QUADERNI SULLE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE N. 1 La Sindrome di Wiskott Aldrich (WAS) ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE ONLUS Quaderni pubblicati da AIP ONLUS N.1 La sindrome di Wiskott Aldrich (WAS) N.2 Il sistema immunitario N.3 Le immunodeficienze primitive N.4 L’ Agammaglobulinemia X-recessiva (XLA) o malattia di Bruton N.5 Le immunoglobuline N.6 La malattia Granulomatosa Cronica (CGD) N.7 La sindrome con iper-IgE e infezioni ricorrenti (sindrome di Giobbe) N.8 La fisioterapia respiratoria nelle immunodeficienze primitive N.9 Sindrome da delezione 22q11.2 (Sindrome di DiGeorge - Sindrome velo-cardio-facciale) N.10 Atassia Telangiectasia (AT) e sindromi correlate N.11 Immunodeficienza Comune Variabile (ICV) Revisione maggio 2011 È vietata la riproduzione totale o parziale dell’opera senza l’autorizzazione di AIP Onlus. Finito di stampare nel mese di maggio 2011 presso Color Art, Rodengo Saiano (Bs). Annarosa Soresina Università di Bari La Sindrome di Wischott Aldrich (WAS) Definizione Come si presenta la malattia Il quadro clinico Diagnosi Ereditarietà Come viene curata la malattia Le precauzioni da osservare L’ambiente familiare Prospettive Coordinamento scientifico della serie Alessandro Plebani Università di Brescia Contributi Bruno Dallapiccola Università di Roma Antonio Cao Università di Cagliari ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE ONLUS ONLUS ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE ONLUS ONLUS Definizione È una immunodeficienza congenita ereditaria legata al cromosoma X, re- cessiva, e viene perciò trasmessa dalla madre (da uno dei due cromosomi X) ai figli maschi. È stata codificata nel 1968 in seguito alle ricerche dei due studiosi a cui deve il nome: il dott. Wiskott (in Germania negli anni ‘40) e il dott. Robert A. Aldrich (negli USA, negli anni ‘50). Il gene-malattia è localizzato sul braccio corto del cromosoma X ed è stato chiamato WASP (Wiskott Aldrich Syndrome Protein). La WAS è classificata come “immu- nodeficienza combinata”, poiché il deficit immunitario colpisce il sistema di entrambi i linfociti B e T, i principali produttori di anticorpi, e come “sindro- me”, poiché presenta alcuni altri problemi clinici. Colpisce circa un neonato ogni 250.000 maschi. Come si presenta la malattia? Comprende una serie di problemi clinici importanti tra cui: • frequenti infezioni, a causa dei deficit nei linfociti T e B, i principali mecca- nismi di difesa del sistema immunitario • emorragie, causate da una carenza di piastrine nel sangue • eczema. Il deficit immunitario, pur interessando sia i linfociti B che T, è parziale, a differenza di quanto avviene nelle SCID (Severe Combined Immune De- ficiency). In particolare, i pazienti WAS sono capaci di produrre anticorpi contro certi microrganismi (come il tetano) ma sono incapaci di produrne contro altri germi, come l’Hemophilus influenzae o lo pneumococco, che presentano sulla loro membrana antigeni polisaccaridici. A causa di questo difetto, le infezioni con questi tipi di batteri non possono essere sconfitte normalmente; i pazienti WAS sviluppano quindi frequenti e/o ricorrenti infe- zioni alle orecchie (otiti), ai polmoni (polmoniti) o perfino meningiti. Il numero dei linfociti T è normale alla nascita, ma diminuisce progressivamente nel tempo. Inoltre, i linfociti T presentano difetti funzionali. A causa di queste al- terazioni, i pazienti WAS possono sviluppare infezioni da germi opportunisti (germi che non danno luogo a problemi clinici nei soggetti normali) come 5 Le Immunodeficienze Primitive La Sindrome di Wiskott Aldrich (WAS) ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE ONLUS ONLUS la candida, lo Pneumocistis carinii (microrganismo che procura infezioni, soprattutto polmonari, nei soggetti immunodepressi) o i virus dell’herpes. Solitamente, nella WAS, le piastrine - cellule del sangue che hanno la fun- zione di aiutare a prevenire e fermare le emorragie - sono presenti in un numero marcatamente ridotto: a fronte di 200.000-400.000 piastrine per millimetro cubo che si riscontrano nel sangue di un soggetto normale, nei pazienti WAS la media risulta essere intorno alle 15.000-35.000. A causa di questo numero ridotto di piastrine (trombocitopenia o piastri- nopenia), i pazienti affetti da WAS possono avere emorragie sulle mucose (cavo orale) o negli organi interni, sia spontaneamente, sia a seguito di pic- coli traumi. Le piastrine, oltre ad essere in numero ridotto, sono molto più piccole (circa la metà) rispetto a quelle normali. Le dimensioni ridotte delle piastrine costituiscono, tra l’altro, il miglior test per confermare la diagnosi di WAS in un bambino con trombocitopenia, in quanto essa è l’unica patologia conosciuta con questa caratteristica. Infine, in quasi tutti i pazienti con la WAS, è ricorrente l’eczema, un’eruzione della pelle che provoca molto prurito e che è presente in forma leggera in alcuni pazienti, mentre è fastidioso e ribelle alla terapia in altri. Il quadro clinico I maschi affetti da WAS presentano normalmente tutti o alcuni dei sinto- mi relativi alla trombocitopenia, all’aumentata suscettibilità alle infezioni e all’eczema. Una delle più comuni presentazioni cliniche è la trombocito- penia associata ad una tendenza alle emorragie. Ai maschi affetti posso- no essere riscontrati dei piccoli puntini violacei sulla pelle subito dopo la nascita, spesso confusi con i lividi a seguito del parto: si tratta di picco- le emorragie, di dimensioni simili a quelle di una capocchia di spillo, che vengono denominate petecchie. Le emorragie possono essere anche più grandi e apparire come lividi (porpora); si possono anche manifestare con gengive sanguinanti, prolungati sanguinamenti del naso, o gravi emorragie intestinali (diarrea ematica). Gravi emorragie al cervello possono costituire un pericolo per questi bambini e, prima dei moderni trattamenti disponibili 6 Le Immunodeficienze Primitive La Sindrome di Wiskott Aldrich (WAS) ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE ONLUS ONLUS negli ultimi anni, causavano la morte di circa un terzo dei casi. L’aumentata suscettibilità alle infezioni può manifestarsi in modi diversi. Possono esservi ricorrenti episodi di otiti (infezioni alle orecchie), di polmo- niti virali o batteriche, infezioni al sangue dovute sia a batteri sia a funghi (batteriemia, setticemia) o meningiti. L’eczema della pelle, infine, può essere un sintomo clinico molto caratte- ristico. Nei neonati e nel lattante può manifestarsi come “crosta lattea” o con una grave dermatite da pannolino. Nei bimbi più grandi si manifesta normalmente nelle pieghe della pelle intorno ai gomiti, ai polsi e al collo e dietro le ginocchia. E’ un sintomo molto frustrante, perché il prurito è spes- so intenso e i bambini si grattano fino a sanguinare, spesso anche mentre dormono. Uno dei problemi molto comuni nei bambini più grandi e negli adulti affetti da WAS è un’alta incidenza di sintomi di autoimmunità. Questo termine descrive in pratica una situazione in cui il sistema immmunitario reagisce contro parti del corpo stesso del paziente, riconoscendole come estranee. Nella WAS sono presenti vari sintomi di autoimmunità compresi, per esem- pio, episodi di febbre alta senza infezioni. Possono anche comparire nuove dermatiti, non correlate con l’eczema, eventualmente associate a tumefa- zioni dolorose alle caviglie, alle ginocchia e in altre parti del corpo. I pazienti possono anche sviluppare manifestazioni dolorose, calde e con alterazioni del colorito cutaneo sulle gambe che non coinvolgono le arti- colazioni, ma sono comunque così severe che possono impedire loro di camminare. A volte la trombocitopenia peggiora perché una nuova patologia autoim- mune delle piastrine si aggiunge al problema che i pazienti WAS hanno già con il basso numero di piastrine. Occasionalmente, si possono sviluppare delle infiammazioni delle piccole arterie (vasculiti) nella pelle, nel cuore, nel cervello o in altri tessuti, che aggravano i sintomi e la prognosi della malattia. Queste manifestazioni pos- sono verificarsi a qualsiasi età e gli episodi possono durare alcuni giorni o riproporsi più volte per un lungo periodo. 7 Le Immunodeficienze Primitive La Sindrome di Wiskott Aldrich (WAS) ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE ONLUS ONLUS I pazienti affetti da WAS, infine, presentano un aumentato rischio di tumori, soprattutto leucemie e linfomi. Diagnosi Spesso la WAS non è diagnosticata subito correttamente, essendo confu- sa con altre più comuni cause di trombocitopenia. La diagnosi è più facile quando c’è un’evidente storia familiare alle spalle: poiché è una patologia trasmessa con modalità X recessiva, i pazienti maschi hanno frequente- mente fratelli o zii materni (i fratelli della madre) con la stessa patologia. Circa il 60% dei casi ha una storia familiare di questo genere. Come anticipato, il miglior test per confermare la diagnosi in questi pazienti è un’attenta determinazione della dimensione delle piastrine. La forma più comune di piastrinopenia nel bambino, la Porpora Trombocitopenica Idio- patica (PTI) è infatti caratterizzata da piastrine che sono più grandi rispetto a quelle normali, mentre la piastrine WAS presentano circa la metà delle dimensioni normali (8 u³ anziché 15 u³). Nei neonati, le dimensioni delle piastrine costituiscono spesso l’unico ele- mento per confermare la diagnosi, mentre nei bimbi sopra i due anni, la diagnosi viene avvalorata anche dalla dimostrazione di vari difetti immuno- logici. Il numero dei linfociti è spesso normale nei bambini WAS e anche i test di stimolazione dei linfociti in vitro, utilizzando la fitoemoagglutinina (una sostanza di origine vegetale che li fa moltiplicare), è spesso normale. Inve- ce, i livelli degli anticorpi diretti contro gli antigeni del gruppo sanguigno (le isoemagglutinine) sono bassi e dopo vaccinazione contro lo pneumococco o l’hemophilus influenzae, non si ottiene produzione di anticorpi specifici. Infine, nei pazienti con WAS, è spesso alterata la funzione dei granulociti e dei monociti, che a causa del difetto di motilità non riescono a raggiungere in tempi normali le sedi di infiammazione. Da alcuni anni è possibile identificare con precisione il gene difettivo della malattia (WASP), utilizzando tecniche di analisi del DNA. 8 Le Immunodeficienze Primitive La Sindrome di Wiskott Aldrich (WAS) ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE ONLUS ONLUS Ereditarietà Come descritto più sopra, la WAS è ereditata come malattia recessiva le- gata all’ X, così che solo i maschi sono affetti. Quando una donna è identificata come portatrice del gene WAS, spesso sorge il problema sull’opportunità di avere altri figli. Statisticamente, infatti, ogni feto maschio di quella donna ha il 50% di pro- babilità di avere la WAS. La decisione di avere altri bambini è molto personale e dipende da molti fattori, comprese le convinzioni filosofiche e religiose dei genitori, il loro con- cetto dell’impatto della malattia del bimbo sulla loro vita e su quella degli altri componenti della famiglia, ed altri fattori che sono differenti da caso a caso. Nel caso di una gravidanza di una donna portatrice di WAS, comunque, è possibile effettuare, già alla 12° settimana, una diagnosi per verificare il sesso del nascituro, prelevando dei villi coriali dall’utero materno. Se il feto risulta di sesso maschile, il tessuto prelevato può essere analizzato in labo- ratorio per verificare a livello molecolare se è affetto dalla sindrome. La ricerca di mutazioni (errori genetici) nel gene WASP è importante anche per identificare nelle famiglie colpite da WAS le donne portatrici, ancor pri- ma che abbiano figli. Come viene curata la malattia? Non appena viene diagnosticata la WAS ed il suo grado di gravità possono essere iniziati diversi tipi di trattamento. Prima di tutto, se il paziente ha fratelli o sorelle sani viene effettuato un prelievo di sangue che stabilisce il grado di compatibilità con il paziente (la cosiddetta tipizzazione HLA). In caso positivo, infatti, cioè di perfetta compatibilità (HLA identico), uno dei fratelli o sorelle del bambino malato potrebbe essere utilizzato come donatore per il trapianto di midollo osseo. I risultati dei trapianti di midollo con donatori HLA identici nella WAS, infatti, sono eccellenti, con un successo (guarigione definitiva della malattia) di ol- tre l’85% dei casi. Vi è un’altra possibilità di trapianto, che sta dando risulta- 9 Le Immunodeficienze Primitive La Sindrome di Wiskott Aldrich (WAS) ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE ONLUS ONLUS ti molto positivi, utilizzando il cordone ombelicale. Se un bimbo è in attesa di trapianto e nasce una sorellina o un fratellino che siano compatibili, infatti, al momento del parto viene prelevato il sangue dal cordone, molto ricco delle stesse cellule staminali prodotte dal midollo osseo. Se non ci sono donatori compatibili, invece, va preso in considerazione il trapianto da donatori familiari parzialmente compatibili (come uno dei due genitori, ciascuno dei quali è uguale solo per il 50% al bambino malato) o da donatore da banca. In questo ultimo caso, viene fatta una ricerca continua a livello nazionale e/o internazionale, tramite le banche dati volontarie che raccolgono le informazioni e i dati dei donatori di midollo osseo. In Italia l’Associazione che opera in questo settore è l’ADMO (Associazione Donatori di Midollo Osseo) e la sede della banca dati italiana dei donatori è presso l’Ospedale Galliera di Genova. I risultati dei trapianti di midollo da donatore compatibile di banca hanno un successo del 70%. Nel caso in cui fosse urgente procedere al trapianto con un donatore non completamente compatibile, le probabilità di successo sono del 30%; nel caso in cui, invece, il quadro clinico sia complessivamente buono, gli affetti da WAS sono trattati con altre cure. La cura con antibiotici va condotta ininterrottamente e indefinitamente, per evitare le infezioni. Le emorragie vanno pure trattate con attenzione in modo costante nei pazienti affetti. La complicanza più severa della piastrinopenia è lo sviluppo di emorragie al cervello (intracerebrali), che riguarda un numero consistente di pazienti e che deve essere trattata in modo aggressivo e radicale, per evitare che risulti fatale. La rimozione chirurgica della milza, un organo linfoide nell’addome, cor- regge la trombocitopenia in oltre il 90% dei casi, ma è a sua volta causa di altre complicanze. Le normali funzioni della milza sono di filtrare il flusso sanguigno, mentre nel- la WAS la milza erroneamente filtra le piastrine dal sangue e le distrugge. L’intervento di asportazione della milza, chiamato splenectomia, è relati- vamente semplice. Per prevenire infezioni dopo la splenectomia, vengono 10 Le Immunodeficienze Primitive La Sindrome di Wiskott Aldrich (WAS)