GHID de aplicare a procedurilor privind examinarea variaţiilor 1. Introducere Regulamentul cu privire la gestionarea variaţiilor postautorizare pentru medicamentele de uz uman (în continuare Regulament privind variaţiile), are rolul de a institui un cadru juridic simplu, mai clar şi mai flexibil, al modificării condiţiilor certificatului de înregistrare, acordat pentru medicamente şi de a asigura, în acelaşi timp, un nivel înalt de protecţie a sănătăţii publice. Regulamentul privind variaţiile stabileşte norme generale, referitoare la tipurile şi clasificarea modificărilor. În sensul prezentului Regulament privind variaţiile, termenul variaţie este sinonim cu termenul modificare. În consecinţă, prezentul Ghid de aplicare a procedurilor, privind examinarea variaţiilor (în continuare Ghid), conţine detalii, privind clasificarea modificărilor în următoarele categorii:  modificări de importanţă minoră de tip IA;  modificări de importanţă minoră de tip IB;  modificări de importanţă majoră de tip II. În sensul prezentului Ghid, „procedura de testare" are acelaşi înţeles ca „procedura analitică", iar „limitele" au acelaşi înţeles pe care îl au „criteriile de acceptare". „Parametru de specificaţie" înseamnă atributul de calitate pentru care sunt stabilite procedura de testare şi limitele, cum ar fi analiza, identitatea, conţinutul de apă. Prin urmare, adăugarea sau eliminarea unui parametru de specificaţie, presupune adăugarea sau eliminarea metodei de testare şi a limitelor sale aferente. Atunci când este necesară o trimitere la anumite modificări, prevăzute de prezentul Ghid, modificarea în cauză ar trebui menţionată, utilizând următoarea structură: X.N.x.n  X reprezintă litera majusculă a capitolului din anexa la prezentul Ghid în care este conţinută modificarea (de exemplu, A, B sau C)  N se referă la cifra romană a secţiunii din capitolul în care este conţinută modificarea (de exemplu, I, II, III...)  x reprezintă litera subsecţiunii din capitolul în care este conţinută modificarea (de exemplu, a, b, c )  n reprezintă cifra atribuită unei anumite modificări în anexa la prezentul Ghid (de exemplu, 1, 2, 3 ) Prezentul Ghid va fi actualizat cu regularitate, ţinându-se seama de recomandările Agenţiei Europene a Medicamentului, precum şi de progresul ştiinţific şi tehnic. 2. Clasificarea modificărilor de importanţă minoră de tip IA, a modificărilor de importanţă minoră de tip IB şi a modificărilor majore de tip II Anexa la prezentul Ghid este alcătuită din trei capitole, în care sunt clasificate modificările în legătură cu:  A. Schimbări administrative;  B. Schimbări în materie de calitate;  C. Schimbări privind siguranţa, eficienţa şi farmacovigilenţa. . Fiecare dintre capitolele anexei conţine o listă a modificărilor, care trebuie clasificate ca şi modificări de importanţă minoră de tip IA, IB sau modificări de importanţă majoră de tip II, în conformitate cu definiţiile din Secţiunea 2 a Regulamentului privind variaţiile. Anexa nu tratează clasificarea extensiilor, acestea fiind prezentate în mod exhaustiv în Secţiunea 6 a Regulamentului privind variaţiile. Atunci când una sau mai multe dintre condiţiile stabilite în anexa la prezentul Ghid, în legătură cu o modificare de importanţă minoră de tip IA nu sunt întrunite, modificarea în cauză poate fi prezentată ca modificare de tipul IB, dacă nu este clasificată în mod specific ca o modificare majoră de tip II. În plus, dacă o modificare conduce la o revizuire a rezumatului caracteristicilor produsului, a etichetării sau a prospectului (denumite în prezentul Ghid „informaţiile referitoare la produs"), se consideră că aceasta face parte din modificarea respectivă. În astfel de cazuri, cererea trebuie să fie însoţită de informaţiile revizuite referitoare la produs. Referirile din prezentul Ghid la schimbări în cadrul dosarului produsului medicamentos desemnează o adăugare, înlocuire sau eliminare, cu excepţia cazurilor când se indică în mod specific. Dacă schimbările din cadrul dosarului sunt doar de redactare, acestea nu se prezintă în general ca o modificare separată, ci pot fi incluse într-o modificare a acelei părţi a dosarului. În astfel de cazuri, se prezintă o declaraţie conform căreia schimbările de redactare nu au modificat conţinutul părţii în cauză a dosarului, dincolo de esenţa modificării prezentate. ANEXĂ A. SCHIMBĂRI ADMINISTRATIVE A.1. Schimbarea denumirii şi/sau adresei Condiţii Document Tipul de deţinătorului certificatului de înregistrare care e care procedură trebuie trebuie îndeplinite furnizate 1 1, 2 IA NI Condiţii 1. Personalitatea juridică a deţinătorului certificatului de înregistrare nu trebuie să se modifice. Documente 1. Un document formal emis de un organism oficial competent (de exemplu, Camera de Licenţiere) în care se menţionează noua denumire sau noua adresă. 2. Informaţiile revizuite referitoare la produs. A.2. Schimbarea numelui medicamentului Condiţii Document Tipul de care e care procedură trebuie trebuie îndeplinite furnizate 1 1 IB Condiţii 1. Trebuie evitate confuziile cu numele medicamentelor existente sau cu DCI-uri. Documente 1. Informaţiile revizuite referitoare la produs. A.3. Schimbarea denumirii substanţei Condiţii Document Tipul de active care e care procedură trebuie trebuie îndeplinite furnizate 1 1, 2 IA NI Condiţii 1. Substanţa activă trebuie să rămână nemodificată. Documente 1. Dovada acceptării de către OMS sau o copie a listei DCI. Dacă este cazul, dovada că schimbarea este conformă cu Farmacopeea Europeană. 2. Informaţiile revizuite referitoare la produs A.4. Schimbarea denumirii şi/sau adresei Condiţii Documente Tipul de unui loc de fabricaţie (inclusiv locul care care procedură pentru controlul seriei, când este cazul) trebuie trebuie sau furnizorului substanţei active, a îndeplinite furnizate materialului de start, reactivului sau produsului intermediar (dacă sunt specificate în dosar), în cazul în care nu este disponibil certificat de conformitate cu Ph.Eur. 1 1, 2, 3 IA Condiţii 1. Locul de fabricaţie şi toate operaţiunile de fabricaţie trebuie să rămână nemodificate. Documente 1. Un document oficial emis de un organism oficial competent (de exemplu, Camera de Licenţiere) în care se menţionează noua denumire şi/sau adresă. 2. Modificările secţiunii (secţiunilor) relevante din dosar (prezentate în format CTD). 3. În cazul schimbării denumirii deţinătorului dosarului standard al substanţei active, o „scrisoare de acces" actualizată. A.5. Schimbarea denumirii şi/sau adresei Condiţii Documente Tipul de producătorului medicamentului finit, care care procedură inclusiv locul pentru controlul seriei trebuie trebuie îndeplinite furnizate (a) Producător responsabil de eliberarea 1 1, 2 IA NI seriei (b) Restul producătorilor 1 1, 2 IA Condiţii 1. Locul de fabricaţie şi toate operaţiunile de fabricaţie trebuie să rămână nemodificate. Documente 1. Copie a autorizaţiei de fabricaţie (licenţă de fabricaţie) modificate, dacă există; sau un document emis de un organism oficial competent (de exemplu, Camera de Licenţiere) în care se menţionează noua denumire şi/sau adresă. 2. Dacă este cazul, modificările secţiunii (secţiunilor) relevante din dosar (prezentate în format CTD), inclusiv informaţiile revizuite referitoare la produs. A.6. Schimbarea codului ATC Condiţii Documente Tipul de care care procedură trebuie trebuie îndeplinite furnizate 1 1, 2 IA Condiţii 1. Schimbare în urma acordării sau modificării unui cod ATC de OMS. Documente 1. Dovada acceptării de către OMS. 2. Informaţiile revizuite referitoare la produs. A.7. Renunţare la oricare loc de fabricaţie Condiţii Documente Tipul de [inclusiv locul de fabricaţie pentru care care procedură substanţa activă, produsul intermediar trebuie trebuie sau medicamentul finit, locul pentru îndeplinite furnizate ambalare, producătorul responsabil de eliberarea seriei, locul pentru controlul seriei sau furnizorul unui material de start, reactiv sau excipient (dacă sunt specificate în dosar)] 1, 2 1, 2 IA Condiţii 1. Trebuie să rămână cel puţin un loc de fabricaţie/producător autorizat anterior care să îndeplinească aceeaşi funcţie ca cel eliminat. 2. Eliminarea nu trebuie să fie rezultatul unor deficienţe grave ale procesului de fabricaţie. Documente 1. Formularul de cerere a modificării trebuie să prezinte în mod clar producătorii „actuali" şi „propuşi". 2. Modificările secţiunii (secţiunilor) relevante din dosar (prezentate în format CTD), inclusiv informaţiile revizuite referitoare la produs, dacă sunt necesare. B. SCHIMBĂRI ÎN MATERIE DE CALITATE B.I. SUBSTANŢA ACTIVĂ B.I.a. Schimbare în fabricaţia substanţei active B.I.a.1. Schimbare la nivelul Condiţii Documente Tipul de producătorului materialului de care care procedură start/reactivului/produsului intermediar trebuie trebuie utilizat în procesul de fabricaţie a îndeplinite furnizate substanţei active sau schimbare la nivelul producătorului substanţei active (inclusiv locul pentru controlul seriei, dacă este cazul) în cazul în care nu există certificat de conformitate cu Ph.Eur. (a) Producătorul propus face parte din 1, 2, 3 1, 2, 3, 4, IA NI acelaşi grup farmaceutic cu producătorul 5, 6, 7 deja autorizat (b) Adăugarea unui producător nou al II substanţei active, pe baza unui dosar de bază al produsului pentru substanţa activă (ASMF) (c) Producătorul propus utilizează o cale II de sinteză sau condiţii de fabricaţie fundamental diferite, care pot conduce la modificări importante ale caracteristicilor de calitate ale substanţei active, cum ar fi profilul calitativ şi/sau cantitativ al impurităţilor, care necesită clasificare, sau proprietăţile fizico-chimice, cu influenţă asupra biodisponibilităţii. (d) Producător nou de material pentru II care este necesară o evaluare a siguranţei virale şi/sau a riscului TSE. (e) Schimbarea se referă la o substanţă II activă biologică sau un material de start/reactiv/produs intermediar utilizat în fabricarea unui medicament biologic/imunologic. (f) Schimbare în procedura de testare 2, 4 1, 5 IA pentru substanţa activă - înlocuirea sau adăugarea unui loc în care se efectuează controlul/testarea seriei Condiţii 1. Specificaţiile materiilor prime şi ale reactivilor (inclusiv controalele procesului, metodele de analiză a tuturor materialelor) sunt identice cu cele deja aprobate. Specificaţiile substanţelor intermediare şi active (inclusiv controalele procesului, metodele de analiză a tuturor materialelor), metoda de preparare (inclusiv mărimea seriei) şi metoda de sinteză detaliată sunt identice cu cele deja aprobate. 2. Substanţa activă nu este o substanţă biologică/imunologică sau sterilă. 3. Dacă în procesul de fabricaţie se utilizează materiale de origine umană sau animală, producătorul nu foloseşte un furnizor nou pentru care este obligatorie evaluarea siguranţei. 4.Transferul metodelor de la vechea locaţie la cea nouă a fost efectuat cu succes. Documente 1. Dacă este cazul, modificările secţiunii (secţiunilor) relevante din dosar (prezentate în format CTD). 2. O declaraţie din partea deţinătorului certificatului de înregistrare sau, după caz, a deţinătorului ASMF, potrivit căreia sinteza (sau, pentru medicamentele din plante, dacă este cazul, metoda de preparare, sursa geografică, producţia medicamentului din plante şi etapele de fabricaţie), procedurile de control al calităţii şi specificaţiile substanţei active şi ale materiei prime/reactivului/substanţei intermediare utilizate în procesul de fabricaţie a substanţei active (dacă este cazul) sunt identice cu cele deja aprobate. 3. Un certificat de conformitate TSE cu Farmacopeea europeană pentru orice sursă nouă de materiale sau, dacă este cazul, documente justificative potrivit cărora sursa specifică a materialului cu risc de TSE a fost evaluată în prealabil de autoritatea competentă. Informaţiile trebuie să conţină următoarele: denumirea producătorului, speciile şi ţesuturile din care este derivat materialul, ţara de origine a animalelor sursă, modul său de utilizare şi autorizările anterioare. 4. Datele de analiză a seriei (sub formă de tabel comparativ) pentru cel puţin două serii (minim la scară pilot) de substanţă activă provenite de la producătorul/locurile actuale şi propuse. 5. Formularul de solicitare a modificării trebuie să prezinte în mod clar producătorii „actuali" (aprobaţi la autorizarea produsului sau ca urmare a unei variaţii) şi „propuşi". 6. O declaraţie a persoanei calificate (PC) reprezentând fiecare deţinător de autorizaţie de fabricaţie indicat în cerere, dacă substanţa activă este utilizată ca materie primă, şi o declaraţie a persoanei calificate (PC) a fiecărui deţinător de autori- zaţie de fabricaţie indicat în cerere ca fiind responsabil de eliberarea seriei. 7. Dacă este cazul, un document prin care producătorul substanţei active se angajează să informeze deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie în privinţa oricăror modificări ale procesului de fabricaţie, specificaţiilor şi procedurilor de testare a substanţei active. B.I.a.2. Schimbări în procesul de Condiţii Documente Tipul de fabricaţie a substanţei active care care procedură trebuie trebuie îndeplinite furnizate (a) Schimbare minoră în procesul de 1, 2, 3, 4, 1, 2, 3 IA fabricaţie a substanţei active. 5, 6, 7 (b) Schimbare majoră în procesul de II fabricaţie a substanţei active, care poate avea urmări semnificative asupra calităţii, siguranţei sau eficacităţii medicamentului. (c) Schimbarea se referă la o substanţă II biologică/imunologică sau la utilizarea unei substanţe derivate chimic diferită în fabricarea unui medicament biologic/imunologic, fără a avea legătură cu un protocol. (d) Schimbarea se referă la un II medicament din plante medicinale, fiind modificate oricare dintre următoarele: sursa geografică, etapele sau procesul de fabricaţie. (e) Schimbare minoră adusă secţiunii 1, 2, 3, 4 IB confidenţiale/închise a DSSA (dosar standard al substanţei active) Condiţii 1. Profilul calitativ sau cantitativ al impurităţilor sau proprietăţile fizico-chimice nu suferă o modificare nefavorabilă/cu impact negativ asupra calităţii. 2. Procedura de sinteză rămâne identică, ceea ce înseamnă că substanţele intermediare rămân aceleaşi şi că în proces nu sunt utilizaţi noi reactivi, catalizatori sau solvenţi. În cazul medicamentelor din plante, sursa geografică, producţia substanţei din plante şi etapele de fabricaţie rămân aceleaşi. 3. Specificaţiile substanţei active sau ale substanţelor intermediare rămân nemodificate. 4. Schimbarea este prezentată integral în partea deschisă (rezervată solicitantului) din dosarul standard al substanţei active, dacă este cazul. 5. Substanţa activă nu este o substanţă biologică/imunologică. 6. Schimbarea nu se referă la sursa geografică, etapa de fabricaţie sau producţia unui medicament din plante. 7. Schimbare nu se referă la partea restricţionată a unui dosar standard al substanţei active. Documente 1. Dacă este cazul, modificările secţiunii (secţiunilor) relevante din dosar (prezentate în format CTD) şi dosarului standard al substanţei active aprobat (dacă este cazul), inclusiv o comparaţie directă între procesul curent şi procesul nou. 2. Datele de analiză a seriei (sub formă de tabel comparativ) pentru cel puţin două serii (minim la scară pilot) fabricate în conformitate cu procesul curent şi procesul propus. 3. Copie a specificaţiilor aprobate ale substanţei active. 4. O declaraţie din partea deţinătorului autorizaţiei de introducere pe piaţă sau, după caz, a deţinătorului ASMF, potrivit căreia nu există schimbări ale profilului cantitativ şi calitativ al impurităţilor sau ale proprietăţilor fizico-chimice, iar procedura de sinteză şi specificaţiile substanţei active sau ale substanţelor intermediare rămân nemodificate. Notă: Pentru B.I.a.2.b, pentru substanţele chimice active, aceasta se referă la modificări substanţiale ale metodei de sinteză sau ale condiţiilor de fabricaţie, care pot conduce la modificări importante ale caracteristicilor de calitate ale substanţei active, precum profilul calitativ şi cantitativ al impurităţilor care necesită clasificare, sau proprietăţile fizico-chimice cu urmări asupra biodisponibilităţii. B.I.a.3. Schimbare în mărimea (inclusiv Condiţii Documente Tipul de interval de mărime) seriei substanţei care care procedură active sau a produsului intermediar trebuie trebuie îndeplinite furnizate (a) Creştere de până la de 10 ori 1, 2, 3, 4, 1, 2, 5 IA comparativ cu mărimea seriei aprobate la 6, 7, 8 momentul autorizării 1, 2, 3, 4, 1, 2, 5 IA (b) Reducerea la scară 5 (c) Schimbarea impune evaluarea II comparabilităţii unei substanţe active biologice/imunologice (d) Creştere mai mare de 10 ori 1, 2, 3, 4 IB comparativ cu mărimea seriei aprobate la momentul autorizării (e) Cantitatea substanţei active 1, 2, 3, 4 IB biologice/imunologice creşte/descreşte fără modificarea procesului (de exemplu, dublarea liniei) Condiţii 1. Orice schimbări în termeni de metode de fabricaţie sunt numai cele impuse de creşterea sau micşorarea mărimii seriei, de exemplu în urma utilizării unor echipamente de dimensiuni diferite. 2. Pentru mărimea propusă a seriei trebuie să existe rezultate de testare pentru cel puţin două serii corespunzătoare specificaţiilor. 3. Produsul în cauză nu este un medicament biologic/imunologic. 4. Schimbarea nu influenţează în mod nefavorabil reproductibilitatea procesului. 5. Schimbarea nu trebuie să fie provocată de evenimente neaşteptate apărute în timpul fabricaţiei sau ca urmare a unor probleme de stabilitate. 6. Specificaţiile substanţei active sau ale substanţelor intermediare rămân nemodificate. 7. Substanţa activă nu este sterilă. 8. Mărimea seriei curente nu a fost aprobată prin intermediul unei modificări de tip IA. Documente 1. Modificările secţiunii (secţiunilor) relevante din dosar (prezentate în format CTD). 2. Numărul seriilor testate având mărimea propusă. 3. Datele de analiză (sub forma unui tabel comparativ) pentru cel puţin o serie de fabricaţie a substanţei active sau intermediare, după caz, fabricate la mărimea curentă aprobată şi la cea propusă. Datele următoarelor două serii complete de producţie se prezintă la cerere, iar deţinătorul certificatului de înregistrare raportează dacă specificaţiile nu sunt respectate (împreună cu propuneri de măsuri). 4. Copie a specificaţiilor aprobate ale substanţei active (şi, după caz, ale substanţei intermediare). 5. O declaraţie din partea deţinătorului certificatului de înregistrare sau, după caz, a deţinătorului ASMF, potrivit căreia orice modificări ale metodelor de fabricaţie sunt cele impuse de creşterea sau micşorarea mărimii seriei, de exemplu în urma utilizării unor echipamente de dimensiuni diferite, schimbarea nu influenţează în mod nefavorabil reproductibilitatea procesului, nu este provocată de evenimente neaşteptate apărute în timpul fabricaţiei sau ca urmare a unor probleme de stabilitate, iar specificaţiile substanţei active/substanţei intermediare rămân neschimbate. B.I.a.4. Schimbare în testările interfazice Condiţii Document Tipul de sau schimbarea limitelor aplicate în care e care procedură timpul procesului de fabricaţie a trebuie trebuie substanţei active îndeplinite furnizate (a) Restrângere a limitelor interfazice 1, 2, 3, 4 1, 2 IA 1, 2, 5, 6 1, 2, 3, 4, IA (b) Adăugare a unor noi testări şi limite 6 (c) Eliminare a unui test nesemnificativ 1, 2 1, 2, 5 IA (d) Extindere a limitelor aprobate, ce II poate avea un efect semnificativ asupra calităţii globale a substanţei active (e) Eliminare a unui test interfazic, ce II poate avea un efect semnificativ asupra calităţii globale a substanţei active (f) Adăugare sau înlocuire a unui test 1, 2, 3, 4, IB interfazic ca urmare a unei probleme de 6 siguranţă sau calitate Condiţii 1. Schimbarea nu este consecinţa unui angajament asumat în evaluările anterioare de a revizui limitele specificaţiilor (de exemplu, în timpul procedurii de solicitare a autorizării produsului sau a unei proceduri de modificare de tip II). 2. Schimbarea nu este rezultatul unor evenimente neaşteptate apărute în timpul fabricaţiei, de exemplu o impuritate nouă neclasificată sau modificarea limitelor impurităţii totale. 3. Orice schimbare trebuie să se situeze în intervalul limitelor curente aprobate. 4. Procedura de testare rămâne aceeaşi sau modificările procedurii de testare sunt minore. 5. Metodele noi de testare nu constau într-o tehnică nestandardizată nouă sau într-o tehnică standard utilizată într-o modalitate nouă. 6. Noua metodă de testare nu este o metodă biologică/imunologică/imunochimică sau o metodă care utilizează un reactiv biologic în locul unei substanţe biologice active (nu include metode microbiologice farmacopeice standard). Documente 1. Modificările secţiunii (secţiunilor) relevante din dosar (prezentate în format CTD). 2. Tabel comparativ cu testele de control intermediar curente şi propuse. 3. Detalii privind orice metodă analitică non-farmacopeică nouă şi date de validare noi, dacă sunt relevante. 4. Datele de analizăi a seriei pentru două serii de producţie (3 serii de producţie pentru produse biologice, dacă nu există justificări contrare) ale substanţei active pentru toţi parametrii de specificaţie. 5. Justificarea/evaluarea riscurilor prezentate de către deţinătorul certificatului de înregistrare sau al ASMF, după caz, prin care se arată că parametrul nu este semnificativ. 6. Justificare prezentată de deţinătorul certificatului de înregistrare sau al ASMF, după caz, pentru noua analiză de control intermediar şi noile limite. B.I.a.5. Schimbări ale substanţei active a Condiţii Documente Tipul de unui vaccin uman al gripei sezoniere, care care procedură pre-pandemice sau pandemice trebuie trebuie îndeplinite furnizate (a) Înlocuirea tulpinii/tulpinilor într-un II vaccin uman al gripei sezoniere, pre- pandemice sau pandemice B.I.b. Schimbare în controlul substanţei active B.I.b.1. Schimbare a specificaţiei pentru Condiţii Documente Tipul de o substanţă activă sau un material de care care procedură start/produs intermediar/reactiv folosit trebuie trebuie în procesul de fabricaţie a substanţei îndeplinite furnizate active (a) Restrângerea limitelor specificaţiei în 1, 2, 3, 4 1, 2 IA NI cazul medicamentelor care fac obiectul eliberării oficiale a seriilor (b) Restrângere a limitelor specificaţiei 1, 2, 3, 4 1, 2 IA (c) Adăugarea unui nou parametru de 1, 2, 5, 6, 1, 2, 3, 4, 7 IA testare la specificaţie şi a metodei de 7 testare corespunzătoare (d) Eliminarea unui parametru de testare 1, 2 1, 2, 6 IA nesemnificativ (de exemplu, eliminarea unui parametru inactual) (e) Eliminarea unui parametru de II testare, ce poate avea un efect semnificativ asupra calităţii globale a substanţei active sau/şi a medicamentului finit (f) Schimbare care nu se încadrează în II limitele aprobate ale specificaţiilor pentru substanţa activă (g) Extinderea limitelor aprobate ale II specificaţiilor pentru un material de start/produs intermediar, ce poate avea un efect semnificativ asupra calităţii globale a substanţei active şi/sau a medicamentului finit (h) Adăugarea sau înlocuirea (cu 1, 2, 3, 4, IB excepţia substanţelor active biologice 5, 7 sau imunologice) a unui parametru de testare ca urmare a unor probleme de siguranţă sau calitate Condiţii 1. Schimbarea nu este consecinţa unui angajament asumat în evaluările anterioare de a revizui limitele specificaţiilor (de exemplu, în timpul procedurii de solicitare a deţinătorului certificatului de înregistrare sau a unei proceduri de modificare de tip II). 2. Schimbarea nu este rezultatul unor evenimente neaşteptate apărute în timpul fabricaţiei, precum o impuritate nouă neclasificată sau modificarea limitelor impurităţii totale. 3. Orice schimbare trebuie să se situeze în intervalul limitelor curente aprobate. 4. Procedura de testare rămâne aceeaşi sau modificările procedurii de testare sunt minore. 5. Metodele noi de testare nu constau într-o tehnică nestandardizată nouă sau într-o tehnică standard utilizată într-o modalitate nouă. 6. Metoda de testare nu este o metodă biologică/imunologică/imunochimică sau o metodă care utilizează un reactiv biologic în locul unei substanţe biologice active (nu