalen ......... . 27 2.3.2 Einteilung nach "neuroleptischer Potenz" 27 2.3.3 Einteilung nach Wirkungsprofilen ............................... . 28 2.3.4 Derzcitige Differcnzicrungskriterien typischer vs. atypischer Neurolcptika 29 2.4 Chemische Klassifikation lInci Eigenschaften 31 2.4.1 Phenothiazine 32 2.4.2 Thioxanthcne 32 2.4.3 Dihenzoepine 34 2.4.4 I3utyrophenone 34 2.4.5 Diphcnylbutylpipcriciine ........ . 35 2.4.6 Benzamide ............ . 35 2.4.7 I3enzisoxazole ........................... . 37 2.4.8 Thienobcnzociiazepine 37 2.4.9 Imidazoliclinone 37 3 Pharmakologie ................................... . 41 3.1 Pharmakokinetischc Gruncilagcn (K. HEININGER) . . . ...... . 41 3.1.1 Einleitung 41 3.l.2 Methoden 41 3.l.3 Pharmakokinetische Variable 43 3.l.4 Einfliisse auf Pharmakokinetik 52 3.l.5 Wirkstoffspiegel unci klinische Wirksamkeit ............ . 52 VIII Inhaltsverzeichnis 3.2 Experimentelle unci klinische Pharmakologie (W. GAEBEL und A. KLIMKE) 60 3.2.1 Einleitung ................... . 60 3.2.2 Experimt:ntelle Pharmakologie der ~euroleptika 60 3.2.3 Klinische Pharmakologie der Neuroleptika 70 3.2.4 SchluBfolgerungen und Ausblick ....... . 80 3.3 Neurobiochemie, Wirkmechanismen (J. FRITZE) .......... . 87 3.3.1 Historisches 87 3.3.2 Anatomie dopaminerger Bahnen 89 3.3.3 Dopaminerge Neurotransmission 90 3.3.4 Interaktion mit Rezeptoren und Second Messenger System en 93 3.3.5 Hirnlokale Effekte .. . ..................... . 96 3.3.6 Dopamin-Autorezeptor-Agonisten ...... . 96 3.3.7 Dopaminrezcptoren bei schizophrcncn Psychos en .. 96 3.3.8 Wirklatenz 100 3.3.9 Adaptative Veranderungen von Dopaminrezeptoren 102 3.3.10 Depolarisationsblock ...................... . 103 3.3.11 Neuroleptika-Wirkungen auf den Metabolismus von Dopamin ... 106 3.3.12 Interaktion clopaminerger mit ancleren Transmittersystemen 107 3.3.13 Regionale neuronale Aktivitat 109 3.3.14 Neuroendokrine Wirkungen 111 3.3.15 Schlu8folgerung ....... . 111 4 K1inik 121 4.1 Indikationen (1'. KONIG) ....... . 121 4.1.1 Klinisch-syndromatologische Tndikalionen 122 4.1.2 Indikationen nach pharmakologischen Eigenschaften 125 4.1.3 Indikationen nach nosologischen Gesichtspunkten .. 128 4.2 Dosierung (I'. KhN](;) ......... . 137 4.2.1 Del' Applikationsmodus 140 4.2.2 Pharmakologische Eigenschaftcn des Medikamentes 140 4.2.3 Der zeitlichc Vcrlauf der Bchandlung ........... . 140 4.2.4 Patientenvariablen 141 4.2.5 Soziale Variable .. 141 4.3 Unerwunschte Wirkungen, Kontraindikationen, Dberdosierungcn. Intoxikation (H. HIl\'TERHlIflER und CH. HARlf\:C) .................................. 144 4.3.1 Neurolugische Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147 4.3.2 Storungen des autonomen Nervensystems und kardiovaskuhire Storungen 153 4.33 Anticholinerge Wirkungcn .. . ....... . 154 4.3.4 Leberfunktionsst(jrungen 155 4.3.5 Blutbildveranderungcn 156 4.3.6 Stoffwechselstorungcn ....... . 157 4.3.7 Enclokripe unci sexuelle Storungen 158 4.3.8 Hautstorungen .... 158 Inhaltsverzeichnis IX 4.3.9 Augenstorungen 159 4.3.10 Entzugserscheinungen ........................................ 159 4.3.11 Mutagene bzw. teratogene Wirkungen ............................ 159 4.3.12 Plotzliche Todesfalle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 160 4.3.13 Kontraindikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 160 4.3.14 Uberdosierung!Intoxikation .................................... 161 Exkurs: Unerwiinschte psychische Wirkungen CM. DosE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 166 4.4 Interaktionen (0. DIETMAIER) ......................... . . . . . . . . . . . . . . .. 177 4.5 Kontrolluntersuchungen (P. KONIG und G. LAUX) .......................... 197 4.5.1 Untersuchungen vor der Einstellung auf Neuroleptika ................. 197 4.5.2 Kontrolluntersuchungen ....................................... 198 4.5.3 Auswahl besonderer Zusatzuntersuchungen ........................ 200 4.6 Praktische Durchfilhrung, allgemeine Behandlungsrichtlinien (H. RrTTMANNSBERGER und W. SCHONY) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 202 4.6.1 Beginn einer Therapie mit Neuroleptika ........................... 202 4.6.2 Neuroleptische Langzeittherapie ................................. 210 4.6.3 Kombinationstherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 214 4.6.4 "Therapieresistenz" . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 217 4.6.5 Ftihrung von Patienten unter Neuroleptikatherapie ................... 219 4.6.6 Gesamtbehandlungskonzept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 220 Exkurs: Schwangerschaft und Stillzeit (M. LANCZIK) ............................ 226 4.7 Neuroleptische Rezidivprophylaxe und symptomsuppressive Langzeitbehandlung schizophrener Psychosen (H.-J. MOLLER) ................................ 231 4.7.1 Wirksamkeit und Vertraglichkeit der neuroleptischen Rezidivprophylaxe ... 231 4.7.2 Indikationsprobleme.......................................... 236 4.7.3 Dosierung und Plasmaspiegel ................................... 239 4.7.4 Alternativen zur neuroleptischen Rezidivprophylaxe in Standarddosierung .. 241 4.7.5 Symptomsuppressive Langzeitbehandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 244 4.8 Die Kombination einer Neuroleptika-Langzeitmedikation mit psychosozialen MaBnahmen (H. KATSCHNIG und]. WINDHABER) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 249 4.8.1 Warum Kombination mit psychosozialen MaEnahmen? ................ 249 4.8.2 Was sind psychosoziale MaBnahmen? ............................. 250 4.8.3 Probleme von Langzeitstudien tiber die Kombination von psychosozialen MaBnahmen mit Neuroleptika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 253 4.8.4 Ergebnisse kontrollierter Langzeitstudien tiber die Kombination von Neuroleptika mit psychosozialen MaBnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 254 4.8.5 Konsequenzen filr den klinischen Alltag ........................... 260 4.8.6 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 267 Exkurs: Neuroleptika in Tranquilizer-Indikation (sog. Neuroleptanxiolyse) CE. KUESER und C. WURTHMANN) ....................................... 273 Exkurs: Neuroleptikatherapie schizoaffektiver, zykloider und anderer paranoid halluzinatorischer, nicht-schizophrenen Psychosen und der Puerperalpsychosen (M. LANCZIK) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 278 x Inhaltsverzeichnis Exkurs: Verordnung von Neuroleptika bei chronisch-psychisch Kranken und Oligophrenen (M. DOSE) . . . .. . .............................. . 284 Exkurs: Unerwlinschte Arzneimittelwirkungsprofile von Neuroleptika - Ergebnisse aus dem M1lJP-Projekt (L. G. SCHMIDT) 293 II Spezielles zu den einzelnen Substanzklassen 5 Phenothiazine ... 307 5.1 Pharmakokinetik (M. L. RAO und M. BAGLI) .... 307 5.1.1 Einleitung 307 5.1.2 Bestimmungsmethoden 308 5.1.3 Resorption nach oraler Applikation 310 5.1.4 Resorption von Depotneuroleptika 311 5.1.5 Vertcilung 312 5.1.6 Elimination 314 5.1.7 Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 318 5.1.8 Andere Einflusse auf die Pharmakokinetik 319 5.1.9 Konzentrations-Wirkungs-Beziehung ....... . 320 5.2 Pharmakologie und :\eurobiochemie O. FRITZE) ... . 328 5.3 Klinische Anwendung (G. LAux und P. K(lNIG) ..... . 335 5.3.1 Indikationen. 336 5.3.2 Unerv,ilmchle Wirkungen, Kontraindikationen, Dberdosierungen 345 6 Thioxanthene 355 6.1 Pharmakokinetik (M. BAGLI und M. L. RAo) 355 6.1.1 Einleitung ............. . 355 6.1.2 Resorption nach oraler Applikation und nach Gabe von Depotneuroleptika 355 6.1.3 Verteilung 357 6.1.4 Elimination 357 6.1.5 Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 358 6.1.6 Konzcntrations-Wirkungs-Beziehung . . . . . 359 6.2 Pharmakologie und Neurobiochemie O. FRITZE) .. 363 6.3 Klinische Anwendung (G. L\lTX und P. KONIG) .. 368 6.3.1 Indikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...... . 368 6.3.2 Unerwunschte Wirkungcn, Kontraindikationen, Dberdosierungen 371 7 Butyrophenone und strukturanaloge Verbindungen . . . . . . . . . .. ........ 377 7.1 Pharmakokinelik der Butyrophcnone und Diphenylbutylpiperidine (K. HEI"II!\GER) 377 7.1.1 Applikation und Adsorption 377 7.1.2 Bindung und Velteilung 378 7.1.3 Metabolismus 379 7.1.4 Elimination 380 7.2 Pharmakologie und Neurobiochemie CA. KLIMKE und W. GAEBEl.) ..... 384