Springer-Lehrbuch Werner Buselmaier Gholamali Tariverdian Humangenetik 4., neu bearbeitete Auflage Mit 251 Abbildungen und 162 Tabellen 123 Professor Dr. rer. nat. habil. Werner Buselmaier Universität Heidelberg Institut für Humangenetik Im Neuenheimer Feld 366 69120 Heidelberg Professor Dr. med. Gholamali Tariverdian Universität Heidelberg Institut für Humangenetik Im Neuenheimer Feld 366 69120 Heidelberg Bibliografische Information Der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar. ISBN 10 3-540-32677-4 ISBN 13 978-3-540-32677-9 Springer Medizin Verlag ISBN 3-540-00873-X Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. 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Springer Medizin Verlag Ein Unternehmen von Springer Science + Business Media springer.com ©Springer Medizin Verlag Heidelberg 1991, 1999, 2004, 2007 Printed in Germany Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Ge- währung übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Planung: Kathrin Nühse, Heidelberg Projektmanagement: Rose-Marie Doyon, Heidelberg Umschlaggestaltung & Design: deblik Berlin SPIN 11392545 Satz: Fotosatz-Service Köhler GmbH, Würzburg Druck- und Bindearbeiten: Stürtz, Würzburg Gedruckt auf säurefreiem Papier 15/2117 rd – 5 4 3 2 1 0 V Vorwort Die 4. Auflage dieses Lehrbuches orientiert sich inhaltlich, wie bereits die Erstauflage von 1991, eng am Gegenstandskatalog „Humangenetik“ für den Ersten Abschnitt der ärztlichen Prüfung. Dabei ist der unglaublich dynamischen Entwicklung, in der sich die molekulare Humangenetik gegenwärtig befindet, in der aktuellen Auflage durch Modernisierung des Textes Rechnung ge- tragen. Durch die rasanten Fortschritte der molekularen Medizin und Biologie bis hin zum Human Genom Project wurde der Humangenetik ein Erkenntniszuwachs zuteil, wie er wohl kaum in einer anderen Teildisziplin der Lebenswissenschaften erfolgte. Damit hat sich die Humangenetik zu der am schnellsten fortschreitenden Teildisziplin der Medizin und zu ihrer führenden theo- retischen Grundlagenwissenschaft entwickelt. Der vorliegende Text versucht, diesem Aktualitätsanspruch gerecht zu werden. Die Autoren haben daher auch den klassischen Aufbau vieler Lehrbücher, zuerst die theoretischen Grund- lagen der verschiedenen Teilbereiche des Faches und dann die praktischen Anwendungen abzu- handeln, geändert, zugunsten einer zusammenfassenden Darstellung der klinischen Genetik in Theorie und Praxis im mittleren Teil des Buches. Insofern weicht die Reihenfolge auch von der des Gegenstandskataloges ab, die Lehrinhalte sind jedoch in allen Einzelheiten berücksichtigt. Über eine Lernhilfe für Studenten hinausgehend wendet sich der klinisch-genetische Teil auch an den Gynäkologen, Pädiater etc. Für die praktische ärztliche Tätigkeit sollen hier H inweise gegeben werden, die umgekehrt den studentischen Lesern Probleme aus der Praxis des Faches aufzeigen können. Dem Text wurde ein Glossarium der verwendeten Fachausdrücke angegliedert. Autoren und Verlag erhoffen sich Hinweise, Empfehlungen und kritische Beurteilungen des Textes von studentischer Seite und von Seiten der Fachkollegen, die entscheidend zu Verbesse- rungen in künftigen Auflagen beitragen können. Für positive Kollegenkritik der ersten Auflagen möchten wir uns ausdrücklich bedanken. Herzlich danken möchten die Autoren ihren wissenschaftlichen Lehrern und hier vor allem Herrn Prof. Dr. med. Dr. h. c. F. Vogel für viele Diskussionsbeiträge und für die Überlassung zahlreicher Abbildungen. Unser ganz besonderer Dank gilt dem Verlag mit Frau K. Nühse und Frau R.-M. Doyon im Lektorat. Unser Dank gilt auch den Kolleginnen und Kollegen des Instituts für Humangenetik der Universität Heidelberg und hier besonders Herrn Dr. D. Hager und Frau Prof. Dr. A. Jauch für ihre wissenschaftliche Unterstützung. Ebenso danken möchten wir Herrn Dr. W. Reichert vom Institut für Rechts- und Verkehrsmedizin für seine Durchsicht des entsprechenden Kapitels. Bei der Manuskripterstellung, der schwierigen Erfassung des Textes und beim Lesen der Korrekturen war Sigrid Göhner-Buselmaier eine außerordentlich engagierte Unterstützung. Hierfür sei ihr an dieser Stelle herzlich gedankt. Heidelberg, im Sommer 2006 Werner Buselmaier Gholamali Tariverdian VII Biographie Werner Buselmaier geboren 1946, studierte Biologie in Heidelberg. Nach der Promotion Tätigkeit als Wissenschaftler, Heisenberg-Stipendiat, verschiedene Wis- senschaftspreise und öffentliche Ehrungen. Habilitation 1978 und 1981 Ernennung zum Univer- sitätsprofessor für allgemeine Humangenetik und Anthropologie in Heidelberg. 2001 Berufung zum Visiting Professor für Humanbiologie und Genetik der Universität Mostar. Leitete Projekte zur Modernisierung der Medizinischen Fakultäten in der Nachkriegs- situation Bosnien Herzegowinas und zur Verbesserung der medizinischen Versorgung in der Südtürkei. Er ist Autor zahlreicher wissenschaftlicher Publikationen und Lehrbücher in Medizin und Biologie. Gholamali Tariverdian geboren 1940, studierte Medizin in Freiburg. Danach wissenschaftliche Arbeit am Institut für Humangenetik der Universitäten Freiburg und Tübingen. 1971 Wissenschaftspreis Ludwig-Heilmeyer. Ausbildung zum Facharzt für Kin- derheilkunde und Humangenetik in Berlin und Heidelberg. 1976–1980 Leiter des Fachbereichs Pädiatrie und Vizepräsident für die Lehre und Forschung an der Universität Tabriz/Iran. 1980–1995 Leiter der genetischen Beratungsstelle am Institut für Humangenetik der Uni- versität Heidelberg. Habilitation 1993 in Humangenetik und 1999 Ernennung zum Professor. Seit 1996 Oberarzt an der genetischen Poliklink der Universität Heidelberg. Er ist Autor zahlreicher wissenschaftlicher Publikationen und Lehrbücher. Humangenetik: Das neue Layout Leitsystem: Orientie- rung über die Kapitel und Anhang 2 Kapitel 1 · Molekulare Grundlagen der Humangenetik 1 1.1 Grundlagen zum Genom übertragen werden kann, über praktisch alle Art-, Gattungs- und Familiengrenzen hinweg. 1.1.1 U niversalität der genetischen Grundlagen Universalität des genetischen Codes Sucht man nach Erklärungen für die Universalität Das Vorhandensein von Nukleinsäure ist ein uni- des genetischen Codes, so ist wohl am einleuch- verselles Charakteristikum der belebten Natur. Ohne tendsten, dass jede Spezies immer Proteine bilden Nukleinsäure gibt es auf unserem Planeten kein Le- muss, unabhängig vom Ausmaß der Veränderun- ben, ja man kann das Nukleinsäuremolekül als die gen, die sie im Laufe der Evolution durchläuft. Die Grundsubstanz bezeichnen, die Leben definiert. Proteinbildung, seien es Enzyme, Hormone, Rezep- Von einigen Virusfamilien abgesehen, die Ribonuk- toren oder Strukturproteine, ist aber vom präzisen Inhaltliche Struktur: leinsäure (RNA) enthalten, ist es immer die Desoxy- Einbau der 20 Aminosäuren an der richtigen Stelle klare Gliederung ribonukleinsäure (DNA), die die genetische Infor- abhängig. Jede Mutation, die eine neue Kodierung durch alle Kapitel mation eines Organismus beinhaltet. Dies gilt s owohl für eine bestimmte Aminosäure schaffen würde, für die niederen Protisten, wie Bakterien und Blau- würde unmittelbar alle Proteine betreffen, in denen algen, die aus prokaryontischen Zellen aufgebaut die Aminosäure vorkommt. Würde der Code für sind, als auch – ausgehend von den höheren Pro- eine Aminosäure (z. B. Valin) zufällig in den einer tisten – für alle höheren Pflanzen und Tiere bis zum anderen geändert (z. B. Leucin), so würde die ent- Menschen. Wissenschaftliche Erkenntnisse, die auf sprechende t-RNA diese Aminosäure in der Poly- der Ebene der Nukleinsäure von Mikroorganismen peptidkette falsch positionieren, bzw. sie würde mit Schlüsselbegriffe: (zu Mikroorganismen zählt man niedrige und hö- der t-RNA für die richtige Aminosäure um die Posi- sindfett hervorge- here Protisten sowie Viren und Viroide) gewonnen tion konkurrieren. Dies hätte (im Beispiel Valin mit hoben wurden, haben daher in der Regel auch Gültigkeit Leucin) für viele Proteine gleichzeitig drastische für den Menschen. Die Molekularbiologie hat uns in Konsequenzen mit letalen Auswirkungen. Mutatio- den letzten Jahrzehnten einen revolutionären Er- nen haben also (dies zeigt uns auch die Analyse der kenntniszuwachs beschert. Ihr Verdienst ist es, dass Aminosäuresequenzen mutierter Proteine) meistens überwiegend an Mikroorganismen erarbeitete nur einzelne Aminosäuresubstitutionen in einzel- Grundlagen heute und in naher Zukunft zu völlig nen Proteinen zur Folge. Dies lässt aber den geneti- neuen Diagnose- und Therapiemöglichkeiten auf schen Code unberührt. DNA-Ebene geführt haben bzw. noch führen wer- Der starke Selektionsdruck auf Konstanz des ge- Tabelle: klare Über- den. Dabei zeigt sich die Universalität der DNA und netischen Codes wird auch dadurch bestätigt, dass sicht der wichtigsten desTriplett-Raster-Codes. Am eindrucksvollsten dort, wo die Universalität für das evolutionäre Über- Fakten demonstriert dies die Gentechnologie, bei der DNA leben nicht notwendig ist, tatsächlich abgewichen von Eukaryonten auf Prokaryonten und umgekehrt werden kann. Dies ist der Fall bei einigen mitochon- . Tabelle 1.1. Unterschiede in der Translation einzelner m-RNA-Kodons zwischen dem universellen Code und Mito- chondrien m-RNA Aminosäuren Kodon Pro- und Mitochondrien Eukaryontische Zellen Hefe Drosophila Säuger AUA Isoleucin Methionin Methionin Methionin AGA, AGG Arginin Arginin Serin (AGA) Stoppkodon CUA Leucin Threonin Leucin Leucin UGA Stoppkodon Tryptophan Tryptophan Tryptophan Navigation: Seitenzahl und Kapitelnummer für die schnelle Orientierung 3 11 1.1 · Grundlagen zum Genom Methoden wie diese, also der Vergleich hoch- die nicht Genen angehören und nicht transkribiert konservierter Sequenzen, bei denen Mutationen werden, sind durch einzelne Wiederholungseinhei- w egen ihrer wesentlichen Funktion sofort zum To- ten oder Tandemwiederholungen gekennzeichnet, talausfall des betroffenen Individuums führen und die verstreut zwischen anderen DNA-Sequenzen lie- die sich deshalb in der Evolution nur sehr langsam gen. Man unterteilt hier in Satelliten-DNA, Mini- verändern, versprechen künftig tiefe Einblicke in das satelliten-DNA und Mikrosatelliten-DNA. Neben Evolutionsgeschehen. Kombiniert man diese mit diesen Familien gibt es noch verstreute repetitive S equenzvergleichen rasch evolvierender DNA-Ab- DNA (7 Kap. 1.4). schnitte, die uns Einblicke in nähere Verwandt- schaftsbeziehungen erlauben, so sollte die Evolu- Aufbau eines Chromosoms tionsgeschichte in einer Ganggenauigkeit nachvoll- Bisher wurde die Organisation der DNA im Genom ziehbar werden, die alle bisherigen Vorstellungen einführend behandelt, nun wollen wir sehen, wie die übertrifft. Gleichzeitig ist dies aber auch ein Beispiel DNA in Chromosomen verpackt ist. Zwei gegen- dafür, wie eng unsere eigenen Gene mit denen nied- läufige DNA-Moleküle bilden eine Doppelhelix. Das riger Organismen verwandt sind. Chromatin besteht aus einer speziesspezifischen Anzahl solcher DNA-Doppelstränge und wird wäh- Verweis auf Abbildun- Das Humangenomprojekt rend der Mitose im Lichtmikroskop in verdichteter gen und Tabellen: Am 26. Juni 2000 konnte Craig Venter, Gründer der Form als Chromosomen sichtbar (. Abb. 1.3). deutlich herausgestellt US-Firma Celera Genomics die Sequenzierung von Einzelne eukaryontische Chromosomen sind und leicht zu finden über 90 % der 3 Mrd. Bausteine des menschlichen im Interphasekern nicht sichtbar. Die DNA-Fäden Genoms bekannt geben. Die Fortschritte des Pro- besitzen einen Durchmesser von 2 nm und eine jekts, als dessen offizieller Start der 1. Oktober 1990 durchschnittliche Länge von 5 cm in einem mensch- gilt, übertrafen damit alle bisherigen Erwartungen. lichen Chromosom. Würde man alle menschlichen Im Februar 2001 traten weltweit die Genomforscher Chromosomen aneinanderreihen und lang aus - und Wissenschaftspolitiker an die Öffentlichkeit gestreckt messen, so ergäbe dies einen Faden von und präsentierten in Nature und Science die Arbeits- ca. 2 m Länge. Bei einem Kerndurchmesser von version der Genkarte des Menschen. Zugegebener- ca. 5 µm muss also ein starkes Ordnungsprinzip maßen hatte diese Sequenzierung noch größere Un- existieren. genauigkeiten und Lücken. In Abständen folgte die genauere, nahezu vollständige Sequenzierung ein- Über 251 Abbildungen: zelner Chromosomen mit Abschlussqualität. Die genaue Sequenzierung von 99,99 % des gesamten veranschaulichen kom- menschlichen Genoms mit 3,2 Milliarden Basen plizierte und komplexe wurde zum 50. Jahrestag der Entdeckung der Dop- Sachverhalte pelhelixstruktur der DNA am 14. April 2003 bekannt gegeben. Zu diesem Zeitpunkt schätzte man, dass das Genom des Menschen ca. 30.000 bis 35.000 Gene umfasst. Am 21. Oktober 2004 wurde die Zahl der proteinkodierenden Gene sowie die Zahl der Basen herunterkorrigiert. ! Nach dem gegenwärtigen Stand unseres W issens enthält das menschliche Genom 3,08 Milliarden Basen und 20.000 bis 25.000 proteinkodierende Gene. Neben der Tatsache, dass bereits jetzt eine große An- zahl von Genen identifiziert werden konnte, deren . Abb. 1.3. Metaphasechromosom des chinesischen Hams- Funktionsstörung zu menschlichen Krankheiten führt ters (nach Stubblfield 1973) Merke: das Wichtigste auf den Punkt gebracht, zum Repetieren XI Inhaltsverzeichnis 1 Molekulare Grundlagen der Human- 5.4 X-chromosomale Vererbung . . . . . . . . 191 genetik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5.5 Mitochondriale Vererbung . . . . . . . . . 206 1.1 Grundlagen zum Genom . . . . . . . . . . 2 5.6 Einige Besonderheiten der monogenen 1.2 Transkription und Translation der Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 genetischen Information . . . . . . . . . . 21 1.3 DNA-Untersuchungen – diagnostische 6 Multifaktorielle (polygene) Anwendung beim Menschen . . . . . . . 34 Vererbung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 1.4 Die Organisation des menschlichen 6.1 Erbgrundlage normaler Merkmale . . . . 226 Genoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 6.2 Genetische Grundlagen pathologischer Merkmale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232 2 Mutationen und ihre Folgen 6.3 Multifaktorielle Vererbung mit für die Gesundheit . . . . . . . . . . . . . 63 geschlechtsspezifischem Schwellen- 2.1 Arten von Mutationen . . . . . . . . . . . . 64 werteffekt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 2.2 Ursachen von Mutationen . . . . . . . . . 75 2.3 Beziehungen zwischen Genotyp und 7 Angeborene Fehlbildungen und Phänotyp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 Dysmorphiesyndrome . . . . . . . . . . 245 7.1 Genetische Grundlagen der morpho- 3 Chromosomen des Menschen . . . . . 95 logischen Fehlbildungen . . . . . . . . . . 246 3.1 Charakterisierung und Darstellung 7.2 Einteilung der Fehlbildungssyndrome menschlicher Chromosomen . . . . . . . 97 nach pathogenetischen Kriterien . . . . . 248 3.2 Störungen der Geschlechtsentwicklung 108 7.3 Mutationen der Fibroblast-Growth- 3.3 Die Inaktivierung des X-Chromosoms . . 117 Faktor-Rezeptor-Gene (FGFR) . . . . . . . 251 7.4 Mutationen der Zinkfingergene. . . . . . 253 4 Chromosomenstörungen . . . . . . . . 121 7.5 Mutationen der Hedgehog-Gene und 4.1 Entstehungsmechanismus Holoprosenzephalie . . . . . . . . . . . . . 253 numerischer Chromosomenstörungen 7.6 Mutationen der PAX-Gene . . . . . . . . . 255 (Non-disjunction) . . . . . . . . . . . . . . . 123 7.7 Weitere Beispiele für Fehlbildungs- 4.2 Fehlverteilung gonosomaler Chromo - oder Dysmorphiesyndrome . . . . . . . . 256 somen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 7.8 Fehlbildungen durch teratogene 4.3 Fehlverteilung autosomaler Chromo- Wirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261 somen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 7.9 Mutagene Wirkungen . . . . . . . . . . . . 268 4.4 Strukturelle Chromosomenaberrationen 141 4.5 Chromosomenaberrationen bei 8 Enzymdefekte und ihre Folgen . . . . 271 Spontanaborten. . . . . . . . . . . . . . . . 160 8.1 Grundlagen von genetisch bedingten 4.6 Häufige Symptome bei autosomalen Stoffwechselstörungen . . . . . . . . . . . 272 Chromosomenaberrationen . . . . . . . . 161 8.2 Stoffwechselstörungen . . . . . . . . . . . 274 4.7 Somatische Chromosomenaberrationen 163 8.3 Pharmakogenetik . . . . . . . . . . . . . . . 286 4.8 Chromosomenanomalien und Tumorgenese . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 9 Genetische Diagnostik und Beratung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 5 Formale Genetik . . . . . . . . . . . . . . 175 9.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295 5.1 Kodominante Vererbung . . . . . . . . . . 176 9.2 Auswirkungen der genetischen Beratung 296 5.2 Autosomal-dominanter Erbgang . . . . . 177 9.3 Psychologische Aspekte der genetischen 5.3 Autosomal-rezessiver Erbgang . . . . . . 183 Beratung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296 XII Inhaltsverzeichnis 9.4 Indikation für eine genetische Beratung 297 13 DNA-Profile zur Individual- 9.5 Vorgehensweise bei einer genetischen identifikation. . . . . . . . . . . . . . . . . 379 Beratung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298 13.1 Die Ausgangssituation . . . . . . . . . . . 380 9.6 Wiederholungsrisiko bei autosomal- 13.2 DNA-Polymorphismen zur individuali- rezessiven Erkrankungen . . . . . . . . . . 303 sierenden Analyse . . . . . . . . . . . . . . 380 9.7 Wiederholungsrisiko bei autosomal- 13.3 DNA-analytische Untersuchungen in dominanten Erkrankungen . . . . . . . . 307 der Praxis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382 9.8 Wiederholungsrisiko bei X-chromo - 13.4 Zwei Fälle von geschichtlicher Bedeutung somalen Erkrankungen . . . . . . . . . . . 311 verdeutlichen die Verwendungs - 9.9 Wiederholungsrisiko bei multifaktoriellen möglichkeit von gonosomalen und Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 314 mitochondrialen DNA-Polymorphismen 385 9.10 Wiederholungsrisiko bei Krankheiten mit einer Chromosomenaberration . . . 320 Anhang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387 9.11 Infertilität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322 Glossarium der verwendeten Fachausdrücke . . 388 9.12 Pränatale Diagnostik . . . . . . . . . . . . . 324 Quellenverzeichnis der Abbildungen . . . . . . . 403 9.13 Präimplantationsdiagnostik . . . . . . . . 335 Quellenverzeichnis der Tabellen . . . . . . . . . . . 405 9.14 Prädiktivdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . 337 Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407 10 Prävention und Therapie genetisch bedingter Erkrankungen. . . . . . . . . 339 10.1 Präventivmaßnahmen . . . . . . . . . . . . 340 10.2 Prinzipien der Gentherapie . . . . . . . . . 340 10.3 Therapiemöglichkeiten genetisch mitbedingter Krankheiten . . . . . . . . . 346 10.4 Somatische Gentherapie . . . . . . . . . . 346 10.5 Bisherige und geplante gentherapeu- tische Behandlungen . . . . . . . . . . . . 347 10.6 Gentransfer in Keimzellen . . . . . . . . . 349 11 Zwillingsmethoden in der human- genetischen Forschung . . . . . . . . . 351 11.1 Mechanismen der Zwillingsentstehung 352 11.2 Unterscheidung von ein- und zweieiigen Zwillingen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356 11.3 Prinzip der Zwillingsmethode . . . . . . . 357 11.4 Einschränkungen der Zwillingsmethode 362 12 Populationsgenetik . . . . . . . . . . . . 365 12.1 Definition des Populationsbegriffs . . . . 366 12.2 Genhäufigkeiten . . . . . . . . . . . . . . . 366 12.3 Unterschiede von Allelhäufigkeiten in verschiedenen Bevölkerungen . . . . . . 371 12.4 Zusammenwirken von Mutation und Selektion . . . . . . . . . . . . . . . . . 374 12.5 Balancierter genetischer Polymor- phismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376