F M ’A ACULTÉ DE ÉDECINE D NGERS IMMUNOLOGIE cours PCEM II 2003-2004 P J ROFESSEUR EANNIN D C OCTEUR HEVAILLER D R OCTEUR ENIER D M I OCTEUR C LROY 1 Ce document pédagogique sert de référence aux cours faits en amphithéâtre. Dans sa version définitive, il sera disponible en ligne sur le site de la Faculté. Chaque cours est construit selon le même schéma : - sont d'abord définis les objectifs pédagogiques, classés en trois niveaux : - A : indispensables - B : à savoir - C : pour la compréhension - la typographie du document se calque sur les objectifs : - les objectifs de niveau A sont en gras - ceux de niveau B sont en caractères de taille et de style normaux - enfin ceux de niveau C apparaissent en petits caractères et en italique. Une notion ou un concept peuvent être introduits, ou juste cités, en italique dans un premier cours, puis être totalement explicités ultérieurement en caractères normaux dans un cours suivant. - Le cours est suivi d'un résumé, de références bibliographiques et de QCM Il est fortement recommandé de lire le chapitre correspondant avant de venir en cours : celui-ci sera illustré (diapositives,transparent ou diaporama) et dans la mesure du possible le polycopié des illustrations sera distribué le jour même Programme 2003-2004 date heures cours intervenant Lundi 09 février 2004 16h15 - 18h15 Introduction (1h) et P Jeannin Antigène (1h) Mercredi 11 février 2004 16h15 - 18h15 Organes de A Chevailler l'immunité (1h) immunorécepteurs (1h) Lundi 08 mars 2004 16h15 - 18h15 Système HLA G Renier Mercredi 10 mars 2004 16h15 - 18h15 Cellules de l'immunité P Jeannin Mercredi 17 mars 2004 16h15 - 18h15 Immunité naturelle (1h) P Jeannin Cytokines (1h) Lundi 22 mars 2002 16h15 - 18h15 immunoglobulines A Chevailler Mercredi 24 mars 2004 16h15 - 18h15 BCR, différenciation B A Chevailler (1h) et complément (1h) Mercredi 31 mars 2004 16h15 - 18h15 TCR, différenciation T A Chevailler Lundi 26 avril 2004 16h15 - 18h15 Lymphocytes T A McIlroy effecteurs et régulateurs Mercredi 28 avril 2004 16h15 - 18h15 Exploration biologique A Chevailler Lundi 03 mai 2004 16h - 18h Cours transversal A Chevailler 2 SSOOMMMMAAIIRREE PPRRÉÉFFAACCEE page 4 IINNTTRROODDUUCCTTIIOONN page 6 AANNTTIIGGÈÈNNEESS page 27 OORRGGAANNEESS DDEE LL''IIMMMMUUNNIITTÉÉ page 49 IIMMMMUUNNOORRÉÉCCEEPPTTEEUURRSS page 76 SSYYSSTTÈÈMMEE HHLLAA page 88 CCEELLLLUULLEESS DDEE LL''IIMMMMUUNNIITTÉÉ page 104 CCYYTTOOKKIINNEESS EETT CCHHIIMMIIOOKKIINNEESS page 151 IIMMMMUUNNIITTÉÉ NNAATTUURREELLLLEE page 178 IIMMMMUUNNOOGGOOBBUULLIINNEESS page 195 BBCCRR EETT DDIIFFFFÉÉRREENNCCIIAATTIIOONN BB page 247 CCOOMMPPLLÉÉMMEENNTT page 269 TTCCRR page 295 DDIIFFFFÉÉRREENNCCIIAATTIIOONN TT page 309 LLYYMMPPHHOOCCYYTTEESS TT EEFFFFEECCTTEEUURRSS page 321 EEXXPPLLOORRAATTIIOONNSS EENN IIMMMMUUNNOOLLOOGGIIEE page 343 3 P : IMMUNOLOGIE 2000 RÉFACE Docteur Alain C HEVAILLER Article paru dans la Revue Française des Laboratoires 2000, 319 : 14. P RÉSENTATIONDE LA DISCIPLINE L'immunologie est une discipline qui étudie, en physiologie et en pathologie, le fonctionnement du système immunitaire, les propriétés de ses effecteurs et de leurs cibles, in vivo et in vitro, leurs applications de ces dernières en biotechnologie, et les moyens de les stimuler ou de les réprimer [1]. C ' XXE E QU A APPORTÉLE SIÈCLE A LA DISCIPLINE Après les prémisses de l'ère pastorienne à la fin du siècle dernier qui avait vu l'immunologie e émerger de la microbiologie en rationalisant la découverte de la vaccination de Jenner, le XX siècle a été celui de l'établissement de cette science nouvelle par la définition de son objet d'étude : le système immunitaire [2]. Dans un va-et-vient incessant entre pratique expérimentale et pratique théorique, l'immunologie s'est constituée successivement autour des paradigmes défensif (réponse anti-infectieuse), puis sélectif (sélection clonale) et enfin cognitif (distinction soi/non-soi) [3]. Saluées par 15 prix Nobel, ses interrogations ont permis et se sont nourries de la mise au point d'outils qui ont révolutionné et la pratique médicale, et le champ d'investigation d'autres disciplines scientifiques : des succès de la vaccination à celui des greffes, de la structure des immunoglobulines à la mécanique recombinatoire génique créatrice de diversité, les exemples sont nombreux de l'apport fondamental de l'immunologie aux progrès des connaissances biologiques. Sans théorie de la sélection clonale de Burnet, pas d'anticorps monoclonaux de Köhler et Milstein dont la présence, désormais triviale dans les méthodes diagnostiques, voire thérapeutiques, se retrouve dans ce terme d'immuno-analyse qui laisse à penser que tout biologiste, tel Monsieur Jourdain, fait de l'immunologie sans le savoir. L 2000 E TOURNANT Discipline mixte, fondamentale et clinique, l'immunologie regroupe des professionnels d'horizons différents : scientifique, médical, pharmaceutique, odontologique et vétérinaire. Cette richesse d'angles de vue n'en est une que si l'on maintient l'unicité d'une vision globale apportée par la connaissance détaillée de la physiopathologie du système immunitaire. Si le territoire de l'immunologie fondamentale est peu ou prou reconnu, celui de l'immunologie médicale est encore en pleine évolution [4]. Au terme de ce siècle, le mode de fonctionnement du système immunitaire commence à être mieux perçu, grâce aux progrès de l'immunologie fondamentale. Le système immunitaire, contrairement aux autres appareils de l'organisme, tels que les appareils cardio-vasculaire ou locomoteur par exemple, n'a pas d'individualité anatomique et temporelle stricte. Il est constitué d'un ensemble de cellules qui se répartissent entre différents compartiments : organes lymphoïdes proprement dits (thymus, moelle osseuse, rate, ganglions), voies de circulation (sang, lymphe) et autres tissus non lymphoïdes. On peut cependant le concevoir comme un réseau d'opérateurs traitant des informations et possédant une branche afférente de reconnaissance d'antigènes identifiés comme potentiellement agressifs, et une branche efférente effectrice, d'élimination de ces antigènes. L'immunologie, en cela, ressemble à la cybernétique, puisqu'il y est question de communication et de langage [5]. L'importance des mécanismes de recombinaison génique dans la création des répertoires B et T, des mécanismes d'apoptose dans l'établissement de la tolérance et l'obtention de la cytotoxicité [6], des mécanismes de présentation des antigènes par les cellules dendritiques, des mécanismes de communication cellulaire par les cytokines est désormais bien établie. D'une meilleure connaissance de tous ces processus découlera une meilleure compréhension de pathologies dans lesquelles sont impliqués des dysfonctionnements de ces différents phénomènes. L'immunologie médicale [1] est une discipline mixte, biologique et clinique, dont l'objet est le diagnostic et la prise en charge de maladies à physiopathologie dysimmunitaire. Ces maladies peuvent être regroupées en sept grandes thématiques : les maladies auto-immunes, l'immunologie de transplantation d'organes et de greffe de tissus, les déficits immunitaires primitifs, le SIDA et les infections des immunodéprimés, les syndromes lymphoprolifératifs et les cancers, l'immunothérapie et les vaccinations, les 4 hypersensibilités et les maladies allergiques. L'interprétation des explorations effectuées dans les laboratoires de biologie requière une grande expertise technique ainsi qu'une parfaite collaboration clinico-biologique. L 20 XXIE ESESPOIRS POURLES PREMIERESANNEESDU SIECLE e Discipline transversale s'il en est, l'immunologie se voit au défi, à l'aube du XXI siècle, de définir encore mieux son champ d'investigation, tout en validant l'opérationnalité des nouveaux concepts qu'elle élabore, par l'émergence de stratégies thérapeutiques innovantes. Celles-ci devront être dirigées, entre autres, contre deux défis majeurs (paludisme, SIDA) qui, tel le retour du refoulé de Freud, l'ont renvoyée, un siècle après, à ses origines infectieuses. L'immunologie est en cela comparable au pudding d'Engels dont l'affirmation otonlogique réside dans le fait qu'on le mange : les nouveaux concepts de l'immunologie expérimentale sont à valider par les progrès thérapeutiques qu'ils sont capables d'engendrer. L'enjeu est désormais de se soustraire au modèle réductionniste moléculaire pour remonter du gène à la protéine et à sa fonction, non seulement dans la cellule, mais surtout dans l'organisme. Une meilleure connaissance des processus d'établissement du répertoire des lymphocytes T et B, de la présentation des antigènes par les cellules dendritiques, des mécanismes d'apoptose, devrait engendrer des progrès dans la prise en charge diagnostique et thérapeutique de pathologies aussi diverses que les infections, les maladies auto-immunes, les greffes, les déficits immunitaires, l'athérosclérose et certains cancers. R ÉFÉRENCES [1] Le Livre Blanc de l'Immunologie Médicale Société Française d'Immunologie, 1996 http : // www.inserm.fr/sfi [2] D M Le système immunitaire ou l'immunité cent ans après Pasteur INSERM/Nathan AËRON Paris 1995 [3] M AM Clés pour l'histoire de l'immunologie in D M Le système immunitaire ou OULIN AËRON l'immunité cent ans après Pasteur INSERM/Nathan Paris 1995 : 121-9 [4] EFIS (European Federation of Immunological Societies) Position paper. EFIC-CIG home page in http://www.efis.org [5] M AM Le dernier langage de la Médecine. Histoire de l'immunologie de Pasteur au OULIN SIDA. PUF, Paris, 1991 [6] A JC La sculpture du vivant. Le suicide cellulaire ou la mort créatrice. Le Seuil, MEISEN Paris, 1999 5 INTRODUCTION À L'IMMUNOLOGIE I DÉFINITIONS II HISTORIQUE III MISE EN PLACE DU SYSTEME IMMUNITAIRE III -1 L ' . ES DEUXTYPES D IMMUNITÉ III -2 L . A THEORIE DE LA SÉLECTION CLONALE III -3 L . E LYMPHOCYTE III -4 L ' . E RÉCEPTEUR DE L ANTIGÈNE III -5 L . A TOLERANCE III -6 L . A CIRCULATION DES LYMPHOCYTES III -7 L . E DEUXIÈME SIGNAL III -8 L . E SYSTÈME IMMUNITAIRE EN ACTION III -9 L , B. ES ANTICORPS PRODUITS DULYMPHOCYTE III -10 L T. ES LYMPHOCYTES III -11 L ' . A RESTRICTION PAR LE COMPLEXE MAJEUR D HISTOCOMPATIBILITE III-12 I . MMUNITÉ NATURELLE ET IMMUNITÉ ACQUISE III-13 L . A MÉMOIRE IMMUNOLOGIQUE III-14 L . A MISE EN JEU DE LA REPONSE IMMUNITAIRE III - 14 - 1 - la théorie du danger III - 14 - 2 - la théorie infectieuse III - 14 - 3 - la théorie du rôle central de l'antigène III-15 L . E SYSTÈME IMMUNITAIRE EN PATHOLOGIE 6 INTRODUCTION À L'IMMUNOLOGIE : OBJECTIFS Par définition, dans ce cours introductif, qui peut aussi se lire comme un cours final de révision, ce sont les concepts fondamentaux, donc de niveau A, qui sont exposés. Niveau A : - Distinction immunité naturelle/adaptative - Lymphocyte support de l'immunité adaptative - immunorécepteur - spécificité, mémoire de l'immunité adaptative - sélection clonale - organes lymphoïdes primaires/secondaires - tolérance - cytokines - co-stimulation - cellule présentatrice d'antigène - complexe majeur d'histocompatibilité - restriction par le CMH (II/CD4, I/CD8) - mode de reconnaissance antigènique distinct entre lymphocytes T et B - réponse primaire/secondaire - inflammation - classification de Gell et Coombs Niveau B : - immunopathologie - classification de Gell et Coombs - 3 théories (danger, infectieuse, antigène) - vaccination 7 INTRODUCTION À L'IMMUNOLOGIE I - DÉFINITIONS L'Immunologie est la science de l'immunité. L'Immunologie est une vaste discipline qui étudie, en physiologie et en pathologie, le fonctionnement du système immunitaire, les propriétés de ses effecteurs et de leurs cibles in vIIIo et in vitro, les applications de ces derniers en biotechnologie, et les moyens de les stimuler ou de les réprimer. L'immunité est l'état de protection de l'individu vis-à-vis d'agressions étrangères notamment microbiennes, parasitaires, mycotiques. C'est la définition classique de cette discipline. Actuellement on préfère une définition plus large, qui considère l'immunologie comme la science de la discrimination du soi (self) et du non-soi (non-self). Cette immunité est dite active, lorsque l'individu a produit lui-même ses effecteurs après contact avec l'agresseur, et passive lorsque ces effecteurs lui ont été transmis physiologiquement (grossesse) ou artificiellement (sérothérapie). L'immunité peut donc être définie comme l'ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme pluricellulaire de maintenir la cohérence de ses cellules et tissus et d'assurer son intégrité en éliminant ses propres constituants altérés et les substances étrangères auxquelles il est exposé (infection, greffe, allergène, etc...) Les réactions immunitaires ne sont pas toujours bénéfiques : elles peuvent entraîner des réactions d'hypersensibilités (voir III-15), telle que l'anaphylaxie, ou se retourner contre les propres constituants de l'organisme et être alors responsables de maladies dites auto-immunes. Le système immunitaire, contrairement aux autres appareils de l'organisme, tels que les appareils cardio-vasculaire ou locomoteur par exemple, n'a pas d'individualité anatomique ou temporelle stricte. Il est constitué d'un ensemble de cellules qui se répartissent entre différents compartiments : organes lymphoïdes proprement dits (thymus, rate, ganglions par exemple), voies de circulation (lymphe, sang) et autres tissus non lymphoïdes. On peut cependant le concevoir comme un réseau d'opérateurs, traitant des informations et possédant une branche afférente de reconnaissance de l'antigène, et une branche efférente, effectrice, d'élimination de l'antigène. Le traitement de l'information entre les différents acteurs cellulaires du système immunitaire peut se faire selon deux modes : - contact cellulaire direct par des interactions spécifiques entre des couples ligand/récepteur (exemple : CD28/B7, CD40/CD40L, Fas/FasL, etc...) - interaction spécifique médiateur/récepteur (exemple : antigène/récepteur d'antigène [TCR ou immunoglobuline], cytokine/récepteur de cytokine, etc...). L'interaction antigène/récepteur d'antigène repose à l'échelon moléculaire sur des processus de reconnaissance stéréospécifique survenant à la surface des cellules immunocompétentes et font intervenir des mécanismes d'amplification en cascade (exemple : système du complément), et des phénomènes d'actIIIation de l'expression de certains gènes cellulaires, de division, de différenciation et de migration cellulaire. L'immunité spécifique est induite par un premier contact avec l'antigène. Elle se caractérise par deux propriétés fondamentales : la spécificité de la réponse immunitaire et la 8 mémoire immunologique. Ce contact entraîne la prolifération des seuls lymphocytes T et B porteurs des récepteurs spécifiques de l'antigène. Cette expansion clonale est à l'origine du phénomène de mémoire immunologique. La spécificité, ou capacité de distinguer une molécule parmi des milliards de molécules d'antigènes existant dans la nature, voire artificielles, implique un considérable polymorphisme des molécules d'anticorps et de TCR au sein d'un organisme. II - HISTORIQUE Immunologie vient du latin immunitas qui désignait l'exemption de charges accordée aux sénateurs romains, soustraits au droit commun. Appliqué à la médecine, il désigne l'état de protection spécifique d'une maladie conféré aux survIIIants d'une épidémie: la première description de ce phénomène remonte à THUCYDIDES dans sa description de la peste qui ravagea Athènes au Vème siècle avant Jésus-Christ. Bien avant que l'on ne soupçonne le mode de fonctionnement du système immunitaire, on a été capable de le manipuler à des fins thérapeutiques. Dès le Xème siècle les Chinois de la dynastie Ming étaient capables de conférer une protection contre la variole par inhalation de poudre de lésions croûteuses varioliques. Ce procédé de variolisation suIIIi la route de la soie et fut ramené de Turquie en Europe par la femme d'un ambassadeur anglais, Lady MONTAGU, vers 1722. Il avait pour inconvénient d'induire une maladie réelle au patient. Un médecin anglais, Edward JENNER, qui l'employa, constata que les garçons vachers qui s'occupaient du bétail, ne répondaient pas à la variolisation. Il fit l'hypothèse que cette absence de réponse était due à l'existence d'une maladie bovine, la vaccine, ressemblant à la variole humaine, mais responsable d'une maladie bénigne chez l'homme. Cela lui donna l'idée d'inoculer, en mai 1796, des pustules de vaccine à un petit garçon pour ainsi immuniser un humain au moyen d'une maladie bénigne afin de le protéger contre une beaucoup plus grave. Le procédé prit le nom de vaccination. Il désigne l'inoculation de sujets sains avec une souche atténuée d'un agent pathogène pour les protéger de la maladie due à cet agent. Dans le cas particulier de la variole, l’immunologie peut être créditée d’un succès sans précédent, puisqu’en 1980, l’OMS a pu annoncer l’éradication planétaire de la variole grâce à sa campagne de vaccination. Après cet événement fondateur qu'est la découverte de JENNER il y a deux siècles, l'Immunologie n'a acquis que tardIIIement ses lettres de noblesse, ayant à individualiser son objet d'étude, le système immunitaire, de ceux des autres sciences existantes, et principalement de la microbiologie. Ses connaissances ont évolué au gré des progrès technologiques par une incessante confrontation entre des données expérimentales, fruits des hypothèses, et des données cliniques. On peut lui décrire cinq périodes, certaines se chevauchant, toutes jalonnées par l'attribution de prix Nobel à certaines des observations fondatrices, 15 au total. La dernière en date, en 1996, récompense l'apport du Suisse ZINKERNAGEL et de l'Australien DOHERTY à la compréhension du fonctionnement de l'immunité cellulaire. La première période peut être qualifiée de microbiologique: il y a tout juste un siècle, l'immunologie s'individualise de la microbiologie grâce aux travaux de PASTEUR sur la rage (1895) qui concluent toute une série de manipulations bénéfiques de la réponse immunitaire par les vaccinations. Mais déjà à cette époque on a été capable de soupçonner que ce système immunitaire, en principe dévolu à la protection de l'indIIIidu contre les microorganismes pathogènes, pouvait dans des circonstances anormales de fonctionnement être délétère: c'est la découverte de l'anaphylaxie par PORTIER et RICHET en 1902. L'ère pastorienne sera la deuxième époque, sérologique, au tournant du siècle où les théories s'échafauderont à partir de la pratique expérimentale de la vaccination. Dans les dix dernières années du siècle seront décrits l'agglutination par GRUBER et DURHAM, la précipitation par KRAUS et le complément par BORDET. Deux théories s'opposeront violemment quant à la nature de la réponse immunitaire: partisans d'une réponse purement humorale, derrière VON BEHRING et KITASATO, qui retrouvaient dans le sérum des personnes immunisées des substances capables de se lier au pathogène immunisant et qu'ils appelaient anticorps, et partisans d'une réponse purement cellulaire avec METCHNIKOFF et ses travaux sur la phagocytose. Le point d'orgue de cette période peut se voir dans la théorie d'EHRLICH qui opérait en 1897 une synthèse hardie et prémonitoire de ces deux visions opposées, pressentant la dualité fonctionnelle de la réponse immunitaire, humorale et cellulaire. La troisième époque, que l'on peut qualifier d'immunochimique, et qui s'étend grossièrement sur la première moitié du siècle, s'est entièrement focalisée sur la réponse humorale et a disséqué, grâce aux progrès des techniques biochimiques, la nature de la réponse antigène-anticorps. On peut citer comme étapes la définition de l'haptène par LANDSTEINER en 1917, l'identification de la nature immunoglobulinique des anticorps par KABAT en 1938 grâce à l'électrophorèse des protéines nouvellement mise au point par TISÉLIUS, la mise au point de la réaction d'immunofluorescence par COONS en 1942, celle de l'immunodiffusion radiale par OUDIN et OUCHTERLONY en 1946, celle de l'immunoélectrophorèse par GRABAR et WILLIAMS en 1953 pour aboutir enfin en 9 1959, grâce aux toutes nouvelles possibilités de séquençage des protéines, a la structure des immunoglobulines par PORTER et EDELMAN. La quatrième époque est celle de l'immunologie cellulaire. Bien que ses prémisses remontent à la fondation de l'immunologie moderne avec les travaux de METCHNIKOFF sur la phagocytose et ceux de Robert KOCH en 1890 faisant la preuve du rôle direct causal des micro-organismes dans les maladies infectieuses et décrIIIant la réponse cellulaire de l'organisme à ces derniers, l'immunologie cellulaire vécut une éclipse pendant la première moitié du siècle où l'étude de l'immunité humorale triomphait. Il fallut attendre 1959 et la reconnaissance par GOWANS du rôle des lymphocytes dans la réponse immunitaire, suite à des travaux de déplétion chez le rat, pour que les travaux explosent dans ce domaine: reconnaissance dans les années cinquante par MACKANESS que la résistance à Listeria monocytogenes ne peut être obtenue que par le transfert des cellules et pas du sérum, description du rôle du thymus par MILLER en 1960, description de l'ontogénèse B dans la bourse de Fabricius par GOOD en 1962. Dernière en date, la cinquième période est celle de l'immunogénétique et se poursuit actuellement grâce aux progrès des outils de la biologie moléculaire par ce que l'on peut appeler l'immunologie moléculaire. Inaugurée au début du siècle par les travaux de LANDSTEINER sur les groupes sanguins ABO (1900) et Rhésus (1940), elle est fondée dans les années 1960 par la description du système d'histocompatibilté HLA par DAUSSET et VAN ROOJ (1958-62), celle par BENACERRAF des gènes de réponse immunitaire (1963) dont le fonctionnement est expliqué par la description du phénomène de restriction H2 par ZINKERNAGEL et DOHERTY en 1974. Enfin elle permet d'apporter une réponse à la question irritante de la dIIIersité du répertoire immunologique, d'abord par la description des gènes des immunoglobulines due à TONEGAWA en 1975, puis à celle du récepteur T de l'antigène (TCR) par DAVIS et MARK en 1984. III - MISE EN PLACE DU SYSTEME IMMUNITAIRE III -1 - L ' . ESDEUX TYPES D IMMUNITÉ La réponse immunitaire fait intervenir deux types de mécanismes qui sont d'apparitions successives au cours de l'évolution des espèces et sont intimement connectés chez les organismes supérieurs : l'immunité naturelle non spécifique et l'immunité acquise spécifique adaptative. L'immunité naturelle, encore appelée innée ou naïve, repose sur une distinction globale du soi et du non-soi. C'est une réponse immédiate, non spécifique de l'agresseur et non adaptative. L'immunité acquise spécifique est apparue il y a environ 500 millions d'années avec l'apparition des premiers vertébrés. Cette réponse est spécifique de l'antigène, adaptative, limitée dans le temps à l'éradication de l'agresseur dont elle garde la mémoire. Ses mécanismes effecteurs se répartissent entre une réponse humorale et une réponse cellulaire. L'antigène a ainsi été appelé initialement en référence à sa capacité génératrice d'anticorps. La notion est désormais étendue à toutes les molécules capables de stimuler aussi bien la réponse humorale que la réponse cellulaire. III - 2 - L . ATHEORIE DE LA SÉLECTION CLONALE F MACFARLANE BURNET (1956) explique la spécificité de l'immunité acquise par la préexistence dans l'organisme de précurseurs des cellules productrices d'anticorps, chaque cellule ne produisant qu'un type donné d'anticorps et portant à sa surface cette immunoglobuline qui y fonctionne comme un récepteur d'antigène. Au sein de la population globale des lymphocytes, capable de reconnaître la totalité des antigènes potentiellement reconnaissables et définissant le répertoire immunologique, chaque spécificité n'est représentée que par quelques cellules portant un récepteur clonotypique (voir cours sur les immunorécepteurs) avec le même site de liaison pour un antigène donné, issues d'une même cellule ancêtre et formant un clone. Une cellule reste au repos, ou quiescente, jusqu'à ce qu'elle rencontre son antigène et le lie: cette liaison l'active et la fait proliférer, donnant naissance à de nombreuses cellules 10