I CANALI IONICI, I RECETTORI IONOTROPI ed i RECETTORI METABOTROPI LEZIONE NR. 11 - PSICOBIOLOGIA I CANALI IONICI I canali ionici sono sistemi proteici che attraversano l’intero spessore della membrana plasmatica e mediano il trasporto PASSIVO di ioni liberi mediante diffusione facilitata. Possono essere costituiti da una singola proteina o da un complesso multi-proteico che comprende diverse sub-unità (ognuna indicata con una lettera greca). Le varie sub-unità formano un complesso proteico che interagisce direttamente con i lipidi di membrana ed ha al suo interno un poro acquoso che aprendosi su entrambi i versanti della cellula costituisce un passaggio o gate. I CANALI IONICI Trattandosi di trasporto passivo, i canali non possono influenzare la direzione del movimento che avverrà sempre secondo gradiente di concentrazione, ma ne possono regolare il flusso, a seconda che il canale sia aperto o chiuso. Tramite queste regolazioni i canali ionici possono modificare la differenza di cariche elettriche intra-ed extra- cellulari, che di norma costituiscono il potenziale di membrana a riposo. Nelle cellule nervose (o in generale in cellule eccitabili) sono coinvolti nella generazione di potenziali d’azione (attraverso il passaggio di centinaia di milioni di ioni al sec.) L’importanza dei canali ionici è infine dimostrata dalle patologie che derivano dal loro malfunzionamento (canalopatie) che può avvenire per cause genetiche (fibrosi cistica, epilessia idiopatica, atassia spino- cerebellare etc) o per cause tossiche (veleni o farmaci) I CANALI IONICI I canali ionici come molti altri composti proteici possono esistere con una grande varietà di isoforme, cioè di catene polipeptidiche alternative, che vengono originate da modificazioni post- traduzionali o attraverso l’editing degli mRNA. Questo conferisce caratteristiche strutturali e funzionali altamente specifiche ad un canale e/o alle sue isoforme, consentendo alla cellula di ottenere funzioni specializzate per i vari composti molecolari. I CANALI IONICI Un’importante caratteristica dei canali ionici è la loro selettività per un dato ione o un dato tipo di ione (anioni, cationi). Tale proprietà dipende dalle carattiristiche strutturali ed elettrostatiche del poro acquoso. Infatti l’imboccatura del canale è di norma dotata di un filtro (o anello) di selettività, composto da amminoacidi con carica elettrica positiva o negativa. Altri fattori di selettività dipendono dalla dimensione e dalla struttura del poro acquoso, nonché nel meccanismo molecolare di trasferimento dello ione attraverso il poro (Ioni spogliati del guscio di idratazione) I CANALI IONICI Un’altra caratteristica molto importante dei canali ionici riguarda la regolazione della loro apertura. Infatti, a parte alcuni canali che sono costantemente aperti (resting o leak, rispettivamente del Cl- e del K+), i canali sono di norma in modalità chiusa e si aprono solo in presenza di uno stimolo appropriato, rimanendo aperti per pochi msec. Subito dopo l’apertura, molti canali ionici vanno incontro ad un’altra modificazione conformazionale che consiste nell’occlusione del poro acquoso e nella contemporanea incapacità di aprirsi nuovamente, anche qualora si ripresentasse lo stimolo che ne determina l’apertura. Questo stato indicato come inattivo o refrattario viene mantenuto di norma per alcuni msec, dopodiché il canale ionico torna in modalità chiuso. I CANALI IONICI Poiché canali dedicati al passaggio dello stesso ione possono avere organizzazioni strutturali diverse, si preferisce di norma classificare i RECETTORI IONOTROPI canali ionici in base alla modalità di regolazione della loro apertura. Seguendo questi criteri i canali vengono raggruppati in famiglie di canali relativamente omogenei fra loro sia dal punto di vista funzionale che strutturale. Possiamo avere: • Canali regolati dal potenziale di membrana • Canali regolati da ligando • Canali regolati da altre modalità (tensione meccanica, luce, etc…) • Canali regolati dal potenziale di membrana Vengono anche denominati come canali voltaggio-dipendenti o canali regolati da voltaggio. Conferiscono alle cellule eccitabili la capacità di variare in pochi msec il contenuto intracellulare di cariche elettriche rispetto all’esterno. I canali voltaggio-dipendente sono così denominati perché si aprono solo quando il potenziale di membrana della cellula raggiunge un determinato valore, chiamato valore soglia. • Canali regolati dal potenziale di membrana Queste capacità dipendono dalla struttura del canale, che comprende 4 domini di circa 300-400 amminoacidi. Ciascun dominio comprende 6 diversi segmenti trans- membrana (da S1 ad S6 in struttura secondaria di alpha- eliche) che si dispongono in maniera simmetrica così da formare il tetramero che compone il canale. Dei 6 segmenti, s5 ed s6 compongono l’apertura del poro acquoso e fra loro c’è un ansa di circa 20 amminoacidi che insieme alle altre 3 anse, forma il filtro di selettività. I segmenti da s1 ad s4 sono formati da amminoacidi carichi elettricamente e formano il sensore di voltaggio. Alcuni canali possono infine avere anche altre sub-unità accessorie che mediano fenomeni di grande importanza per il canale come la sua corretta posizione sulla membrana plasmatica • Canali regolati dal potenziale di membrana Questa tipologia di canali ha un alto livello di selettività per il Na+, il K+, il Ca+, Cl- e H+. Ed ogni canale specifico per questi ioni può presentare diverse isoforme o sotto-tipologie, per via del gran numero di geni differenti che codificano per questi canali. Ad esempio: Na+ = 10 geni K+ = >100 geni Ca+ = 16 geni