La vaccinovigilanza in Italia: ruolo e obiettivi a cura del gruppo di lavoro sulla Vaccinovigilanza* *(la composizione del gruppo di lavoro sulla Vaccinovigilanza è indicata nella tabella in appendice La vaccinovigilanza in Italia: ruolo e obiettivi 1. INTRODUZIONE 3 2. VaccINOVIgIlaNZa 5 3. la ValUTaZIONE DEl NEssO DI caUsalITà (caUsalITy assEssmENT) 8 4. cONclUsIONI 10 REfERENZE 11 appENDIcE 12 2 La vaccinovigilanza in Italia: ruolo e obiettivi 1. INTRODUZIONE I vaccini rappresentano una delle principali risorse in termini di salute pubblica ed individuale, per il loro rilevante impatto non solo sulla prevenzione di numerose malattie infettive, ma anche sullo stato di salute generale della popolazione. Nel corso del tempo, infatti, questi medicinali hanno contribuito alla notevole riduzione della morbosità e della mortalità, soprattutto in età infantile ed alla riduzione della diffusione (fino all’eradicazione, come nel caso del vaiolo) di malattie infettive trasmissibili potenzialmente letali o in- validanti, con conseguente marcata riduzione dei costi umani, economici e sociali. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), i vaccini possono essere considerati: un “gruppo eterogeneo di prodotti medicinali biologici destinati alla profilassi delle malattie infettive tra- smissibili e non, contenenti antigeni selezionati in grado di indurre una risposta immunitaria specifica verso agenti patogeni o sostanze da essi prodotti, che risultano rilevanti nella patogenesi della malattia”. Il concetto di eterogeneità è riferito alla diversa composizione dei vaccini, sia per i costituenti in grado di provocare la risposta immunitaria, sia in base agli adiuvanti della risposta stessa ed agli eccipienti e con- servanti necessari alla stabilità del vaccino. In base alla loro composizione, i vaccini si distinguono in [1]: a. Vivi attenuati (virali o batterici) b. Inattivati 1) A cellule intere (batteriche o virali) 2) Frazionati a. Proteici i. tossoidi ii. subunità b. Polisaccaridici i. puri ii. coniugati c. Vaccini ricombinanti (virali o batterici), prodotti attraverso tecnologia di ingegneria genetica. La presenza di differenti adiuvanti e conservanti, invece, è strettamente dipendente dagli elementi antige- nici e dalla loro capacità di determinare una risposta specifica nelle diverse età della vita, per cui si distin- guono vaccini adiuvati, adsorbiti e coniugati. L'attuale Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (2017-2019) [2], tenendo conto delle raccomandazioni dell’OMS, definisce il processo decisionale ed i criteri evidence based per l’introduzione di nuovi vaccini nel calendario nazionale. Il calendario delle vaccinazioni prevede dunque l’offerta attiva e gratuita delle vaccinazioni (obbligatorie e raccomandate) e le vaccinazioni indicate per i soggetti ad alto rischio. 3 La vaccinovigilanza in Italia: ruolo e obiettivi Poiché la popolazione target è rappresentata prevalentemente da soggetti sani, per la maggior parte di età pediatrica, il livello accettabile di rischio è inferiore a quello degli altri prodotti medicinali. Inoltre, le fasce di età maggiormente coinvolte nelle campagne di immunizzazione sono caratterizzate dall’insorgenza di specifiche patologie età correlate. Queste peculiarità dei vaccini rendono necessarie attività di farmacovi- gilanza post-marketing che vadano oltre quelle routinarie, al fine di monitorare e valutare adeguatamente gli eventuali rischi. Pertanto, lo scopo di questo documento è di definire e sottolineare il ruolo, gli obiettivi e le attività della vaccinovigilanza in Italia, in previsione della prossima pubblicazione del quinto Rapporto sulla sorveglianza postmarketing dei vaccini in Italia, che analizzerà le segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse ricevute nel biennio 2014-2015. 4 La vaccinovigilanza in Italia: ruolo e obiettivi 2. VaccINOVIgIlaNZa Per vaccinovigilanza si intende l’insieme delle attività di farmacovigilanza relative alla “raccolta, valutazione, analisi e comunicazione degli eventi avversi che seguono l’immunizzazione (Adverse Event Following Im- munizationo AEFI). In termini più ampi, la farmacovigilanza e la vaccinovigilanza rappresentano un insieme complesso di attività finalizzate a valutare in maniera continuativa tutte le informazioni relative alla sicurezza dei prodotti medicinali e ad accertare che il rapporto beneficio/rischio (B/R) si mantenga favorevole nel corso del tempo. La vaccinovigilanza rappresenta, pertanto, uno strumento utile per monitorare l’uso sicuro dei vaccini, in quanto permette, anche dopo l’approvazione e l’immissione in commercio del prodotto me- dicinale, di controllarne costantemente efficacia e tollerabilità. L’attuale legislazione europea di Farmacovigilanza, oltre che su leggi e regolamenti [3], si fonda anche su una serie di misure elaborate per favorire le attività di farmacovigilanza: le Good Pharmacovigilance Prac- tices(GVP). Le peculiarità dei vaccini hanno determinato l'elaborazione e la diffusione di una specifica GVP [4], che integra quanto riportato nelle altre GVP, focalizzando l'attenzione su aspetti specifici dei vaccini e sulle modalità di realizzazione di un' efficace attività di vaccinovigilanza. Le GVP prevedono che le aziende produttrici di vaccini e di farmaci elaborino nel corso della “vita” del prodotto: − il documento Periodic Benefit Risk Evalution Report (PBRER) (da produrre con intervalli da 1 a 5 anni secondo il tipo di farmaco o vaccino), che racchiude la presentazione e la discussione dei dati relativi alla sicurezza (reazioni avverse, segnali e rischi) ed include la valutazione del beneficio ba- sata sui dati di efficacyed effectiveness[5]; − il documento Risk Management Plan (RMP), che descrive il risk management system adottato dall’azienda, ossia l’insieme delle attività di farmacovigilanza ed interventi atti a identificare, ca- ratterizzare, prevenire e minimizzare i rischi relativi al prodotto [6]. Il documento è obbligatorio per le aziende che chiedono l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) dal 2012 e per tutte gli altri produttori, se l’autorità regolatoria ritiene che siano emersi problemi di sicurezza, tali da modificare il rapporto B/R del prodotto; − i post-authorization safety studies (PASS), studi interventistici o non-interventistici che hanno l’obiettivo di identificare, caratterizzare o quantificare un rischio di sicurezza, confermare il profilo di sicurezza o valutare l’efficacia delle misure di minimizzazione del rischio (risk management mea- sures [7]) e che vengono condotti dalle aziende titolari dell’AIC, su base volontaria o per imposi- zione dell’autorità regolatoria. La vaccinovigilanza dell'Autorità regolatoria viene effettuata attraverso la raccolta e l’analisi delle segnala- zioni spontanee di AEFI, tramite le quali possono emergere segnali che necessitano di approfondimento per essere smentiti o confermati e quantificati in termini di rischio attraverso la conduzione di studi di far- macoepidemiologia. Gli AEFI sono segnalati spontaneamente da medici, operatori sanitari e pazienti e ven- gono raccolti nel database della Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), istituita nel 2001. La segnalazione di uno o più sospetti AEFI può essere effettuata online attraverso la piattaforma dell’Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA (Vigifarmaco) o inviando il modulo cartaceo debitamente compilato via posta (o fax o e- mail) al Responsabile di Farmacovigilanza della struttura di appartenenza del segnalatore. Queste sono de- finite attività di sorveglianza passiva. In Italia la RNF garantisce non solo la raccolta, la gestione e l’analisi delle segnalazioni spontanee, ma anche 5 La vaccinovigilanza in Italia: ruolo e obiettivi la pronta e capillare diffusione delle informazioni diramate dall’AIFA sulla sicurezza dei farmaci, attraverso un network che coinvolge AIFA, Regioni e Province Autonome di Trento e Bolzano, Unità Sanitarie Locali, Ospedali, Istituti di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico e industrie farmaceutiche. Le attività di farmaco- vigilanza sono state potenziate attraverso il collegamento ad Eudravigilance[8], (che raccoglie le segnala- zioni di sospette reazioni avverse a farmaci autorizzati nello Spazio Economico Europeo) dal 2006 ed a Vigibase [9], il database dell'OMS per il Monitoraggio Internazionale dei Farmaci di Uppsala creato nel 1978, che raccoglie le segnalazioni che provengono attualmente da 125 paesi di tutto il mondo. La dispo- nibilità di tutti questi dati permette di evidenziare rapidamente problematiche specifiche che meritano ul- teriori approfondimenti (analisi del segnale, procedure di rivalutazione del rapporto B/R, attività di farmacovigilanza attiva come studi osservazionali comparativi o descrittivi ed indagini cliniche mirate). Inol- tre, la possibilità di analizzare i dati provenienti da varie nazioni aumenta le dimensioni delle popolazioni studiate e consente di valutare anche AEFI molto rari che non possono essere adeguatamente studiati usando i dati derivanti da un’area geografica limitata o da un campione selezionato. I progetti di vaccinovigilanza attiva permettono la raccolta di sospetti AEFI, incoraggiando e facilitando le segnalazioni da parte degli operatori sanitari, in situazioni specifiche (per esempio per nuovi vaccini e per periodi limitati di tempo). Tali progetti includono per esempio la segnalazione on-line di eventi avversi tra- mite la piattaforma informatica denominata Vigifarmaco (www.vigifarmaco.it), che non è limitata attual- mente a progetti di farmacovigilanza attiva ma è lo strumento di segnalazione on-line per tutti. La presenza di questi progetti può portare ad un aumento significativo del numero di segnalazioni inserite in RNF e può influenzare pertanto l’andamento temporale delle segnalazioni. Bisogna quindi considerare l'influenza di tali progetti sulle attività di monitoraggio delle segnalazioni spontanee. Allo scopo di gestire in maniera ottimale questo insieme complesso di attività, l'AIFA ha istituito, con de- termina del 30 luglio 2014, un Gruppo di Lavoro per la Vaccinovigilanza [10], costituito da rappresentanti del Ministero della Salute, dell'Istituto Superiore di Sanità e dei Centri Regionali di Farmacovigilanza e di Prevenzione e con la partecipazione ad hoc di esperti nazionali. Gli obiettivi del gruppo sono la gestione e l'approfondimento di eventuali segnali provenienti dalle segnalazioni di sospetti AEFI inseriti nella RNF, l'approfondimento di argomenti rilevanti in ambito regolatorio o scientifico, la produzione e divulgazione di documenti utili per la gestione post-marketing dei vaccini (guide o linee di indirizzo). Nell’ambito di queste attività il Gruppo di Lavoro per la Vaccinovigilanza ha elaborato nel 2016 una Guida per la valutazione delle reazioni avverse osservabili dopo vaccinazione[11] che si propone di: − presentare le definizioni di caso per un elenco di eventi avversi, aggiornando ed integrando le de- finizioni riportate nel DM 12/12/2003, alla luce delle evidenze attualmente disponibili; − fornire delle finestre temporali per tipo di reazione e di vaccino; − indicare quando possibile, il background di incidenza per la specifica reazione/evento. Il Gruppo di Lavoro ha curato, inoltre, la traduzione e l’adattamento per l’Italia del metodo per la valutazione del nesso di causalità (causality assessment) proposto dall’OMS per gli AEFIs. Una sintetica descrizione del metodo è presentata nel seguito di questo documento. Un ulteriore documento elaborato dal Gruppo di Lavoro è rappresentato dal Rapporto sulla sorveglianza postmarketing dei vaccini in Italia, la cui pubblicazione è iniziata nel 2009 su iniziativa diretta di AIFA in collaborazione con il Gruppo Vaccinovigilanza e finora giunta alla quarta edizione (Anno 2013). Pur non essendo previsto dalla normativa vigente di Farmacovigilanza, questo rapporto ottempera alle indicazioni 6 La vaccinovigilanza in Italia: ruolo e obiettivi in essa contenute, relative alla trasparenza ed alla accessibilità dei dati. In breve, questo documento con- tiene l’analisi delle sospette reazioni avverse ai vaccini inserite nella RNF in un periodo prestabilito (1 o 2 anni) e descrive l’attività di sorveglianza post-marketing dei vaccini condotta in Italia, illustrando i risultati complessivi delle analisi condotte per tipologia di vaccino. Dopo una prima edizione relativa al biennio 2009-2010, il rapporto è stato pubblicato a cadenza annuale fino al 2013. A breve sarà pubblicato il rapporto biennale relativo al 2014-2015, mentre la pubblicazione del rapporto per i dati del 2016 è prevista entro la fine del 2017. 7 La vaccinovigilanza in Italia: ruolo e obiettivi 3. la ValUTaZIONE DEl NEssO DI caUsalITà (CAUSALITY ASSESSMENT) Il causality assessment è la valutazione della relazione causale tra un evento avverso ed un trattamento farmacologico. Nei sistemi della segnalazione spontanea la valutazione di causality assessmentpuò essere effettuata sia a livello della singola segnalazione, sia analizzando gruppi di segnalazioni che riportano lo stesso evento. Va innanzitutto ricordato che nella segnalazione spontanea, anche quando si analizzano molte segnalazioni, soprattutto nel caso di sospette reazioni avverse costituite da patologie complesse per molte condizioni/fat- tori predisponenti e/o concomitanti, è spesso impossibile stabilire con assoluta certezza la presenza o l’as- senza di una relazione causale con il trattamento. In questi casi solo studi accurati di farmacoepidemiologia, condotti sulla popolazione possono arrivare non solo a provare o ad escludere la relazione causale, ma anche a quantificare, se presente, il rischio collegato al trattamento. La valutazione dicausality assessmentconsidera molti elementi: alcuni sono riferiti al caso segnalato, come l’intervallo tra l’inizio del trattamento e l’insorgenza della reazione, la presenza di fattori predisponenti o concomitanti, la presenza di altri trattamenti potenzialmente responsabili dell’evento, la plausibilità biolo- gica e le informazioni relative al dechallenge(cosa succede quando il trattamento viene sospeso) e rechal- lenge(cosa succede quando il farmaco viene risomministrato). Altri elementi sono derivati dalla letteratura e da quello che già si conosce su quel farmaco (ad esempio quello che è riportato sul foglietto illustrativo sulla base di trial clinici o studi epidemiologici). La valutazione di causality assessmentper i vaccini è in generale più complicata rispetto agli altri farmaci. I vaccini, infatti, vengono spesso somministrati una sola volta e, quindi, le informazioni su dechallenge e rechallengesono carenti. Inoltre l’alta percentuale di bambini vaccinati rende difficile il confronto con chi non è stato vaccinato soprattutto per patologie che insorgono proprio nell’età della vaccinazione e che, di conseguenza possono essere identificate casualmente proprio nel periodo successivo alla vaccinazione. Nel corso degli anni sono stati sviluppati diversi algoritmi per l'attribuzione del casuality assessment che cercano di limitare la variabilità nell’interpretazione degli elementi sopra descritti. Nel 2013 l’OMS ha pubblicato una guida alla valutazione del causality assessmentdegli AEFI ed è sulla base di questa guida che viene condotta l’analisi dei casi della Rete Nazionale di Farmacovigilanza. Il documento dell’OMS [12] guida la valutazione ed arriva ad una classificazione di causality assessmentin quattro prin- cipali categorie: − inclassificabile: la valutazione non può essere fatta in quanto mancano informazioni essenziali. Questo avviene ad esempio quando la diagnosi descritta come evento non è chiaramente definita oquando mancano informazioni cliniche importanti alla valutazione dei fattori concomitanti e/o predisponenti alla reazione. È evidente che una buona valutazione del causality assessmentdeve basarsi su casi ben documentati; − correlabile: la valutazione delle informazioni relative al caso segnalato e a quanto conosciuto nella letteratura porta a stabilire l’evento correlabile alla vaccinazione (per la certezza ricordare quanto detto in precedenza); − non correlabile: la valutazione delle informazioni relative al caso segnalato e a quanto conosciuto 8 La vaccinovigilanza in Italia: ruolo e obiettivi nella letteratura porta a stabilire l’evento non correlabile alla vaccinazione (per la certezza ricordare quanto detto in precedenza); − indeterminato: le informazioni riportate sulla segnalazione consentono una valutazione del caso ma la presenza di fattori confondenti e/o la mancanza di studi epidemiologici chiari non consen- tono di arrivare con sufficiente sicurezza a stabilire l’evento correlabile o non correlabile alla vac- cinazione. Il metodo dell’OMS è ormai uno standard a livello internazionale ed è utilizzato da molti centri di farmaco- vigilanza. Va ricordato peraltro che, sebbene nessun metodo di causality assessment riesca a evitare del tutto la variabilità della valutazione da un operatore a un altro, l’ultimo aggiornamento del causality as- sessmentdell’OMS ha apportato significative migliorie al processo permettendo di ridurre in parte la pos- sibile soggettività di giudizio. 9 La vaccinovigilanza in Italia: ruolo e obiettivi 4. cONclUsIONI I principali obiettivi delle attività di vaccinovigilanza sono: l’identificazione di AEFI non noti o rari, di cam- biamenti di frequenza di AEFI noti e di fattori di rischio per particolari AEFI, la valutazione del nesso di cau- salità, la quantificazione dei rischi, l’adozione di misure di minimizzazione del rischio e l'adeguata comunicazione tra operatori sanitari e cittadini. Il calo vaccinale registrato negli ultimi anni testimonia che l’insorgenza di problemi di sicurezza, veri o pre- sunti, relativi ai vaccini, o anche la sola ipotesi di un rischio ad essi associati, abbia un impatto non trascu- rabile sui programmi di immunizzazione. In questo contesto, assumono un ruolo importante le attività di comunicazione indirizzate agli operatori sanitari e ai cittadini, quale la pubblicazione di rapporti sulla sor- veglianza post-marketing dei vaccini, aventi come obiettivo principale quello di informare in maniera cor- retta e trasparente su nuove evidenze disponibili riguardanti gli aspetti di sicurezza, nonché di evidenziare e chiarire i benefici delle vaccinazioni, protezione da malattie anche gravi e dalle loro possibili complicanze, rispetto ai rischi, potenziali, o dichiaratamente falsi. Un elemento da non trascurare è, ovviamente, il lin- guaggio usato, affinché il messaggio sia comprensibile per tutti i possibili destinatari. 10