T.C ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ I.ANESTEZİYOLOJİ ve REANİMASYON KLİNİĞİ Şef: Uz. Dr. Sibel OBA KLONİDİN’İN SEVOFLURAN ANESTEZİSİ ALTINDA, ORTA SEREBRAL ARTER AKIM HIZI VE SEREBROVASKÜLER CO 2 YANITI ÜZERİNE ETKİLERİ UZMANLIK TEZİ Dr.Levent ŞAHİN İstanbul, 2005 GİRİŞ........................................................................................................................................................................4 GENEL BİLGİLER................................................................................................................................................6 ALFA 2 ADRENERJİK AGONİSTLER.................................................................................................7 ..................................................................................................................................................................8 G PROTEİNLERİ................................................................................................................................................8 ALFA 2 ADRENERJİK RESEPTÖRLERİN ETKİ MEKANİZMALARL.........................................................8 ALFA 2 ADRENERJİK AGONİSTLERİN SINIFLANDIRILMASI.................................................................8 ....................................................................................................................................................................9 KLONİDİN...........................................................................................................................................9 ALFA 2 AGONİSTLERİN KLİNİK KULLANIMI..........................................................................................12 ALFA 2 AGONİSTLERİN YAN ETKİLERİ....................................................................................................16 BEYİN KAN AKIMININ DÜZENLENMESİ..................................................................................................17 ANESTEZİK AJANLARIN SEREBRAL FİZYOLOJİ ÜZERİNE ETKİLERİ................................................18 TRANSKRANİAL DOPPLER..........................................................................................................................19 MATERYAL METOD.....................................................................................................24 ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ETİK KURULUNDAN VE ÇALIŞMAYA KATILACAK HASTALAR BİLGİLENDİRİLEREK İZİN ALINDI. GENEL ANESTEZİ İLE BEYİN CERRAHİ KLİNİĞİNDE, KRANİAL AMELİYAT OLMAYACAK, ASA I-II GRUBU, YAŞLARI 20-60 ARASINDA DEĞİŞEN 36 HASTA PROSPEKTİF, RASTLANTISAL VE TEK KÖR OLAN ÇALIŞMA KAPSAMINA ALINDI. NÖROLOJİK, RESPİRATUAR, KARDİOVASKÜLER HASTALIĞI, RENAL VE KARACİĞER HASTALIĞI OLANLAR İLE PSİKOTROP İLAÇ KULLANANLAR ÇALIŞMA DIŞI BIRAKILDI. ÇALIŞMAYA ALINACAK HASTALAR 24 SAAT ÖNCESİNDEN ALKOL, KAFEİN, TÜTÜN ALMAMALARI KONUSUNDA UYARILDILAR. ...........................................................................24 AMELİYAT ODASINA ALINAN TÜM HASTALARIN RUTİN MONİTÖRİZASYONU [EKG, NONİNVAZİV KAN BASINCI, PULSOKSİMETRE VE AXİLLER ISI PROBU; (PM 8060 VİTARA, DRAGER, GERMANY)] YAPILDIKTAN SONRA 20G ANGİOCATH İLE DAMAR YOLU AÇILDI. DİREKT ARTERYEL KAN BASINCI ÖLÇÜMÜ VE KAN GAZI TAKİBİ İÇİN, DAHA ÖNCESİNDE TOPİKAL ANESTEZİK UYGULANILAN BÖLGEDEN 22G ANGİOCATH İLE RADİAL ARTER KANÜLASYONU SAĞLANDI. ANESTEZİK GAZLARIN VE CO2’İN END-TİDAL KONSANTRASYONLARI (ETCO2) MULTİGAZ ANALİZÖRÜ (DRAGER JULİAN, GERMANY) KULLANILARAK ÖLÇÜLDÜ. HASTA ISISI İŞLEM BOYUNCA BİR ISI BATTANİYESİ KULLANILARAK 36-37 ‘C DE KALMASI SAĞLANDI. .............................................................................24 HASTALAR ÜÇ GRUBA AYRILDI:.................................................................................................................24 GRUP C (N:12)’DE OLGULARA PREOPERATİF 2 SAAT ÖNCE PREMEDİKASYON OLARAK PERORAL KLONİDİN TABLET (CATEPRASAN® ) 75MCG VERİLDİ VE SEVOFLURAN ANESTEZİSİ UYGULANDI. ..............................................................................................................................24 GRUP S (N:12)’TE Kİ OLGULARA PREOPERATİF 2 SAAT ÖNCE PREMEDİKASYON OLARAK PERORAL PLASEBO TABLET VERİLDİ VE SEVOFLURAN ANESTEZİSİ UYGULANDI. ...............24 GRUP A (N:12)’YA PREMEDİKASYON VE ANESTEZİ UYGULANMAKSIZIN MAPLESON D SOLUNUM SİSTEMİ KULLANILDI. BİR NASOCLİP TAKILMAK SURETİYLE AĞIZ YOLUYLA SOLUTULDU. SOLUNUM DEVRESİNİN EXPİRYUM KISMINA ETCO2 MONİTORİZASYONU İÇİN BAĞLANTI YAPILDI. ..............................................................................................................................24 ................................................................................................................................................................................26 SONUÇLAR...........................................................................................................................................................27 TARTIŞMA...........................................................................................................................................................32 BİZİM ÇALIŞMAMIZDA SEVOFLURAN ANESTEZİSİ UYGULANAN HASTALARDA, HİPOKAPNİ, NORMOKAPNİ VE HİPERKAPNİK KOŞULLARDA VMCA DEĞERLERİ, UYANIK BİREYLERDE Kİ DEĞERLER İLE KARŞILAŞTIRILDIĞINDA DÜŞÜK BULUNURKEN, SEREBROVASKÜLER CO2 YANITININ ETKİLEMEDİĞİ GÖRÜLDÜ. BUNUNLA BERABER SEVOFLURAN ANESTEZİSİ ÖNCESİ ORAL KLONİDİN PREMEDİKASYONU UYGULANAN HASTALARDA VMCA DEĞERİ SEVOFLURAN GRUBUNA GÖRE YALNIZCA HİPERKAPNİDE DÜŞÜK BULUNDU. HİPOKAPNİ VE NORMOKAPNİDE İSE FARKLILIK OLMADIĞI GÖRÜLDÜ. SEREBROVASKÜLER CO2 YANITI KLONİDİN GRUBUNDA ANLAMLI OLARAK DÜŞÜK BULUNDU..........................................32 ÖZET....................................................................................................36 .......................................................................................................37 KAYNAKLAR....................................................................................37 GİRİŞ Modern anestezide, hastaların gerek anestezi gerekse cerrahi girişim korkularının ve heyacanlarının giderilmesi premedikasyondaki temel hedeflerdendir. Aynı zamanda premedikasyonla intraoperatif hemodinaminin stabilize edilebileceği gösterilmiştir (1,2). Bugüne kadar pek çok ilaç bu amaçla kullanılmıştır. Son yıllarda kullanımı yaygınlaşan ajanlardan biri de klonidindir. Klonidin α adrenerjik agonisti olan bir antihipertansif ajandır. Santral analjezik, sedatif 2 ve sempatik inhibitör etkilerinden dolayı rejyonal ve genel anestezide adjuvan olarak kullanılır (3). Klonidin preanestezik medikasyonda oral olarak verilerek gerekli anesteziklerin, idame doz gereksinimlerini azaltır ve hemodinamik stabiliteyi düzenlerler (4,5). Ayrıca serebral arteryal vazokonstriksiyona neden olarak, serebral arter akım hızını azaltırlar (6,7). Bir α adrenerjik agonisti olan dexmedetomidin klonidinden 10-100 kat daha 2 selektiftir. Dexmedetomidinin sağlıklı insanlarda ve halotan anestezisi uygulanan köpeklerde serebral kan akım hızını azalttığı gösterilmiştir (8,9). Kedilerdeki pentobarbital anestezisinde klonidinin serebral kan akımını ve serebral kan akımının CO ’e olan cevabını azalttığı ve serebral sirkülasyonun düzenlenmesinde α 2 2 adrenoreseptörlerin rol oynadığı gösterilmiştir (10). İnsan çalışmalarında uyanık bireylerde klonidin serebral kan akımını, orta cerebral arter akım hızını ve serebrovasküler CO yanıtını 2 azaltmıştır (11). Transkranial Doppler Ultrasonografi sürekli ve noninvaziv olarak orta serebral arter akım hızını ölçebilecek bir tekniğe sahiptir. Her ne kadar orta serebral arter akım hızı mutlak serebral kan akımını yansıtmasa da, cerebral arter akım hızındaki değişiklikler cerebral kan akımındaki değişikliklerle doğru orantılıdır (12). Bu yüzden CO ’e yanıt olarak gelişen 2 serebrovasküler değişiklikleri değerlendirmek için transkranial doppler ultrasonografi geçerliliğini kanıtlamış bir yöntemdir (13). Çalışmamızda α adrenerjik agonist olan ve premedikasyon olarak kullanılan oral 2 klonidinin, sevofluran anestezisi altında, orta serebral arter akım hızı ve serebrovasküler CO 2 cevabı üzerine olan etkilerini transkranial dopler ultrasonografi kullanarak değerlendirmeyi amaçladık. GENEL BİLGİLER Anestezi uygulanacak kişilerin daha yakından tanınması, uygulanacak anestezi yönteminin seçimi ve buna yönelik hazırlıkların başlatılması, anestezi riskinin belirlenmesi, hastanın optimum koşullarda cerrahi girişime alınabilmesi, hastanın fizik ve psikolojik durumunun değerlendirilmesi, farmakolojik ve terapötik öyküsünün alınması gibi preoperatif dönemde yapılan hazırlıklar premedikasyon başlığı altında toplanır (3,4). Premedikasyonda yapılacak ilk işlerden biri, hastalarda görülebilecek psikolojik bozuklukların ve nedenlerinin saptanması, gereken psikolojik yardımlarda bulunulmasıdır. hastada yanlış tanı alma ve tedavi ediliyor olma endişesi, anesteziden uyanamama korkusu, yabancı bir ortamda bulunma gibi nedenlerle değişik derecelerde anksiyete bulunabilir. Anestezi ve cerrahi de tek başına stres oluşturan endokrin ve metabolik değişikliklere yol açarlar. Premedikasyonun amaçları şu şekilde sıralanabilir: 1- Anksiyeteyi gidermek 2- Sedasyon 3- 0tonomik sinir sisteminin refleks cevabının önlenmesi. 4- Amnezi 5- Ağrı eşiğini yükselterek analjezi 6- Antisiyolitik etki 7- Gastrik sıvı volümünü azaltmak ve pH 'ı artırmak 8- Antiemetik etki 9- Anestezik ihtiyacının azaltılması 10 -Anestezi komplikasyonlarının önlenmesidir (3-5). Bir cerrahi girişimin hangi tip anestezi ile yapılacağına ,premedikasyonda uygun ilaçların seçimine ve dozajına karar verilirken dikkate alınması gereken etkenler vardır. Bunlar aşağıdaki gibi sıralanabilir: 1- Hastanın yaşı ve ağırlığı 2- ASA sınıflandırması 3- Anksiyete düzeyi 4- Yandaş hastalıklar ve almakta olduğu tedavi 5- Daha önce ameliyat olup olmadığı, anestezi alıp almadığı 6- Cerrahi girişimin tipi, yeri ve süresi 7- Sistem muayenelerinde saptanan patolojik bulgular, herhangi bir ilaca alerjisi olup olmadığı 8- O günlerdeki arteryel kan basıncı, kalp hızı ve hemoglobin değeri 9- Yatan hasta veya poliklinik hastası olup olmadığı 10- Elektif veya acil cerrahi olup olmadığı 11- Hastanın isteği (3-5) Anesteziyolog böylece hastayı tüm özellikleri ile tanımış olarak cerrahi girişim öncesi verilecek premedikasyon ajanına ve cerrahi girişimin hangi tip anestezi ile yapılacağına karar verir. Günümüzde pek çok ilaç grubu premedikasyon amacıyla kullanılmaktadır. Alfa 2 adrenerjik reseptör agonistleri de son yıllarda kullanımı ajanlardandır. ALFA 2 ADRENERJİK AGONİSTLER 1948'de Ahlquist adrenoreseptörleri alfa ve beta olmak üzere, iki subgruba ayırmıştır. Bundan 20 yıl sonra Londs ve ekibi de alfa ve beta reseptörleri alfa I, alfa2 ve beta I, beta 2 olmak üzere sub tiplere ayırmışlardır (14). İlk farmakolojik şemalarda alfa 2 adrenoreseptörler, presnaptik lokalizasyonlu olarak düşünülmüştür. 1977’de alfa 2 reseptörlerin fonksiyonu lokalizasyonundan bağımsız olarak düşünülmüş ve alfa 1 ler eksitatör, alfa 2 ler ise inhibitör olarak açıklanmıştır. Bu fonksiyonel sınıflandırmanın tam olarak doğru olmadığı görülmüştür. Tüm alfa 2 reseptörler inhibitör olmadığı gibi, vasküler düz kasta alfa 1 reseptörler gibi vazokonstriksiyonu stimüle ettikleri bildirilmiştir. Güncel kaynaklarda, alfa 2 adrenoreseptörlerin hem presnaptik hem de postsnaptik yerleşim göstererek farmakolojik etkilerinde kompleks bir profil oluşturdukları rapor edilmektedir (15). Moleküler biyolojik, otoradyografik veya farmakolojik özellikler temel alınarak alfa 2 izoreseptörler için 3 ayrı sınıflandırma yapılmıştır. Moleküle biyolojik sınıflamada reseptör genlerinin lokalizasyonu temel alınmıştır; alfa 2 C2, alfa2 C4, alfa2 C10 (1,14). G PROTEİNLERİ Bu proteinler ayrı ayrı mekanizmalarla transmembran işaretIeyici olayının (signaling) ilerlemesine, gelişmesine yardımcı olurlar. Bunu da bir transmembran iyon kanalı veya intraselüler ikinci bir haberci topluluğu ile gerçekleştirirler. 20' den fazla spesifik G proteini vardır. Alfa alt birimlerdeki bu farklılıklara rağmen uyanlar her adrenerjik reseptör tarafından tek bir cevap şeklinde algılanır. Son olarak da alfa 2 adrenoreseptörlerle birlikte Gi 1-3 ve G 0’ı içeren en az 4 farklı G proteini vardır.(1,10) ALFA 2 ADRENERJİK RESEPTÖRLERİN ETKİ MEKANİZMALARl Tüm alfa 2 adrenerjik reseptörler adenil siklazı inhibe ederek etki gösterirler. cAMP' deki azalma, cAMP'ye bağlı protein kinazın stimülasyonunda azalmaya neden olur ve sonra da hedef düzenleyici proteinin fosforilasyonunda azalma ile sonuçlanır. Ancak bir çok durumda, cAMP'deki bu azalma alfa 2 adrenoreseptörlerin etkilerinden tam olarak sorumlu değildir. Potasyumun aktive olmuş kanallardan dışarıya doğru akması uyarılabilir membranları hiperpolarize edebilmekte ve suprese olmuş nöronlarda etkili bir uyarıya neden olabilmektedir. Alfa 2 adrenoreseptör stimülasyonu kalsiyumun sinir terminallerine girişini de süprese ederek nörotransmitterlerin salınımını inhibe edebilmektedir ( 1,10,15). ALFA 2 ADRENERJİK AGONİSTLERİN SINIFLANDIRILMASI Alfa 2 adrenerjik agonistler 3 grupta toplanabilir; 1 -Feniletilaminler (alfa metilnorepinefrin) 2- İmidazolinler (klonidin, dexmedetomidin) 3- Oxaloazepinler (azepexole) (1). KLONİDİN Klonidin alfa 2 reseptörler için selektif bir agonisttir ve seçicilik oranı alfa 2 / alfa l'e göre 200 / 1 dir. Dexmedetomidin ise klonidinden çok daha selektif olup daha güçlü bir alfa 2 reseptör agonistidir. Seçicilik oranı 1600/ 1 dir (1,14,15). Klonidin’in farmakokinetiği: Klonidin’in oral yoldan absorbsiyonu hızlı ve tamdır. 50-60 dakikada maksimum plazma seviyesine ulaşır.Klonidin 'in absorbsiyonu transdermal yolla da olabilir, ancak kan düzeyi terapötik seviyeye 2 günden önce ulaşmaz. Klonidin'in eliminasyon yarı ömrü 9 - 12 saattir. Klonidin %50 oranında karaciğerde inaktif metabolitlerine dönüşür, % 50'si de böbreklerle değişmeden atılır (10,15). Klonidinin açık formülü Kolnidinin açık şekli Klonidin ‘in opioitlerle ilişkisi: Alfa 2 adrenoreseptör ve opiat reseptör agonistleri, benzer farmakolojik etkiler gösterirler. Mü opioid agonistleri (fentanil) ve alfa 2 agonistler (klonidin) farklı nöronal reseptörleri etkilemelerine karşın , analjezi ve sedasyonda benzer terapötik etki gösterirler. Çünkü bu reseptörlerin beyindeki lokalizasyonları benzerdir ve ortak postreseptör mekanizmalara sahiptirler. Bu 2 reseptör G proteinlerini etkileyerek aynı mekanizmayı harekete geçirirler. G proteinleri, nöronal membranlardaki potasyum kanallarını açarlar. Postsnaptİk membrandaki potasyum kanallarının açılması hücre dışına potasyum çıkışına neden olur ve böylece hücre hiperpolarize olur. Bu durumda hücre eksitatuar uyaranlara cevap vermez. Nöron depolarize olur ve sonuç olarak transmitter salınımı oImaz (10,11). Sonuçta alfa 2 ve Mü opioid reseptörleri ; 1-Beyinde aynı lokalizasyonda, muhtemelen aynı ve benzer nöronlarda yerleşim gösterirler. 2-Aynı "spinal transducer"e bağlanabilirIer. 3-bu "spinal transducer' 'mekanizması da aynı efektör mekanizmaya (potasyum kanalı) bağlıdır (14). ALFA 2 ADRENORESEPTÖRLERİN ARACILIK ETTİĞİ FİZYOLOJİK OLAYLAR. Nöroendokrin Sistem: Alfa 2 adrenerjik agonistleri, sempatoadrenal akımı inhibe ederler. Böylece klonidin verilmesi ile dolaşımdaki norepinefrin miktarı azalır ve katekolamin metabolitlerinin idrardaki miktarı azalır (11). klonidin, midazolin yapısından dolayı steroidogenezisi de inhibe edebilir (16). Klonidin ACTH salımınını da inhibe eder, böylece cerrahi stimülasyonla artmış kortizol seviyesi klonidin tedavisi ile azaltılabilmektedir (16). Alfa 2 agonistler, Langerhans adacıklarına direkt etki ile insülin salınmasını inhibe ederler. Klinik olarak, bu etki oldukça kısa sürdüğünden hiperglisemiye yol açmaz. Alfa 2 agonistler büyüme hormonu salınımını da arttırırlar. Bu etkilerinin mekanizması tam olarak bilinmemesine karşın, büyük olasılıkla hipofiz hücrelerindeki postsinaptik etki ile açıklanmaktadır (8). Kardiyovasküler Sistem: Vasküler postjunctional alfa 1 ve alfa 2 reseptörler hem atriyal hem de venöz damarlarda yer alırlar ve sinirsel uyarılardan bağımsız olarak vazokonstriktif etki gösterirler. Bu reseptörlerin aktivasyonu ile hücre içine kalsiyum girişi gerçekleşir ve sonuçta hücre içi kalsiyum vazokonstriksiyonu sağlar. Alfa 2 agonistler, endotelyal kaynaklı gevşetici faktörlerin salgılanmasında rol oynadıkları için alfa 2 adrenoreseptörlerle ortaya çıkan vazokonstriktör cevabın invivo olarak gösterilmesi oldukça zordur.