Medicinsk Teknologivurdering – Puljeprojekter 2001; 1 (1) Medicinsk teknologivurdering af lavstimulations IVF sammenlignet med standard IVF Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering Medicinsk Teknologivurdering – Puljeprojekter 2001; 1 (1) Medicinsk teknologivurdering af lavstimulations IVF sammenlignet med standard IVF Hans Jakob Ingerslev, overlæge, lektor, dr. med. Fertilitetsklinikken, Aarhus Universitetshospital, Skejby Sygehus Astrid Højgaard, overlæge Fertilitetsklinikken, Aarhus Universitetshospital, Skejby Sygehus Peter Bo Poulsen, adjunkt, Ph.D. Institut for Sundhedstjenesteforskning, Sundhedsøkonomi, Syddansk Universitet, Odense Ulrik Kesmodel, læge, Ph.D. Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed, Gynækologisk obstetrisk afdeling, Skejby Sygehus Jakob Dinesen, stud. med. Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed, Gynækologisk obstetrisk afdeling, Skejby Sygehus Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering MEDICINSK TEKNOLOGIVURDERING AF LAVSTIMULATIONS IVF SAMMENLIGNET MED STANDARD IVF ©Hans Jakob Ingerslev, Astrid Højgaard, Peter Bo Poulsen, Ulrik Kesmodel, Jakob Dinesen Udgivet af Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering Sundhedsstyrelsen Amaliegade 13 Postboks 2020 1012 København K E-mail: [email protected] Hjemmeside: www.cemtv.dk ISBN: 87-91093-00-7 ISSN: 1601-5851 Denne rapport citeres således: Ingerslev HJ, Højgaard A, Poulsen PB, Kesmodel U, Dinesen J, Medicinsk teknologivurdering af lavstimulations IVF sammenlignet med standard IVF Medicinsk Teknologivurdering – puljeprojekter 2001; 1 (1) Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering Layout & sats: Peter Dyrvig Grafisk Design Tryk: P.J. Schmidt A/S, Vojens Tilrettelæggelse: Komiteen for Sundhedsoplysning Serietitel: Medicinsk Teknologivurdering – puljeprojekter Serieredaktion: Finn Børlum Kristensen,Mogens Hørder,Leiv Bakketeig Trykt med vegetabilske farver uden opløsningsmidler på miljøgodkendt papir. 2 Forord fra Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering Rapporten “Lavstimulations IVF sammenlignet med standard IVF” er resultatet af et projekt, som i 1997 blev støttet af MTV-instituttets (nu Center for Evaluering og MTV – CEMTV) MTV-pulje. Tilskud- det blev givet til Fertilitetsklinikken ved Århus Universitetshospital. I projektet deltog endvidere Institut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet, Odense og Perinatal Epidemiologisk Forsk- ningsenhed, Skejby Sygehus. Rapporten er den første, som udgives i CEMTVs serie “Medicinsk Teknologivurdering – Puljeprojekter”. En ny serie fra CEMTV. Pulje- projekter er enten helt eller delvist finansieret af CEMTV, men ud- føres uden for centeretsregi. Før en rapport kan blive publiceret i se- rien, skal den gennemgå eksternt peer-review hos relevante eksperter. CEMTV er en særskilt enhed i Sundhedsstyrelsen og ledes af en cen- terchef. Centeret skal foretage evaluering af virksomheden i det of- fentlige sundhedsvæsen og arbejde for at fremme anvendelsen af me- dicinsk teknologivurdering, herunder oplysning, rådgivning og ud- dannelse. CEMTV er ansvarlig for at vælge sine opgaver, aktiviteter og metoder ud fra, at indsatsen skal bidrage bedst muligt til kvalitet, effektivitet og service i det danske sundhedsvæsen. Til at rådgive cen- teret har det et bredt sammensat centerråd og et videnskabeligt råd. Nærværende rapport behandler et i sundhedsdebatten meget aktuelt emne, nemlig in vitro fertilisering – IVF, hvilket almindeligvis er det, der henvises til med udtrykket “kunstig befrugtning” eller “reagens- glasbørn”. Rapporten sammenligner to forskellige typer hormonbe- handling af kvinder i forbindelse med ægtransplantation, nemlig en sammenligning af den metode, som anvendes rutinemæssigt i dag, med en metode med mild hormonbehandling. Rapporten behandler med MTV-metoden alle relevante aspekter i sammenligningen. Teknologi-aspektet, hvilket vil sige de to typer hor- monbehandling, blev undersøgt ved henholdsvis en prospektiv un- dersøgelse (lavstimulations IVF) og data fra en historisk kohorte 3 (standard IVF). Patient-aspektet, hvilket primært vil sige patienters opfattelse af acceptabliteten af de to behandlinger, blev undersøgt med en anonym spørgeskemaundersøgelse. Økonomi-aspektet er redegjort for ved en omkostnings-effektivitets-undersøgelse baseret på data fra den prospektive undersøgelse af den milde IVF behand- ling og den historiske kohorte, som fik standard hormonbehandling. Organisations-aspektet er kun sparsomt beskrevet. Det skyldes, at forfatterne har skønnet, at de organisatoriske konsekvenser ved at vælge den ene behandling fremfor den anden vil være minimale, da behandlingerne i selve den praktiske og organisatoriske gennem- førelse, samt med hensyn til de krav der stilles til uddannelse m.m., er stort set identiske. CEMTV finder, at rapporten ud fra en MTV-tilgang udgør et kvali- tetsprodukt og dermed et godt bidrag til beslutningstagning på et meget aktuelt område. Finn Børlum Kristensen, Centerchef Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering August 2001 4 Forord fra forfatterne Ideen til dette MTV projekt opstod som følge af en ressourcemæssig tvangssituation. Fertilitetsklinikken på Skejby Sygehus var truet af lukning som følge af utilstrækkelig finansiering af forholdsvis plud- selige, meget store prisstigninger på de hormonpræparater, som an- vendes til stimulation af æggestokkene ved ægtransplantationsbe- handling. Budgettet til hormoner var opbrugt i maj måned 1997, og IVF behandlingen så ud til at måtte ophøre resten af året. Et randomiseret projekt mellem IVF i ustimuleret cyklus og IVF ef- ter en let stimulation med antiøstrogenet Clomifen blev opstillet og igangsat. Disse protokoller var anvendt i IVF behandlingens pioner- år i slutningen af 1970erne og begyndelsen af 1980erne, men blev senere forladt på grund af utilstrækkelig effektivitet. Begrundelsen for en aktuel reevaluering var, at den laboratoriemæssige kvalitet af IVF behandlingen er mangefold forbedret siden dengang, og som følge deraf måtte det antages, at massiv hormonbehandling med ud- tagning af mange æg måske ikke længere er så nødvendig på grund af forbedrede befrugtningsrater, bedre kvalitet af de delende, be- frugtede æg og deraf følgende bedre graviditetschance pr. æg oplagt i livmoderen. Det randomiserede projekt viste, at resultaterne af den anvendte IVF protokol i ustimuleret cyklus var utilstrækkelige, men at resul- taterne af IVF efter clomifen stimulation var meget lovende. Fertili- tetsklinikken valgte derfor at videreføre projektet i clomifen-armen af det randomiserede projekt for at opnå flere behandlingscykli med henblik på senere sammenligning med resultater af standard IVF- behandling af en sammenlignelig historisk kohorte af patienter ud- valgt efter samme kriterier (alder, indikation). Denne sammenlig- ning danner grundlag for nærværende MTV analyse med deltagelse af Institut for Sundhedstjenesteforskning, Sundhedsøkonomi ved Syddansk Universitet. Projektgruppen takker Fertilitetsklinikkens medarbejdere for en meget engageret indsats i forbindelse med undersøgelsens mange fa- ser. Sundhedsstyrelsens MTV-institut (nu Center for Evaluering og 5 Medicinsk Teknologivurdering) har støttet analysens ikke-kliniske delprojekter (sundhedsøkonomisk analyse og spørgeskemaunder- søgelse). Medicinalfirmaet Astra har generøst leveret clomifencitrat (Clomivid®). Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed ved Gy- nækologisk obstetrisk afdeling Y, Skejby Sygehus har været behjæl- pelig med databasearbejde og databehandling. Stud. oecon. Diane Dreyer Larsen takkes for udførelse af tidsstudierne. 6 Indholdsfortegnelse Sammenfatning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Summary in English . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 Indledning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 Formål med undersøgelsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25 Teknologien – IVF behandling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 Materiale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 Metoder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28 Clomifencitrat-IVF (CC-IVF) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28 Standard-IVF (S-IVF) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29 Resultater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30 Ægudtagning og fertilisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31 Embryo transferering . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 Graviditeter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33 Resultater af transfereringer med nedfrosne embryoner . . . . . . . . . . . . . . . . . .36 Fødsler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 Afbrudte behandlinger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 Spørgeskemaundersøgelsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45 Materiale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45 Metoder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45 Resultater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47 Information, baggrundsdata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47 Behandlingsrelaterede spørgsmål . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48 Hormonbivirkninger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48 Smerter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49 Holdninger til afbrudte behandlinger og repetitive behandlinger . . . . . . . . .50 Hvordan patienterne principielt ville sammensætte et behandlingsforløb . .50 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 Sundhedsøkonomisk analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57 Materiale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57 Metoder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58 Metoder til måling af omkostninger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59 Resultater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 7 Omkostninger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 Effekter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67 Cost-effectiveness resultatet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 Cost-effectiveness ratioer for kumulative graviditetsrater . . . . . . . . . . . . . . . 69 Følsomhedsanalyser . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 Samlet konklusion og diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79 Referencer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 Ordforklaring . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89 Klinisk studie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89 Økonomisk studie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90 Appendiks 1: Registreret tidsforbrug ved de enkelte IVF faser . . . . . . . . . .93 Appendiks 2: Følsomhedsanalyser: Omkostninger pr. fødsel (kroner) . . . .94 Appendiks 3: Cost-Effectiveness planet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .95 8 Sammenfatning Indledning Ufrivillig barnløshed rammer ca. 10-15% af alle par (Juul, Karmaus & Olsen, 1999). Det første IVF barn efter ægtransplantationsbe- handling (IVF) blev født i 1978 (Edwards & Steptoe, 1978) efter mange års forudgående laboratorieforsøg. Siden er behandlingsme- toden gradvist blevet perfektioneret. IVF er blevet den ultimative behandlingsmetode til par, som ikke opnår eller kan opnå gravidi- tet efter mere traditionelle behandlingsmetoder. IVF er således ble- vet en omfattende aktivitet på globalt plan og ikke mindst i Dan- mark, hvor ca. 2,2% af en årgang af børn kommer til verden som følge af denne behandling (Sundhedsstyrelsen, 1998). Udviklingen af IVF teknikken har ikke været uden omkostninger både økonomisk og på anden vis. Udgiften til hormonbehandlingen er forholdvis høj, og den rutinemæssige ret massive stimulation af ovarierne er forbundet med sygeliggørelse af kvinderne på grund af bivirkninger og risiko for overstimulation. Udtagning af mange æg kan være smertefuld, og oplægning af mere end ét æg medfører ind- lysende risiko for flerfoldsgraviditet med de deraf følgende ricisi i gra- viditet og fødsel samt social belastning for familien især i de første år. Formål med undersøgelsen Formålet med den medicinske teknologivurdering (MTV) har der- for været at sammenligne den måde at hormonstimulere til IVF, som anvendes som rutinemetode i dag (S-IVF) med en mild hormon- behandling forud for IVF (lavstimulations-IVF med clomifencitrat- tabletter) (CC-IVF). Jævnfør definitionen på medicinsk teknologi- vurdering (Sundhedsstyrelsen, 1994; 1996; Poulsen, 1999) omfat- ter nærværende MTV en sammenligning af de to metoder i form af en vurdering af effektivitet målt ved graviditetschance pr. behand- ling (teknologien), en sundhedsøkonomisk analyse i form af en cost-effectiveness analyse (økonomien), samt en undersøgelse af pa- tienternes vurdering af de to behandlinger (patienten). 9