T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI HODGKİN LENFOMA; BEŞ YAŞ ALTINDAKİ 102 OLGUNUN RETROSPEKTİF ANALİZİ DR. ASUMAN NUR KARHAN UZMANLIK TEZİ ANKARA 2013 T.C. HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI HODGKİN LENFOMA; BEŞ YAŞ ALTINDAKİ 102 OLGUNUN RETROSPEKTİF ANALİZİ DR. ASUMAN NUR KARHAN UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI PROF DR ALİ VARAN ANKARA 2013 iii TEŞEKKÜR Asistanlık sürecim ve tezimi yazmamda bana yardım eden; Öncelikle, asistanlarına her aşamada hoşgörü ile yaklaşan değerli Anabillim Dalı başkanımız Prof. Dr. Hasan Özen’e Asistanlığımın ilk yıllarından itibaren birlikte çalışma fırsatı bulduğum, desteğini hep hissettiğim, bilgi ve tecrübesini aktararak ilerlememe yardımcı olan, değerli hocam Prof. Dr. Canan Akyüz’e, Tez yazım sürecimde, tecrübesi, hoşgörüsü ve desteğini hiçbir zaman esirgemeyen değerli tez danışman hocam Prof. Dr. Ali Varan’a Asistan olarak görevime başladığım ilk günden itibaren, kendisine duyduğum saygı, sevgi ve hayranlığın gün geçtikçe arttığı, ardından birlikte çalışma fırsatı bulduğum Başasistanlık görevim boyunca desteğini her aşamada hissettiğim değerli hocam Prof. Dr. Gülsev Kale’ye, Birlikte çalışma fırsatı yakaladığım tüm hocalarım, mesai arkadaşlarım ve intern arkadaşlarıma, Hayatımın her aşamasında olduğu gibi asistanlığım süresince de hoşgörü ve sabırla yardımlarını bir an olsun esirgemeyen çok değerli aileme sonsuz teşekkür ederim. Dr. Asuman N. KARHAN iv ÖZET Asuman Nur Karhan: Beş yaş altı Hodgkin lenfomalı 102 Olgunun Retrospektif Analizi, Hacettepe Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzmanlık Tezi. Ankara 2013 Amaç: Beş yaş altındaki Hodgkin lenfomalı olguların, klinik özellikleri, tedavi rejimleri ve sonuçlarının değerlendirilmesi. Hastalar ve Yöntem: 1972 ve 2013 yılları arasında Hodgkin lenfoma tanısı alan beş yaş altındaki102 olgu retrospektif olarak incelendi. Tüm olgular, COPP türevleri (Siklofosfamid veya nitrojen mustard+ onkovin + prednizolon + prokarbazin), ABVD (Adriamisin+ Bleomisin + Dakarbazin + Vinblastin), dönüşümlü ABVD/COPP kemoterapi rejimleri ve/veya radyoterapi ile tedavi edilmiştir. Evreleme Ann Arbor sınıflandırma sistemine ve histopatolojik inceleme Rye sistemine göre yapıldı. Demografik özellikler için ortanca değerler, yaşam analizi için Kaplan-Meier yaşam eğrileri kullanıldı. Log-rank testi ile de gruplar arasında yaşam süreleri karşılaştırıldı. Sonuçlar: Çalışmaya alınan 102 olguda erkek/kız oranı 3.8, ortanca yaş 4 (En küçük yaş iki, en büyük yaş 4.9). 23 olgunun B semptomu, 15 olgunun ise kitlesel (Bulky) lezyonu mevcuttu. Evrelere göre hastaların dağılımı ise sırasıyla I, II, III ve IV için 45, 32, 16, ve 9 hasta idi. Histopatolojik alt tiplerin dağılımı; karışık hücreli, noduler sklerozan, lenfositten zengin, lenfositten fakir ve noduler lenfosit baskın ve sınıflandırılamayan olmak üzere sırasıyla; 63, 12, 11, 3, 2, 11 olarak bulundu. Tüm grupta genel yaşam ve hastalıksız yaşam%89.7 ve %74.8. Genel yaşam hızları, evreye göre belirgin farklılık göstermekteydi (p=0.008). İstatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamasına rağmen, kitlesel lezyon ve B semptom varlığının kötü prognozla ilişkili olabileceği düşünüldü. Genel yaşam; kitlesel lezyonu pozitif ve negatif olan hastalar için %77 ve %91.8 (p=0.08), B semptomları varlığında ise bu oranlar %77.8 ve %92.9 olarak belirlendi (p=0.07). Sonuç: Bu seri, beş yaş altı Hodgkin lenfomalı olgularla yapılan tek merkezli en büyük serilerden biridir. Erken evre hastalar, en iyi yaşam hızı oranlarına sahip olmakla birlikte; B semptomlarının varlığı ve kitlevi hastalık, kötü prognozla ilişkili bulunmuştur. Anahtar Kelimeler: Hodgkin lenfoma, çocuk, tedavi. v ABSTRACT Asuman Nur Karhan: Retrospective Analysis of 102 Patients With Hodgkin Disease under 5 Years of Age, Hacettepe University Faculty of Medicine, Thesis in Pediatrics. Ankara, 2013 Aim: To evaluate the clinical characteristics, treatment regimens, and outcome of the patients with Hodgkin lymphoma under five years old. Patients and methods: 102 patients diagnosed with Hodgkin lymphoma between 1972 and 2013 were retrospectively evaluated. All patients were treated with chemotherapy with or without radiotherapy. Chemotherapeutic regimens included COPP derivatives (cyclophosphamide or mustargen + vincristine + prednisolone + procarbazine), ABVD (Adriamycin + Bleomycin + Dacarbazine + Vinblastine), and alternated ABVD/COPP). Staging was done according to Ann Arbor classification system and histopathologic examination was done according to Rye system. Mean and median values were used for the demographic characteristics. Kaplan-Meier survival curves were used for survival analysis. The patient groups were compared in terms of survival duration using a log-rank test. Results: There were 81 males and 21 females with a median age of 4 years (2 to 4.9). 23 patients had B symptoms and 15 patients had bulky disease. Stage distributions were 45, 32, 16, and 9 patients in stage I, II, III, and IV, respectively. Histopathologic subtypes were mixed cellularity, nodular sclerosis, lymphocytic predominance, lymphocytic depletion, noduler lymphocyte predominant, unclassified in 63, 12, 11, 3, 2, 11 patients, respectively. Overall, and event-free survival rates were 89.7 and 74.8% with a median follow-up time of 13 years. OS rates were significantly different according to stage (p=0.008). Although there were no statistically significant difference, Bulky disease and B symptoms positivity were associated with poor prognosis. OS rates were 77 and 91.8 % in patients with and without bulky disaese, respectively (p=0.08). These rates were 77.8 % and 92.9% according to B symptom positivity (p=0.07). vi Conclusion: This is one of the largest series in a single center in children with Hodgkin lymphoma under 5 years of age. Early stage has the best survival rate, B symptoms and bulky disease have also effected the prognosis. Key words: Hodgkin lymphoma, child, treatment vii İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR…………………………………………………………………………………..iii ÖZET…………………………………………………………………………………………..iv ABSTRACT…………………………………………………………………………………...v İÇİNDEKİLER....………………………………………………………………………...…vii KISALTMALAR …………………………………………………………………………..viii TABLOLAR ………………………………………………………………………………....ıx ŞEKİLLER ……………………………………………………………………………….....x 1.GİRİŞ VE AMAÇ…………………………………………………………………………...1 2.GENEL BİLGİLER………………………………………………………………………...3 2.1 Tarihçe…………………………………………………………………………………..3 2.2 Epidemiyoloji……………………………………………………………………………3 2.3 Etiyoloji………………………………………………………………………………….5 2.4 Patofizyoloji……………………………………………………………………………..8 2.5 Sınıflandırma…………………………………………………………………………..10 2.6 Klinik…………………………………………………………………………………...12 2.7 Tanı …………………………………………………………………………………….16 2.8 Evreleme………………………………………………………………………………..17 2.9 Tedavi ………………………………………………………………………………….19 2.9.1 Kombine tedavi…………………………………………………………………..21 2.9.2 Riske göre tedavi…………………………………………………………………22 2.9.3 Relaps hastalarda tedavi…………………………………………………………22 2.10.3 Tedavi yan etkileri…………………………………………………………........23 2.10 İzlem …………………………………………………………………………………..26 3.HASTALAR VE YÖNTEM ……………………………………………………………...28 4.BULGULAR……………………………………………………………………………… 30 5.TARTIŞMA………………………………………………………………………………...51 6.SONUÇ VE ÖNERİLER………………………………………………………………….63 7.KAYNAKLAR………………………………………………………………………….….65 viii KISALTMALAR ABVD : Adriamisin, bleomisin, vinblastin, dakarbazin AML : Akut myeloid lösemi BT : Bilgisayarlı tomografi cGy : Santigrey COG : Amerika Çocuk Kanser Grubu EBNA-1 : Epstein Barr Nükleer Antijen-1 EBV : Epstein-Barr virus HL : Hodgkin lenfoma HLA : İnsan lökosit antijeni KİT : Hematopoetik kök hücre nakli LD : Lenfositten yoksun LDH : Laktat dehidrogenaz LMP1 : Latent membran protein 1 LMP2A : Latent membran protein 2A LPHD : Noduler lenfosit predominant Hodgkin lenfoma LR : Lenfositten zengin MOPP : Mekloretamin, vinkristin, prokarbazin, prednizon NFKB : Nükleer faktör kappa B NS : Noduler sklerozan MC : Karışık hücreli MRG : Magnetik rezonans görüntüleme PET : Pozitron emisyon tomografisi REAL : Yeniden düzenlenmiş Avrupa-Amerika Lenfoma Klasifikasyonu RS : Reed-Sternberg RT : Radyoterapi SSS : Santral sinir sistemi TPOG : Türk Pediatrik Onkoloji Grubu UKCCSG: Birleşik Krallık Çocuk Kanser Çalışma Grubu USG : Ultrasonografi WHO : Dünya Sağlık Teşkilatı Ig : İmmunglobulin GY/HY : Genel/Hastalıksız yaşam ix TABLO LİSTESİ Tablo 1 : Neoplastik hücrelerin immunofenotipik özellikleri…………………………..9 Tablo 2 : Yaşa göre klasik lenfoma alt tiplerinin dağılımı……………………………..12 Tablo 3 : Hodgkinlenfoma Ann Arbor klasifikasyonu………………………………….17 Tablo 4 : Tedavi protokolleri…………………………………………………….……….20 Tablo 5 : Hodgkin lenfomalı 102 olgunun özellikleri…..……………………………….31 Tablo 6 : Kemoterapi protokollerinin dağılımı ………………………………………..35 Tablo 7 : Hodgkin lenfomalı 102 olgunun genel yaşam hızları …………....………....37 Tablo 8 : Hodgkin lenfomalı 102 olgunun hastalıksız yaşam hızları………………….38 Tablo 9 : Çok değişkenli analize göre hastalıksız yaşam tablosu ....…………………..50 x ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1. Lenf nodu bölgelerinin dağılımı…………………………………………..………….13 Şekil 2. Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, cinsiyete göre dağılımı…………………………...30 Şekil 3.Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, tanı yıllarına göre dağılımı ……………………...32 Şekil 4. Hodgkin lenfomalı 102 olgunun,evre alt gruplarına göre dağılımı….…………….33 Şekil 5. Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, histolojik alt tiplere göre dağılımı……………...34 Şekil 6. Hodgkin lenfomalı 102 olgunun,genel ve hastalıksız yaşam hızları……………....36 Şekil 7.Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, cinsiyete göre genel yaşam hızları……………….39 Şekil 8. Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, tanıaldıkları yıllara göre genel yaşam hızları.....40 Şekil 9.Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, tanı aldıkları yıllara göre hastalıksız yaşam hızları…………………………………………………………………………………………...40 Şekil 10. Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, kitlesel lezyon varlığına göre genel yaşam hızları…………………………………………………………………………………………...41 Şekil 11.Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, kitlesel lezyon varlığına göre hastalıksız yaşam hızları…………………………………………………………………………………………...41 Şekil 12. Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, B semptom varlığına göre genel yaşam hızları……………………………………………………………………….…………………..42 Şekil 13.Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, B semptom varlığına göre hastalıksız yaşam hızları…………………………………………………………………………………………...42 Şekil 14. Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, evrelere göre genel yaşam hızları……………...43 Şekil 15. Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, evrelere göre hastalıksız yaşam hızları………..43 Şekil 16. Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, evre alt gruplarına göre hastalıksız yaşam hızları…………………………………………………………………………………………...44 Şekil 17. Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, RT alıp almamasına göre genel yaşam hızları …………………………………………………………………………………………………..45 Şekil 18. Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, RT alıp almamasına göre hastalıksız yaşam hızları…………………………………………………………………………………………...45 Şekil 19.Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, ekstranodal hastalık varlığına göre genel yaşam hızları…………………………………………………………………………………………...46 Şekil 20. Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, ekstranodal hastalık varlığına göre hastalıksız yaşam hızları…………………………………………………………………………………...46 Şekil 21. Hodgkin lenfomalı 102 olgunun, histopatolojik alt tiplere göre genel yaşam hızları…………………………………………………………………………………………...47