UvA-DARE (Digital Academic Repository) Imaging‐based patient selection for intra‐arterial stroke therapy Yoo, A.J. Publication date 2016 Document Version Final published version Link to publication Citation for published version (APA): Yoo, A. J. (2016). Imaging‐based patient selection for intra‐arterial stroke therapy. [Thesis, fully internal, Universiteit van Amsterdam]. General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl) Download date:29 Jan 2023 3     Chapter    Infarct volume Is a Pivotal Biomarker Following   Intra‐arterial Stroke Therapy                              Albert J. Yoo*, Zeshan A. Chaudhry*, Raul G. Nogueira, Michael H. Lev,   Pamela W. Schaefer, Lee H. Schwamm, Joshua A. Hirsch, R. Gilberto González  Stroke 2012;43:1323‐1330  57 Chapter 3  Abstract  Background and purpose  Pre‐treatment infarct volume appears to predict clinical outcome following intra‐arterial therapy  (IAT). In order to confirm the importance of infarct size in IAT patients, we sought to characterize  the relationship between final infarct volume (FIV) and long‐term functional outcome in a  prospective cohort of endovascularly‐treated patients.    Methods  From our prospective IAT database, we identified 107 acute ischemic stroke (AIS) patients with  anterior circulation proximal artery occlusions who underwent final infarct imaging and had  3‐month modified Rankin scale (mRS) scores. Clinical, imaging, treatment and outcome data were  analyzed.    Results  Mean age was 66.6 years. Median admission NIHSS score was 17. Reperfusion (TICI 2A‐3) was  achieved in 78 (72.9%) patients. Twenty‐seven (25.2%) patients achieved a 3‐month good  outcome (mRS 0‐2), and 30 (28.0%) died. Median FIV was 71.4 cm3. FIV independently correlated  with functional outcome across the entire mRS. In ROC analysis, it was the best discriminator of  both good outcome (AUC=0.857) and mortality (AUC=0.772). A FIV of ~50 cm3 demonstrated the  greatest accuracy for distinguishing good versus poor outcome, and a FIV of ~90 cm3 was highly  specific for a poor outcome. The interaction term between FIV and age was the only independent  predictor of good outcome (P<0.0001). The impact of FIV was accentuated in patients younger  than 80 years.     Conclusions  Among anterior circulation AIS patients who undergo IAT, final infarct volume is a critical  determinant of 3‐month functional outcome, and appears suitable as a surrogate biomarker in  proof‐of‐concept IAT trials.  58 Infarct volume is pivotal biomarker for IAT   Introduction  Proximal cerebral artery occlusions (PAO) represent 30‐40% of acute ischemic strokes  (AIS), but account for the majority of poor outcomes.1 Intra‐arterial therapy (IAT) has  emerged as an effective means of revascularization2 and is increasingly used to treat  this devastating disease.     Currently, IAT is guided primarily by the time from symptom onset or last seen well  (LSW).3‐5 However, data is lacking regarding whether this approach improves clinical  outcomes. Based on recent prospective open‐label studies it is clear that outcomes are  highly variable.4‐5 Some of the poor outcomes are certainly related to delayed or  incomplete reperfusion, which may reflect the presence of recalcitrant clots (e.g.,  fibrous clot or excessive clot burden).6‐7 However, poor patient selection is likely  responsible for many of the dismal outcomes.8 For this reason, STAIR committee  recommendations  have  advocated  the  use  of  advanced  neuroimaging  for  patient  selection in randomized controlled trials to test the efficacy of IAT.9     Unfortunately, it remains unclear which neuroimaging findings identify PAO patients  who are good treatment candidates. Among patients with anterior circulation PAO,  recent studies suggest that pre‐treatment infarct size influences outcome following  IAT.10‐11 Specifically, small baseline infarct size predicts improved outcome. In order to  confirm the importance of infarct volume in this population, we sought to characterize  the relationship between final (post‐treatment) infarct volume (FIV) and long‐term  functional outcome in a prospective database of endovascularly‐treated patients.  Methods  We identified all anterior circulation AIS patients treated between January 2005 and  December 2009 (n=144) in our prospective observational IAT database. Study criteria  included 1)evaluable follow‐up neuroimaging (CT or MRI) between 24 hours and two  weeks following stroke; and 2)available 3‐month modified Rankin scale (mRS) score.  Thirty‐seven (25.7%) patients were excluded. Seventeen patients lacked follow‐up  imaging beyond 24 hours; one lacked clinical follow‐up; and two lacked both. Seven  patients were excluded for baseline functional dependence (pre‐morbid mRS ≥3).  Additional  patients  were  excluded  due  to  bihemispheric  strokes  (n=1),  hemicraniectomy (n=2), parenchymal hematoma type 2 (PH2; n=3) and poor image  quality (n=4), findings which were felt to confound infarct size determination or the  relationship between infarct size and clinical outcome. Clinical, imaging, treatment and  outcome  data  were  retrospectively  analyzed.  This  study  was  conducted  with  59 Chapter 3  institutional review board approval, and was compliant with the Health Insurance  Portability and Accountability Act.  Treatment and outcome evaluation  At our institution, IAT is performed in patients who are ineligible for or refractory to  intravenous tissue plasminogen activator (IV tPA). IV tPA is administered within the  0‐4.5 hour window per guideline recommendations.3,12 As long as there is no clinical  improvement during infusion, patients who are potentially eligible for IAT will undergo  further imaging and evaluation including CT angiography to identify a proximal cerebral  artery occlusion. No repeat vessel imaging is performed after completion of IV tPA and  prior  to  IAT.  Indications  for  IAT  include  (1)proximal  occlusion  (ICA,  MCA  M1/M2  branches);  (2)noncontrast  CT  (NCCT)  without  hemorrhage  or  large  (>1/3rd  MCA  territory)  parenchymal  hypodensity;  (3)significant  neurologic  deficit  (NIHSS  score  [NIHSSS] ≥8); and (4)treatment <8 hours from onset/LSW. Informed consent is obtained  prior to IAT from the patient or health care proxy.     IAT  is  performed  under  general  anesthesia  using  thrombolytic  and/or  mechanical  devices. While there is no standardized protocol for performing intra‐arterial treatment  at our institution, we typically use mechanical devices first, as we believe that they can  achieve reperfusion more quickly. We always employ FDA‐approved devices (Merci  retriever or Penumbra system) first unless they cannot be delivered to the occlusion  site (e.g., due to vessel tortuosity). If the patient is treated within six hours from onset,  then thrombolytic agent (urokinase or rtPA) may be used as an adjunct with or without  microwire maceration. For clots that are refractory to these methods, we may attempt  off‐label angioplasty and/or stent placement. These rescue methods are discussed with  the stroke neurologist, and decisions are individualized depending on the patient’s  circumstances.    Reperfusion was assessed using the Thrombolysis in Cerebral Infarction (TICI) scale.13  Good  clinical  outcome  was  defined  as  3‐month  mRS  score=0‐2  (functional  independence).14  Imaging protocols  NCCT was performed on helical scanners (LightSpeed 16 or 64; GE Medical, Milwaukee,  WI) using helical mode (1.25‐mm thickness, kV 120, mA 250) and reconstructed as  5‐mm thick axial sections.    MRI was performed on a 1.5‐Tesla Signa whole‐body scanner (GE Medical, Milwaukee,  WI).  Diffusion  imaging  was  performed  using  a  single‐shot  echo‐planar  spin‐echo  sequence  with  two  180‐degree  radiofrequency  pulses  to  minimize  eddy  current  60 Infarct volume is pivotal biomarker for IAT   warping. Five images/slice were acquired at b=0 s/mm2, followed by five at b=1000  s/mm2 in six directions (TR/TE 5000/80‐110 ms, FOV 22 cm, matrix 128×128 zero‐filled  to 256×256, 5‐mm slice thickness, 1‐mm gap). FLAIR imaging was performed using  TR/TE 9000/120‐140 ms, FOV 22 cm, matrix size 224x256, 5‐mm thickness, 1‐mm gap.  Imaging analysis  Final infarcts were outlined on NCCT or MRI diffusion/FLAIR scans by an experienced  neuroradiologist (A.J.Y.) using Analyze 10.0 (AnalyzeDirect, Overland Park, KS). Infarcts  were outlined on MRI whenever available. For NCCT, window/level settings were  adjusted to maximize contrast between normal and infarcted brain. In cases with  significant cerebral edema, volume increases from swelling were accounted for by  excluding  infarcted  tissue  that  extended  across  midline  or  produced  ventricular  effacement (compared to pre‐treatment ventricular configuration). Edema producing  sulcal effacement was not excluded. Given the early subacute imaging, there were no  cases with tissue loss. Imaging evaluation was blinded to all information except stroke  side. FIV in cubic centimetres (cm3) was calculated.  Statistical analysis  Variables  were  tested  for  Spearman  correlation  with  mRS  score.  Variables  with  significant  correlation  were  tested  in  multiple  regression.  Univariate  analysis  of  dichotomized  outcomes  employed  the  Student’s  t‐test  (normally‐distributed  data  reported as mean ± standard deviation), Mann‐Whitney test (ordinal data reported as  median and interquartile range [IQR]), and chi‐square test (categorical data reported as  proportions).  Variables  with  univariate  P<0.20  were  tested  in  multiple  logistic  regression. Receiver operating characteristic (ROC) curves were used to characterize  the test performance of univariate predictors. Areas under the ROC curves (AUC) were  compared using the nonparametric approach of DeLong et al.15 Continuous variables  were  tested  for  normality  (Kolmogorov‐Smirnov  test).  Statistical  analyses  were  performed using MedCalc 11.2.1 (Mariakerke, Belgium). P‐value <0.05 was considered  significant.  Results  Baseline variables, treatment data and outcomes (Table 3.1)  Among the 107 study patients, mean age was 66.6 years; 50.5% were female; and  56.1% were left‐sided strokes. Median admission NIHSSS was 17. Vessel occlusion sites  included tandem cervical/intracranial (n=8), ICA terminus +/‐ MCA (n=29), MCA M1  segment (n=61) and M2 segment (n=9).   61 Chapter 3  Table 3.1  Baseline variables, reperfusion, and clinical/imaging outcomes.  Age(years)  66.6 ± 17.0  Female(%)  54 (50.5%)  Admission NIHSS score  17 (IQR 14‐20)  Admission DWI lesion volume(cm3, n=75)  15.5 (IQR 9.8‐28.8)  Left hemisphere(%)  60 (56.1%)  Level of occlusion(%):       Tandem cervical ICA/intracranial occlusion  8 (7.5%)     Intracranial ICA  29 (27.1%)     MCA M1 segment  61 (57.0%)     MCA M2 segment  9 (8.4%)  Hypertension(%)  73 (68.2%)  Diabetes(%)  24 (22.4%)  Hyperlipidemia(%)  49 (45.8%)  Atrial fibrillation(%)  40 (37.4%)  Coronary artery disease(%)  36 (33.6%)  Congestive heart failure(%, n=105)  16 (15.2%)  History of stroke/TIA(%, n=106)  10 (9.4%)  IV tPA administration(%)  45 (42.1%)  IA thrombolytic administration(%)  28 (26.2%)  IA mechanical(%, Merci and/or Penumbra)  84 (78.5%)  Time from last seen well to groin puncture(minutes)  323.2 ± 140.9  Reperfusion(TICI score 0‐3)  2A (IQR 1‐2B)  Time to final imaging(hours)  41.8 (IQR 28.3‐75.0)  CT scan (vs. MRI) as final imaging modality(%)  63 (58.9%)  Final infarct volume(cm3)  71.4 (IQR 33.2‐175.1)  3‐month clinical outcome(mRS)  4 (IQR 2‐6)  Data are reported as mean ± standard deviation, median (IQR) or percentage.      Forty‐five (42.1%) patients received full‐dose IV tPA. Mean time from stroke onset/LSW  to groin puncture was 323.2 minutes. Endovascular treatments included thrombolysis  (26.2%) and/or mechanical devices (78.5%). TICI 2A‐3 reperfusion was achieved in  78 (72.9%) patients. At 3 months, twenty‐seven (25.2%) patients achieved a good  outcome (mRS 0‐2), and 30 (28.0%) died. Median FIV was 71.4 cm3. Median time from  ictus to final infarct imaging was 41.8 hours, and the modality was CT in 58.9%.  Correlation between FIV and mRS score  There  was  a  significant  correlation  between  FIV  and  3‐month  mRS  (rho=0.592;  P<0.0001). TICI score, age, NIHSSS and hypertension (HTN) also correlated with mRS  (Table 3.2), but demonstrated weaker correlation than FIV. In multiple regression, only  FIV, age and TICI score were independent predictors of 3‐month mRS.  62 Infarct volume is pivotal biomarker for IAT   Table 3.2  Variables with significant correlation to 3‐month mRS (0‐6).    Rho  95%CI  Univariate  Multivariate  P‐value  P‐value  Final infarct volume (cm3)   0.592   0.453 to 0.703  <0.0001  <0.0001  Age(years)   0.399   0.226 to 0.547  <0.0001  <0.0001  TICI score(0‐3)  ‐0.512  ‐0.640 to ‐0.357  <0.0001  0.0006  Admission NIHSSS   0.284   0.100 to 0.450  0.004  NS  HTN   0.200   0.011 to 0.376  0.04  NS    Predictors of 3‐month good outcome (mRS 0‐2;Table 3.3)  In  univariate  analysis,  smaller  FIV,  higher  TICI  score  (greater  reperfusion),  lower  admission NIHSSS, and younger age were associated with functional independence.  Only FIV (OR 0.968, 95%CI:0.951 to 0.985; P=0.0002) and age (OR 0.934, 95%CI:0.897 to  0.972; P=0.0007) were independent predictors. Figure 1 illustrates the proportion of 3‐ month good outcomes versus FIV strata.    Table 3.3  Predictors of good (mRS=0‐2) vs. poor (mRS=3‐6) outcome.    Good outcome (N=27) Poor outcome (N=80) Univariate Multivariate  P‐value  P‐value  Age  59.4 ± 17.1  69.1 ± 16.4  0.01  0.0007  Female(%)  13 (48.1%)  41 (51.3%)  0.96  ‐‐‐  Admission NIHSS score  15 (IQR 11.5‐18)  18 (IQR 15‐21)  0.001  NS  Left hemisphere(%)  15 (55.6%)  45 (56.3%)  0.87  ‐‐‐  Level of occlusion(%)      0.74  ‐‐‐  Tandem cervical /intracranial  2 (7.4%)  6 (7.0%)  occlusion      Intracranial ICA  7 (25.9%)  22 (27.5%)  MCA M1 segment  15 (55.6%)  46 (57.5%)  MCA M2 segment  3 (11.1%)  6 (7.5%)  Hypertension(%)  16 (59.3%)  57 (71.3%)  0.36  ‐‐‐  Diabetes(%)  6 (22.2%)  18 (22.5%)  0.81  ‐‐‐  Hyperlipidemia(%)  9 (33.3%)  40 (50.0%)  0.20  ‐‐‐  Atrial fibrillation(%)  10 (37.0%)  30 (37.5%)  0.85  ‐‐‐  Coronary artery disease(%)  9 (33.3%)  27 (33.8%)  0.84  ‐‐‐  Congestive heart failure(%, n=105)  7/27 (25.9%)  9/78 (11.5%)  0.14  NS  History of stroke/TIA (%, n=106)  2/27 (7.4%)  8/79 (10.1%)  0.97  ‐‐‐  IV tPA administration (%)  11 (40.7%)  34 (42.5%)  0.95  ‐‐‐  IA thrombolytic administration(%)  10 (37.0%)  18 (22.5%)  0.22  ‐‐‐  IA mechanical(%, Merci and/or  20 (74.1%)  64 (80.0%)  0.71  ‐‐‐  Penumbra)  Time from last seen well to groin  312.4 ± 121.5  326.9± 147.8  0.69  ‐‐‐  puncture (minutes)  Reperfusion(TICI)  2B (IQR 2A‐2B)  2A (IQR 1‐2A)  <0.0001  NS  Time to final imaging (hours)  34.2 (IQR 27.3‐58.4)  42.7 (IQR 28.7‐76.7)  0.24  ‐‐‐  CT as final imaging modality(%)  15 (55.6%)  48 (60.0%)  0.86  ‐‐‐  Final infarct volume (cm3)  26.0 (IQR 12.3‐44.4)  116.8 (IQR 51.7‐201.2)  <0.0001  0.0002  Data are reported as mean ± standard deviation, median (IQR) or percentage.    63 Chapter 3                A                                        B                            Figure 3.1  Bat graphs depict the proportion of good outcomes (mRS 0‐2) by final infarct volume strata for  (A) the entire population and (B) patients <80 years.      In ROC analysis, FIV was the best single discriminator of good outcome (AUC=0.857;  P=0.0001). In pairwise comparison, the AUC for FIV was significantly greater than for  age (AUC=0.676) and NIHSSS (AUC=0.706). It was also greater than for TICI score  (AUC=0.753) although this did not reach statistical significance (P=0.10).    FIV in the range of 40‐50 cm3 demonstrated the greatest accuracy for identifying a good  outcome  (sensitivity:74.1‐81.5%;  specificity:77.5‐85.0%).  Figure  3.2  illustrates  the  marked improvement in mRS scores with FIV <50 cm3. FIV >80‐90 cm3 demonstrated  high (~85‐90%) specificity for poor outcome (Table 3.4). Only 2/45 (4.4%) patients with  infarct sizes >100 cm3 had good outcomes (108.9 and 116.1cm3).   64 Infarct volume is pivotal biomarker for IAT                   Figure 3.2  The distribution of modified Rankin scale scores demonstrates a shift toward better outcomes in patients with final infarct volume <50 cm3 (P<0.0001).    Table 3.4  Final infarct volume thresholds with high specificity for poor outcome (mRS >2).  Volume threshold (cm3)  Specificity (95% CI) for   Odds ratio (95% CI) for   P‐value  poor outcome  poor outcome  >80  85.2% (66.3‐95.8%)  8.63 (2.73‐27.3)  <0.0001  >90  88.9% (70.8‐97.5%)  10.3 (2.86‐37.0)  <0.0001  >100  92.6% (75.7‐98.9%)  14.5 (3.22‐65.5)  <0.0001  >110  96.3% (81.0‐99.4%)  27.3 (3.54‐211.2)  <0.0001  >120  100% (87.1‐100%)  ‐‐‐  ‐‐‐    Predictors of mortality  Univariate  predictors  of  mortality  were  larger  FIV  (p<0.0001),  lower  TICI  score  (P=0.0004), older age (P=0.01), and higher NIHSSS (P=0.03). There was a trend for  increased prevalence of HTN in those that died (P=0.06). FIV (P=4.1x10‐6) and age  (P=0.0002) were independent predictors. FIV was the best single discriminator of  mortality (AUC=0.772; P=0.0001).  Interaction of FIV and age  When the interaction term between FIV and age was included in regression analysis of  good versus poor outcome, it was the only independent predictor (P<0.0001). There  was a stronger relationship between FIV and outcome for patients <80 years (Figure  3.1). When patients ≥80 years were excluded from ROC analysis, outcome prediction  using  FIV  demonstrated  a  numerically  higher  AUC  versus  the  entire  population  (AUC=0.874 vs. 0.857), although this was not statistically significant (P=0.75). Similarly,  the correlation coefficient between FIV and 3‐month mRS score was numerically higher  among patients <80 years (rho=0.667 vs. 0.592; P=0.41). There was no significant  difference  in  median  FIV  in  patients  <80  vs.  ≥80  years  (68.4  cm3  vs.  82.7  cm3,  respectively; P=1.00).  65