FUNDAMENTOS EM HEMATOLOGIA DE HOFFBRAND A. VICTOR HOFFBRAND | PAUL A.H. MOSS (=) <= (ap) (am) Lu © ™ H698f Hoffbrand, A. V. Fundamentos em hematologia de Hoffbrand [recurso eletrénico] / A. V. Hoffbrand, P. A. H. Moss ; tradugao e revisdo técnica: Renato Failace. — 7. ed. — Porto Alegre : Artmed, 2018. Editado como livro impresso em 2018. ISBN 978-85-8271-451-5 1. Medicina. 2. Hematologia. I. Moss, P. A. H. II. Titulo. CDU 616.15 Catalogac4o na publicacao: Poliana Sanchez de Araujo — CRB 10/2094 FUNDAMENTOS EM HEMATOLOGIA DE HOFFBRAND 77 EDICAO A. Victor Hoffbrand Paul A. H. Moss MA DM FRCP FRCPath PhD MRCP FRCPath FRCP(Edin) DSc FMedSci Professor of Haematology Emeritus Professor of Haematology University of Birmingham University College London Birmingham, UK London, UK Tradugao e revisdo técnica desta edi¢ao: Renato Failace Especialista em Hematologia e Patologia Clinica pela Associag4o Médica Brasileira. Professor titular (inativo) de Hematologia da Universidade Federal de Ciéncias da Satide de Porto Alegre. Professor adjunto (inativo) da Medicina Interna da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Versdo impressa desta obra: 2018 2018 Obra originalmente publicada sob 0 titulo Hoffbrand’s essential haematology, 7th edition ISBN 9781118408674/1118408675 All Rights Reserved. Authorised translation from the English language edition published by John Wiley & Sons Limited. Responsibility for the accuracy of the translation rests solely with Artmed Editora Ltda. and is not the responsibility of John Wiley & Sons Limited. No part of this book may be reproduced in any form without written permission of the original copyright holder, John Wiley & Sons Limited. Gerente editorial: Leticia Bispo de Lima Colaboraram nesta edicdo: Editora: Simone de Fraga Arte sobre capa original: Marcio Monticelli Preparacdo de originais: Marquieli de Oliveira Leitura final: Daniela de Freitas Louzada Editoragdo: Estudio Castellani Nota A medicina é uma ciéncia em constante evolugio. A medida que novas pesquisas e a propria experiéncia clinica ampliam o nosso conhecimento, s4o necessdrias modificag6es na terapéutica, em que também se insere 0 uso de medicamentos. Os autores desta obra consultaram as fontes consideradas confidveis num esforco para oferecer informacées completas e, geralmente, de acordo com os padrées aceitos 4 época da publicac4o. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha humana ou de alterag6es nas ciéncias médicas, os leitores devem confirmar estas informagées com outras fontes. Por exemplo, e em particular, os leitores sio aconselhados a conferir a bula completa de qualquer medicamento que pretendam administrar para se certificar de que a informac4o contida neste livro esté correta e de que n4o houve alterac4o na dose recomendada nem nas precaug6es e contraindicagées para o seu uso. Essa recomendagao é particularmente importante em relagéo a medicamentos introduzidos recentemente no mercado farmacéutico ou raramente utilizados. Reservados todos os direitos de publicag4o, em lingua portuguesa, 4 ARTMED EDITORA LTDA., uma empresa do GRUPO A EDUCAGAO S.A, Copyright © 2017. Av. Jerénimo de Ornelas, 670 — Santana 90040-340 Porto Alegre RS Fone: (51) 3027-7000 Fax: (51) 3027-7070 Unidade Sao Paulo Rua Doutor Cesdrio Mota Jr., 63 — Vila Buarque 01221-020 Sao Paulo SP Fone: (11) 3221-9033 SAC 0800 703-3444 — www.grupoa.com.br E proibida a duplicag4o ou reproducd4o deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrénico, mec&nico, gravacdo, fotocdpia, distribuicéo na Web e outros), sem permiss4o expressa da Editora. Prefacio a 7? edi¢ao Desde a 6* edigéo de Fundamentos em hematologia, publi- cada em 2011, em inglés, houve avangos notdveis na com- preens4o da patogénese e no tratamento dos disturbios do sangue e do sistema linfatico. O progresso deveu-se prin- cipalmente 4 introdugéo de uma nova gerac4o tecnoldgica no sequenciamento do DNA, que permitiu a detecg4o de mutacées genéticas, herdadas ou adquiridas, que dao origem a muitos entre esses distirbios. Como exemplos, o sequen- ciamento revelou a mutacéo CARL como origem de propor- cdo substancial de casos de neoplasias mieloproliferativas, e a mutacao MYD88, presente na quase totalidade de casos de macroglobulinemia de Waldenstrém. Foram evidenciadas miltiplas mutagées de genes “driver”, que afetam vias de sinalizag4o e reagdes epigenéticas envolvidas na proliferacéo e sobrevida celulares, e séo subjacentes a mielodisplasias, leucemias agudas mieloides e linfobldsticas, leucemia linfo- citica crénica e linfomas. Estd se tornando aparente, tam- bém, a complexidade das alteracées moleculares subjacentes as doengas malignas e a relevancia delas na sensibilidade ou resisténcia ao tratamento. Esse novo conhecimento permitiu também uma espeta- cular melhora na terapéutica. A inibic4o da via de sinalizaca4o do receptor de células B transformou a expectativa de vida de muitos pacientes com leucemia linfocitica crénica e de alguns linfomas B, resistentes aos tratamentos prévios. Os inibido- res de JAK2 estao melhorando a qualidade de vida e a so- brevida de pacientes com mielofibrose priméria. A sobrevida no mieloma multiplo est4 aumentando notavelmente com os novos farmacos inibidores de proteossomos e imunomodula- dores. Com a disseminagéo mundial do emprego dos agentes quelantes de ferro, a expectativa de vida também estd aumen- tando para pacientes com talassemia maior e outras anemias que exigem reposi¢ao transfusional permanente. Novos anti- coagulantes, que inibem diretamente a cascata de coagulacao de modo pontual e nao necessitam de monitorac4o continua, estéo agora sendo usados preferencialmente aos antagonistas da vitamina K no tratamento e na prevengio dos tromboem- bolismos arterial e venoso. Esses progressos no conhecimento foram incorporados 4 7? edic4o com atualizag6es, novos diagramas e tabelas. Novas questées de multipla escolha foram adicionadas ao no site (em inglés) e resumos foram incluidos no final de cada capitulo. Agradecemos ao Dr. Trevor Baglin por suas sugest6es para a secio de coagulacao do livro. Agradecemos também a Wiley-Blackwell, ao grupo de pessoas que nos ajudaram na produgio desta 7* edicdo e especialmente a Jane Fallows pela produgao, uma vez mais, de diagramas cientificos perfeitos e de impecavel clareza. Esperamos que o livro seja amplamente usado por alunos de graduagio e por pds-graduados em me- dicina e ciéncias relacionadas que queiram se aprofundar em um dos campos mais excitantes e avangados da medicina. Victor Hoffbrand Paul Moss Esta pagina foi deixada em branco intencionalmente. Prefacio da 14 edi¢ao As grandes mudangas que ocorreram em todos os campos da medicina na tltima década foram acompanhadas de um aprofundamento na compreensao dos processos bioquimi- cos, fisiolégicos e imunolégicos envolvidos na formagao e na fung4o das células sanguineas normais e dos distirbios que podem ocorrer nas diversas doengas. Ao mesmo tempo, com 0 progresso de conhecimento dos processos patolégicos, am- pliou-se substancialmente o alcance do tratamento disponivel aos pacientes com doengas do sangue e érgios hematopoé- ticos, com o advento de novos farmacos e novos meios de cuidados de suporte. Esperamos que o presente livro possibilite ao estudante de medicina dos anos 1980 compreender os aspectos essen- ciais da hematologia clinica e laboratorial moderna e vis- lumbrar o quanto, dentro das manifestagdes das doengas do sangue, pode agora ser explicado por esse conhecimento de fisiopatologia. Agradecemos aos muitos colaboradores e assistentes que nos ajudaram na preparacdo deste livro — em particular, ao Dr. H. G. Prentice, que cuidou dos pacientes cujas res- postas hematoldgicas estao ilustradas nas Figs. 5.3 e 7.8, ao Dr. J. McLaughlin, que forneceua Fig. 8.6, eao Dr. S. Knoules, que revisou criticamente o manuscrito final e fez intimeras sugestoes titeis. Quaisquer erros que persistiram, entretanto, s4o nossos. Agradecemos, ainda, ao Sr. J. B. Erwine aR. W. McPhee, que desenharam varios excelentes diagramas, ao Sr. Cedric Gilson, pelo trabalho de perito em fotomicrogra- fia, as Sras. T. Charalambo, B. Elliot e M. Evans e & Srta. J. Allaway pela datilografia do manuscrito, e ao Sr. Tony Russell da Blackwell Scientific Publications por sua grande ajuda e paciéncia. AVH, JEP 1980 / Como usar este livro omo usar este livro Conhega os aspecios didaticos elaborados especialmente para facilitar a compreensao dos temas abordados. CAPITULO 1 Hematopoese Tépicos-chave = Locais de hematopoese = Células-tronco e células progenitoras hematoposticas = Estroma da medula éssea = Regulagdo da hematopoese i= Fatores de crescimento hematopoéticos = Receptores de fatores de crescimento e transdugao de sinais = Moléculas de adeséo = O ciclo celular im Fatores de transcrigao = Epigenética 1 Apoptose ©anaaaonnann < Cada capitulo comega com uma lista de Tépicos-chave do capitulo. >» Cada capitulo termina com um Resumo que pode ser usado para estudo e revisdo. 10 / Capitulo 1: Hematopoese da BCL-2 para o lécus da cadeia pesada de imunoglobulina na translocagio t(14; 18) no linfoma folicular (ver p. 222). ‘A superexpressio da proteina BCL-2 torna as células B malig- znas menos suscetiveis 4 apoptose. A apoptose & 0 destino nor- ‘mal da maioria das células B que sio selecionadas nos centros sgerminativos linfoides. ‘Virias translocagées que levam a proteinas de fusio, como (9; 22), (1; 14) e (15; 17), também resultam em inibigéo dda apoptose (ver Capitulo 11). Além disso, genes que codifi- cam proteinas envolvidas na mediagio de apoptose quando hd dano ao DNA, como a p53 e 2 ATM, também softem 1 Ahematopoese (formagao das células sanguineas) origina-se de células-tronco pluripotentes na medula éssea. Células-ronco dao origem a células progenitoras que, apés divisdo e dferenciagao, formam ertécitos, granulécitos (neutrios, eosinetilos e basstlos), monécitos, plaquetas & lin fcitos B eT. 1 O tecido hematopostico ocupa cerca de 50% do espaco medular na medula 6ssea normal do adult ‘Ahematopoese no adulto 6 confinada ao esqueleto central, porém, em lactentese criangas jovens, 0 tecido hematopostico estende-se pelos ossos longos dos membros superires e iferores. 18 Célulastronco residem na medula 6ssea em nichos formados por oélas do estroma e crculam no sangue. 1m Fatores de crescimento ligam-se a receptores celulares espectices e produzem uma cascata de eventos de fosforilagdo no nicieo celular. Fatores de ‘ranscrigéo conduzem a mensagem aos genes que devem ser alivados para estimular divisdo celular, diterenciagéo, atividade funcional ou suprimir a apoptose. smutagées frequentes que as inativam em doengas hematopo- éxicas malignas. Necrose é a morte de células e de células adjacentes de- Vido a isquemia, trauma quimico ou hipertermia. As eélulas incham e ha perda da integridade da membrana plasmética Em geral, hd um infiltado inflamatério em resposta 3 li- beragio dos contetidos celulares. Autofagia é a digestio de organelas celulares por lisossomos. Pode estar envolvida em morte celular, porém, em algumas situagées, também esté envolvida na manutengéo da sobrevida celular por nutrien- tes reciclados. 1 Moléculas de adesdo so uma ampla familia de glicoproteinas que medeiam o acoplamento de precursores mieloides, leucécitos maduros e plaquetas & matriz extracelular, ao endotélio e ns aos outros. Epigenética refere-se a alteragbes no DNAe na cromatina que afetam a expressdio de outros {genes que no fazem parte da sequéncia de DNA. Modificagao de histonas e metilagao do DNA s40 dois exemplos relevantes para a hematopoese «© para as neoplasias hematolégicas. 1m Fatores de transcrigo sdo moléculas que se ligam ao DNA e controlam a transcrigao de genes especificos ou de familias de genes. m Apoptose 6 um processo fisiol6gico de morte celular decorrente da ativagao de caspases. A relagdo intracelular entre proteinas pré-apopisticas (p. ex., BAX) e proteinas antiapoptsticas (p. ex., BCL-2) determina a suscetiblidade da célula A apoptose. Visite www.wileyessential.com/haematology para testar seus conhecimentos neste capitulo. 110 / Capiule 9: Levedctes 2 tnieitos e sous dietirbios benignoe (CDS seconhece mléculs clase I (HLA-A, B e C) (Ger Be {gus 235). O loc de reconecimenco do atigeno 20 TCR € liga avis outrassubunidades no complexo CD3; jun- tos, les medeiam a wansdugio do sna. Dependendo de sua producto de cuoguias as clas T CD podem see dvi das em clas auiliates (lpr) pos te 2 (Tale TAD) ‘Accule Tl produzer,aabrerad,{L2, TNE-Belncerferon-y (EN? esto importants a itensifcaso pda (Jasting) ds imunidade celular (e na fomagio de granuloms), 20 po que a Th2 produzem IL-4 eIL-10e so reeponaivis or providencie ajuda par produgi de anicorp. As respotas imunes espoctica a anigenos so geradas nos érgdos linfoidervecunddriosccomeyam quando 0 a tigen é levado para deato de um linfonodo (Figura 9.10) tm cule dendsics, As clulas B reconhecem anigenos por meio de suas imunoplobulins de superficie e, embora a Iaiotia dos anticorpos requir ajuda de cult T expeticas 2 atigenos, alguns antigenos como os polsacarios, podem leva produgio de atiorposindependentemente de clus No fliclo ox centro germinativossrgem como reposts continuada 20 estilo anigéico (gra 9.11) Estes com Sstem em eBuls dendeiiasfliculares (FDC), eaegadas Como usar este livro Foleo gemnatvo Zona deans 2enaargt — cous 8 > Olivro possui muitas fotografias, ilustragdes e tabelas. igen [nt de essa ccidual ewavasouar ] [ ] Lumstensaterntas / = lL y subeapauar Plleragio ge celas 8 Zona ehpermutage somaice |) unatcosstvnae (irae vot ao sangue vos Figura 8:10 (a) Esta do none. (8) Lnonose mosando flees gorminatiosanitns pal ora do mano, mas asc, @ pot ones raisclaras a maria mn hoa 7008 T cues dacitas loss ‘magn! Foes (eatdae 8) Zona covatio [As ula no stconas moro pr apptee. com antigen, ells B ecéllasT atvadas, que feram mi- rai cenrgna part da ona: As cll polferaias ‘movense pars a zona eicura do cento germinativo como ‘entrolaston, enquano sofem mutcio somica de seus genes da repo varivel da imunoplbulina (Figura 9.1) AX proginie doe cenoblasos€ chamada de eentécin, 08 ‘quai devern ser seleconados para sobrevivéncia por antigeno ‘aa FDCs cto conti, cles soem apoptose. Se seleio- ‘das, eles woman-ae clas B de memiia ou plsméctos (Figura 9.11) Os plasmécios migeam para a medula ésea fa tea no SRE eproduzem anviorpos de sa afinidade, Linfocitose Linfaciose € comum em lactentes © em crangas jovens em sesposaa nfegbes que produzem cago acuta nos aul- ‘os, As candigoes partclarmente associadas 3 lnfociose e to selaconadas na Tabela 93. ebre glandular €o terme genético para uma sndrome caracerizads por feb, dor de gagana,linfonadomegalas¢ linfcits aupicoe no sangue. Pode sex causa pda incgo NdeI. No el, ico a aso de "nono come terms pn cmd epi opecnda slop gus (hr coomads pc, mononene EBV mononacne CMV, Capitulo S: Anemias megaloblasticas ¢ outras anemias macrociticas | 59 sejam consideradas e que sejam feitos os exames adequados para exclusio de deficigncias de Be de folato, Diagnéstico diferencial das anemias macrociticas Avhistéria dinica e o exame fisico podem suger deficiéncia, de B,, ou de folato como causa da anemia macrocitica. Dieta, uso de Firmacos, ingestio de dleool, historia familias, histéria sugestiva de mé absorgio, presenga de doengas autoimunes ou coutras associagées com anemia perniciosa (ver Tabela 5.4) e doengas e cirurgias gustrointestinais prévias séo importantes ‘= Anemias macrocticas caracterizam-se ‘por volume corpuscular médio aumentado {VCM > 98 fL). As causas inciuem defciéncias de vitamina By. (cobalamina) ou de foato, abuso de aicool, doenga hepatica hipotreoidismo, rmiclodispasia, paraproteinamia, tarmacos citotbxicos, ‘anemia apléstica, gravidez e periodo neonatal. ‘As deficiéncias de B,, © de folato causam anemia megalobldstica, em que os eritroblastos da medula éssea mostram alteragées morfolégicas caracteristicas. (Os folatos fazem parte das reagées bioquimicas da. sintese de DNA. A B., tem um papel indireto, pelo ‘seu ervoivimento no metabolismo dos folatos. ‘A deficiéncia de B,. também pode causar neuropatia, devida a dano & medula espinal e aos nervos peritéricos. ‘A deficiéncia de B,. geralmente & causada por mé absorgao; a doenga comum 6 a anemia Ictericia,glosite ou neuropatia também so indicagbes valio- sas de anemia megalobléstica. Caracteristicas laboratoriais de particular importincia sio a forma dos macrécitos (ovais na anemia megalobléstica), a presenca de neutréflos hipersegmentados, leucopenia e tom bocitopenia na anemia megaloblistica eo aspecto da medula 6ssea. Dosagens sércas de By € de folato sio essencizis. Ex- clusio de aleoolismo (sobretudo se © paciente néo estiver anémico), provas de funcéo hepética e treoidiana, exame dda medula éssea para mielodisplasa, aplasia ou mieloma sio importantes na investigagéo de macrocitose nfo causada por deficiencia de B,, ou de foato periciosa, na qual hé gastrite autoimune, que ‘esuita em deficiéncia grave de fetor itrinseco, ‘uma gicoproteina feita no estémago, necesséria & absorgao de By2n0 fle. ‘Outras doencas gastrintestinais, bem como dieta vvegana, podem causar deficiéncia de B,,. ‘A deficiéncia de folato pode ser causada por uma dicta pobre, ma absorgéo (p. ex. enteropatia induzida por gliten) ou um excessivo turnover celular (0.€x., gestagao, anemias hemoliticas, tumores malignos). O tratamento da deficiéncia de B.s€ feito com injecGes intramusculares de hidroxocobalamina. © 0 da deficiéncia de folato, com dcido f6lico (pteroilglutémico) oral ‘Causas raras de anemia megalobidstica incluem eros congénitos do transporte ou metabolismo da Bi, 0u do foto e defeitos na sintese de DNA no relacionados com essas vitaminas. 1-10) [o} < cs) icone do site Indica que vocé pode encontrar perguntas e respostas de multipla escolha (disponiveis no site, em inglés) para testar seu conhecimento sobre 0 que aprendeu no capitulo. Figura 9.11 Gerajso do um canto garminatv. AS ces 8 atvades pr artieno migaam de 2a T pao aeuo, onde pera ‘madgamera. a oes eam na Zona asur como cenebssos ean mages nos ganes V da munoglebuna. Ee, i, ara care Figure 210) ora cenedcos Somers as elas que podan Ptrapt com arigara soe a cakias cercas 1 roosbor sna do olan Teepeisas a agen Figen 9) so econ © emia como paméstos © elas de mens, ma sc a Eetrecnemerece ace ne ees eae Louoomias inde bias (ver Capt 18) Loucomiatinléstca agua (te Capo 17) Unies no Hedokin aur) (er Capito 20) Treotoxeoee primis por views Epscin-Barr (EBV), comeplovess (CMV), virus da imunodeficitcis humana (HIV) ou T= plum inlecgio por EBV, conhecida como mononudeose™ Infecio, da causa mas comum, Monenucleose infecciosa £ desencadeada pela info prima por EBV e ocome ape ras em uma minoia dos indvidooe infectadot~ na maioria dos casos, infegio € subelinica. A docaga &caracerzada Visite www.wileyessential.com/haematology para testar seus conhecimentos neste capitulo. Esta pagina foi deixada em branco intencionalmente.