Etanercept – Therapeutische Anwendungen in Klinik und Praxis Herausgeber: Gerd-Rüdiger Burmester Herausgeber: Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie Charité Campus Mitte Charité – Universitätsmedizin Berlin 10098 Berlin Springer Medizin Verlag GmbH Corporate Publishing PD Dr.Beate Fruhstorfer (Leitung), Ulrike Hafner (verantwortlich), Ursula Hilpert,Dr.Friederike Holthausen, Sabine Jost,Dr.Claudia Krekeler, Dr.Christine Leist,Katrin Stobbe, Sandra Thake,Teresa Windelen Tiergartenstraße 17 69121 Heidelberg Redaktionelle Mitarbeit: Dr.Katharina Arnheim,Berlin ISBN-10 3-540-40440-6 ISBN-13 978-3-540-40440-8 SPIN 10938867 Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt.Die dadurch begründeten Rechte,insbesondere die der Übersetzung,des Nachdrucks, des Vortrags,der Entnahme von Abbildungen und Tabellen,der Funksendung,der Mikroverfilmung oder Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen,bleiben,auch bei nur auszugsweiser Verwertung,vorbehalten.Eine Ver- vielfältigung dieses Werks oder von Teilen dieses Werks ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungendes Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9.September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig.Sie ist grundsätzlich gebührenpflichtig.Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. © Springer Medizin Verlag,Heidelberg 2005 Printed in Germany Mit freundlicher Unterstützung der Wyeth Pharma GmbH,Münster Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen,Handelsnamen,Warenbezeichnungen usw.in dieser Broschüre berechtigt auch ohne beson- dere Kennzeichnung nicht zu der Annahme,dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. 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Titelgestaltung,Layout und Satz: grafische gestaltung buske,Heidelberg Druck: Wörmann & Partner,Mannheim Etanercept 2 Inhalt ➤ Vorwort 5 ➤ Wirkmechanismus von Etanercept 7 Jörn Kekow,Magdeburg ➤ Etanercept bei rheumatoider Arthritis: Studienresultate und Langzeitergebnisse 10 Johann O.Schröder,Kiel ➤ First-line-Therapie mit Etanercept bei früher rheumatoider Arthritis 18 Matthias Schneider,Düsseldorf ➤ Etanercept: Wirksamkeit bei juveniler idiopathischer Arthritis 24 Gerd Horneff,Halle ➤ Einsatz von Etanercept bei der Psoriasis-Arthritis 30 Joachim P.Kaltwasser,Frankfurt am Main ➤ Spondylitis ankylosans als neue Indikation für Etanercept 36 Joachim Sieper,Berlin ➤ Etanercept – neue Therapieoption bei der Plaque-Psoriasis 42 Wolf-Henning Boehncke,Frankfurt am Main ➤ Autoren 48 3 Etanercept Vorwort Durch die Entdeckung monoklonaler Antikörper sowie die Aufschlüsselung des Zytokin- Netzwerks mit der Charakterisierung der Mediatoren und ihrer Rezeptoren entstanden genaue Kenntnisse über die Bedeutung der Zytokine im Immunsystem.Jedoch war es lange Zeit schwierig,dieses Wissen in die tägliche Praxis umzusetzen – die Biotechnologie stand vor einer großen Herausforderung. Prof.Dr.Gerd-Rüdiger Burmester,Berlin ➤ Die genauen Wirkmechanismen der Zytokine mussten erforscht und ihr Stellenwert bei rheumatischen,aber auch anderen immunmediierten Erkrankungen herausgefunden wer- den. Dieses war und ist nicht einfach, da es zahlreiche Mediatoren gibt, die bei diesen Erkrankungen beteiligt sind. Dazu gehören u.a. Zytokine, Chemokine,Wachstumsfaktoren und Mediatoren des so genannten „Innate-Immunsystems“ sowie Defensine, die zum Teil einer komplexen Nomenklatur unterliegen. ➤ Ein wichtiger Botenstoff im Immunsystem ist der Tumornekrosefaktor (TNF)-α, der so bezeichnet wurde,da er in Gewebekulturen zum Absterben bestimmter Tumorzellen führte. Heute weiß man,dass dieser Begriff nicht korrekt ist,da TNF-α nicht eine Nekrose,sondern vielmehr eine Apoptose dieser Zellen bewirkt.Dies liegt an der janusköpfigen Funktion dieses Mediators, der einerseits zur Apoptose der Zellen, andererseits aber auch zur Aktivierung anderer Zellgruppen führt.Wie sich in Untersuchungen herausstellte, ist die wichtigste Funktion von TNF-αnicht das Abtöten der Tumorzellen,sondern TNF-αspielt eine entschei- dende Rolle bei entzündlichen Vorgängen – insbesondere bei Interaktionen des Immun- systems,beispielsweise mit infektiösen Erregern,aber auch bei nicht primär infektiös aus- gelösten immunmediierten Erkrankungen.Wie gezeigt wurde,ist dieserFaktor insbesondere bei der Kachexie von Versuchstieren von Bedeutung,woraus der alternative Begriff Kachektin resultierte,der sicherlich die Funktionen von TNF-α besser umschreibt.Leider konnte sich dieser Begriff international nicht durchsetzen,sodass der missverständliche Begriff „Tumor- nekrosefaktor-α“ gebräuchlich ist. ➤ Zunächst wurde TNF-α als ein wesentlicher Faktor bei der häufig tödlich verlaufenden Sepsis sowohl beim Versuchstier als auch beim Menschen erkannt.Es lag nahe,therapeu- tische Prinzipien zu entwickeln,die diesen Botenstoff abfangen.Doch zeigten die entwi- ckelten Biologika keinen positiven Effekt. ➤ Nachdem es den Londoner Wissenschaftlern Sir Ravinder Maini und Marc Feldmann vom Kennedy Institute gelang,TNF-α als einen wichtigen Mediator bei der rheumatoiden Synovitis zu charakterisieren,konnten biologische Medikamente zur Therapie der rheuma- toiden Arthritis entwickelt werden. 5 Etanercept ➤ Eine Strategie war,ein Fusionsprotein aus dem löslichen TNF-Rezeptor und den schwe- ren Ketten des ImmunglobulinsG zur Neutralisierung von TNF zu verwenden. Es mehrten sich die positiven Ergebnisse bei Patienten mit einer etablierten rheumatoiden Arthritis. Dann wurden bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis weitere Studien mit dem TNF- α-Rezeptor Etanercept durchgeführt.Sie zeigten klinische Erfolge und belegten,dass biolo- gische Medikamente zu den Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) gerechnet werden können – auch bezüglich der Wirkung auf die radiologische Progression.Schon bald wurden diese Studien bei größeren Patientengruppen, aber auch bei Patienten mit anderen Indikationen durchgeführt,wobei insbesondere die juvenile idiopathische Arthritis zu nennen ist,die bei Kindern schwerwiegende Folgen haben kann. ➤ Trotz der Behandlungserfolge mit biologischen Medikamenten gilt es natürlich, beson- dere Aspekte bei ihrer Anwendung zu berücksichtigen.Zum einen sind diese Medikamente aufgrund ihres sehr aufwändigen Herstellungsprozesses weitaus teurer als herkömmliche Basistherapeutika.Zum anderen sind die Botenstoffe,die bei der Immuntherapie neutrali- siert werden,in ein Netzwerk integriert,das auch zur Abwehr von Infektionen – insbeson- dere von intrazellulären Erregern – erforderlich ist.Deshalb müssen diese Situationen sorg- fältig überwacht werden,und es sind spezielle Kenntnisse im Umgang mit Biologika erfor- derlich. Die Therapie rheumatischer Erkrankungen sollte in der Regel speziell ausgebilde- ten Ärzten – in Deutschland internistischen Rheumatologen – vorbehalten sein. Dies ent- spricht auch den internationalen Therapieempfehlungen. ➤ Die folgenden Kapitel geben eine Übersicht über den TNF-α-Rezeptor Etanercept. Der Wirkmechanismus wird erläutert und die unterschiedlichen Aspekte der Therapie bei der rheumatoiden Arthritis, aber auch bei weiteren Indikationen wie der juvenilen idiopathi- schen Arthritis,der Psoriasis-Arthritis,der Spondylitis ankylosans und der Plaque-Psoriasis werden dargestellt. Prof.Dr.Gerd-Rüdiger Burmester,Berlin Etanercept 6 Wirkmechanismus von Etanercept Jörn Kekow,Magdeburg Der Tumornekrosefaktor (TNF)-α spielt eine komplexe Rolle in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis. Mithilfe rekombinanter DNA-Technologien wurde mit Etanercept ein humanidentisches TNF-Rezeptorfusionsprotein synthetisiert, das dieses Zytokin gezielt neutralisiert. Damit erschließen sich neue Dimensionen in der antirheuma- tischen Therapie. Die Ätiologie der rheumatoiden Arthritis Zielzelle Biologische Wirkung (RA) ist bislang nicht geklärt. Doch geht B-Lymphozyten Antikörperbildung(cid:1) man heute davon aus, dass neben einer T-Lymphozyten Interleukin 2(cid:1),Interferon-γ(cid:1) genetischen Prädisposition – gekennzeich- ZNS Fieber,Schlafstörung net durch die Assoziation mit HLA-DR4 und Hepatozyten C-reaktives Protein(cid:1) -DRB1 – Umweltfaktoren,vor allem Infektio- Adipozyten Kachexie (Lipoproteinlipase(cid:2)) nen, von wesentlicher Bedeutung sind. Ein Fibroblasten Diverse Zyotkine(cid:1),Matrixmetalloproteasen(cid:1), von den HLA-Molekülen präsentiertes,noch Prostaglandin E (cid:1) 2 unbekanntes arthritogenes Antigen akti- Knorpel Proteoglykanbilanz(cid:2) viert dieser Hypothese zufolge CD4- Knochen Matrixabbau positive T-Zellen, die ihrerseits Monozyten, Makrophagen Tumornekrosefaktor(cid:1),Interleukin 1(cid:1),Interleukin 6(cid:1) Makrophagen und synoviale Fibroblasten Granulozyten Proteasen(cid:1),Radikale(cid:1) zur massiven Produktion von Interleukin (IL) 1 und TNF-α aktivieren [1, 2]. Beide Endothel Diverse Zytokine(cid:1),Adhäsionsmoleküle(cid:1), Koagulationsfaktoren(cid:1) Zytokine sind entscheidend an der Initiie- rung und Chronifizierung der Entzündungs- ➔Tabelle 1:TNF-vermittelte Effekte (modifiziert nach [2]) reaktionen bei der RA beteiligt. Insbeson- dere TNF-α,der die Schaltstelle einer proinflammatorischen Zytokinkaskade besetzt,beein- flusst direkt oder indirekt Wachstum,Differenzierung und Stoffwechsel einer Vielzahl von Zell- typen. Entsprechend übt das aus 3 identischen Untereinheiten aufgebaute Protein pleiotrope Effekte aus (➔ Tabelle 1): • Es stimuliert die Freisetzung der entzündungsfördernden Zytokine IL1, IL6, IL8 und des Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF). • Es regt Endothelzellen zur Expression von Adhäsionsmolekülen an und fördert so den Leukozyteneinstrom in entzündetes Gewebe. • Unter seinem Einfluss synthetisieren synoviale Fibroblasten und Chondrozyten ver- stärkt knorpelzerstörende Matrixmetalloproteasen (MMP). • Die Differenzierung von Osteoklasten und damit der Knochenabbau werden geför- dert,u.a. durch vermehrte Receptor Activator of NFκB Ligand (RANKL)-Produktion. • Durch vermehrte Neovaskularisierung wird die Pannusbildung erleichtert. 7 Etanercept 2 extrazelluläre Lösliche Rezeptoren regulieren TNF-α-Aktivität ➤ Um biologisch Domänen des p75-TNF-Rezeptors wirksam zu sein, muss TNF-α an spezifische transmembrane Re- (human) zeptoren (TNFR) an den Zielzellen binden. Erst nach Gruppierung von 2 oder mehr TNFR wird eine intrazelluläre Signalkaskade ausgelöst, die letztlich in einer Modulation der Gentranskription resultiert [3]. Neben den transmembranen TNFR-Subtypen p75 und p55 sind lös- Fc-Anteil von IgG liche p75- und p55-Rezeptoren vorhanden, die durch proteolytische 1 (human) Abspaltung der extrazellulären TNF-α-bindenden Domäne entstehen und als physiologische Gegenregulatoren die Aktivität des proinflammatori- schen Zytokins steuern [1,2]. Obwohl die löslichen TNFR bei RA-Patien- ➔Abbildung 1:Struktur von Etanercept ten im Serum und in der Synovialflüssigkeit in stark erhöhter Konzen- (modifiziert nach [2]) tration nachgewiesen werden [4], kann im Verlauf der chronischen Gelenkentzündung der kontinuierlich gebildete Überschuss an TNF-αanscheinend nicht kompen- siert werden [2]. Ebenfalls in erhöhter Menge nachweisbar ist das Zytokin in Gelenkflüssigkeit und Hautläsionen von Patienten mit Psoriasis-Arthritis und in der Synovialflüssigkeit von Kin- dern mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) [5,6]. Daher ist TNF-αvermutlich ein genereller Mediator für Gelenkentzündung und -zerstörung. Es schien daher nur konsequent,lösliche rekombinante TNFR therapeutisch zur Unterstüt- zung der physiologischen TNF-α-Hemmung einzusetzen. Allerdings besitzen die natürlichen Rezep- toren eine sehr kurze Plasmahalbwertszeit. Durch Komplexierung der löslichen Rezeptoren mit humanem Fc,dem proteolytisch gewonnenen Fragment von ImmunglobulinG (IgG),lässt sich diese jedoch deutlich verlängern [2,7]. Etanercept – ein TNF-Rezeptorfusionsprotein ➤ Diese Strategie der TNF-α-Blockade wurde in den 90er Jahren in Form des rekombinanten,humanidentischen Fusionsproteins Etanercept kli- nisch umgesetzt. Etanercept besteht aus 2 löslichen p75-Rezeptoren,die an den Fc-Anteil von humanem IgG gekoppelt wurden (➔ Abbildung 1). Aufgrund dieser Komplexierung liegt die Plas- mahalbwertszeit der Substanz etwa um das 5fache über der der monomeren löslichen TNFR [8]. Daneben weist Etanercept als dimeres Fusionsprotein eine hohe Bindungsaffinität für das Zyto- kin auf. Im Vergleich zu den physiologischen Rezeptoren ist die Neutralisierungskapazität des Fusionsproteins etwa um den Faktor 1.000 stärker. Die Bindung von TNF-α an Etanercept ist reversibel,findet aber schnell und wiederholt statt [9]. Vermutet wird,dass aufgrund dieses repe- titiven Bindungsmodus stets ausreichend TNF-αfür wirtseigene Abwehrreaktionen zur Verfügung steht und die Infektions- und Malignomgefahr somit nicht erhöht sind. Etanercept ist für rezep- tortragende Zellen nicht zytotoxisch. Die Effektivität von Etanercept wurde zunächst im Tiermodell der kollageninduzierten Arthri- tis belegt [10]: Bei prophylaktischer Gabe des TNF-α-Rezeptors entwickelten 28% der behan- delten Versuchstiere im Vergleich zu 86% der Versuchstiere der Kontrollgruppe eine Arthritis. Wurde Etanercept nach Manifestation der Erkrankung über 14 Tage appliziert,so war der Schwe- regrad der Arthritis im Vergleich zur Kontrollgruppe ebenfalls deutlich gemildert. Anschließend zeigten auch Humanstudien eine Modulation der biologischen TNF-α-Effekte durch Etanercept: So führte Etanercept bei Patienten mit aktiver RA zu einer signifikanten Reduktion des IL-6-Plas- Etanercept 8 maspiegels und der Konzentration an den Matrixmetalloproteasen (MMP)1 und MMP3 [11,12]. Eigene Untersuchungen in Vorbereitung eines RA-Therapiemonitoring-Chips konnten zeigen,dass es durch die TNF-α-Neutralisation sowohl zu einer komplexen Mitreaktion von über 2.000 Genen in mononukleären Zellen des Bluts als auch in Synovialzellen kommt. 45 Gene für Zytokine,Che- mokine,Adhäsionsmoleküle,Apoptoseregulatoren und andere Entzündungsfaktoren weisen dabei enge etanerceptassoziierte Änderungen in ihrer Expression auf,die auf einen genetischen Hintergrund des Therapieansprechens hinweisen [13]. Klinische Relevanz der TNF-α-Blockade belegt ➤ Mittlerweile wurde Etanercept in mehreren pla- zebokontrollierten Studien bei therapierefraktären RA-Patienten als Monotherapie und in Kombi- nation mit Methotrexat (MTX) und bei Patienten mit früher RA untersucht [14–17]. In diesen Studien konnten die Verbesserung der klinischen Symptomatik und der Lebensqualität und die Verzögerung der radiologisch diagnostizierten Gelenkprogression durch den TNF-α-Rezeptor belegt werden. Sie waren die Basis für die Zulassung der Substanz bei der RA und werden in den folgenden Kapiteln detailliert dargestellt. Weitere Studien zeigen die Effektivität von Etanercept bei der Psoriasis-Arthritis und der juvenilen idiopathischen Arthritis sowie der Spondylitis ankylo- sans und der Plaque-Psoriasis [18–21]. Auch bei diesen Indikationen ist der TNF-α-Rezeptor mittlerweile EU-weit zugelassen. 1 Choy EH,Panayi GS (2001) Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis.N Engl J Med 344: 907–916 2 Culy CR et al.(2000) Etanercept: an updated review of its use in rheumatoid arthritis,psoriatic arthritis and juvenile rheumatoid arthritis.Drugs 62: 2493–2537 3 Murray KM,Dahl SL (1997) Recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75) Fc fusion protein (TNFR: Fc) in rheumatoid arthritis.Ann Pharmacother 31: 1335–1338 4 Cope AP et al.(1992) Increased levels of soluble tumor necrosis factor receptors in the sera and synovial fluid of patients with rheumatic diseases.Arthritis Rheum 35: 1160–1169 5 Partsch G et al.(1997) Highly increased levels of tumor necrosis factor-alpha and other proinflammatory cytokines in psoriatic arthritis synovial fluid.J Rheumatol 24: 518–523 6 Eberhard BA et al.(1994) Local synthesis of both macrophage and T cell cytokines by synovial fluid cells from children with juvenile rheumatoid arthritis.Clin Exp Immunol 96: 260–266 7 Haak-Frendscho M et al.(1994) Inhibition of TNF by TNF receptor immunoadhesin: Comparison to an anti-TNF monoclonal antibody.J Immunol 152: 1347–1353 8 Jacobs CA et al.(1993) Pharmacokinetic parameters and biodistribution of soluble cytokine receptors.Int Rev Exp Pathol 34PtB: 123–135 9 Mohler KM et al.(1993) Soluble tumor necrosis factor (TNF) receptors are effective therapeutic agents in lethal endotoxemia and function simultaneously as both TNF carriers and TNF antagonists.J Immunol 151: 1548–1561 10 Wooley PH et al.(1993) Influence of a recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor FC fusion protein on type II collagen-induced arthritis in mice.J Immunol 151: 6602–6607 11 Drynda S et al.(2002) Soluble tumour necrosis factor receptor treatment does not affect raised transforming growth factor beta levels in rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis 61: 254–256 12 Catrina AI et al.(2002) Anti-tumour necrosis factor (TNF)-alpha therapy (etanercept) down-regulates serum matrix metalloproteinase (MMP)-3 and MMP-1 in rheumatoid arthritis.Rheumatology (Oxford) 41: 484–489 13 Kekow J et al.(2002) Prediction of response to anti-TNF-alphatherapy using a gene microarray technique.Arthritis Rheum 46: S267 14 Moreland LW et al.(1999) Etanercept therapy in rheumatoid arthritis.A randomized,controlled trial.Ann Intern Med 130: 478–486 15 Weinblatt ME et al.(1999) A trial of etanercept,a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein,in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate.N Engl J Med 340: 253–259 16 Genovese MC et al.(2002) Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes.Arthritis Rheum 46: 1443–1450 17 Klareskog L et al.(2004) Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial.Lancet 363: 675–681 18 Mease PJ et al.(2004) Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety,efficacy,and effect on disease progression.Arthritis Rheum 50: 2264–2272 19 Lovell DJ et al.(2000) Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis.N Engl J Med 342: 763–769 20 Braun J,Sieper J(2004) Biological therapies in the spondyloarthritides – the current state.Rheumatology (Oxford) 43: 1072–1084 21 Leonardi CL et al.(2003) Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis.N Engl J Med 349: 2014–2022 9 Etanercept Etanercept bei rheumatoider Arthritis: Studienresultate und Langzeitergebnisse Johann O.Schröder,Kiel Mit dem Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Rezeptor Etanercept steht seit einigen Jahren ein Therapieprinzip für Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) zur Verfügung, bei denen konventionelle Basistherapeutika versagt haben. Die Effektivität der neuen Sub- stanz in dieser schwer zu behandelnden Patientengruppe wurde in mehreren kontrol- lierten Studien belegt. Mittlerweile dokumentieren auch die Ergebnisse von Langzeit- beobachtungen die Effektivität und Sicherheit des TNF-α-Rezeptors. Obwohl die Prävalenz der rheumatoiden Arthritis nur bei 0,8% bis 1% liegt,ist diese chro- nisch entzündliche Autoimmunkrankheit von großer sozioökonomischer Bedeutung. Star- ke Schmerzen und die häufig progrediente Gelenkzerstörung resultieren in häufigen Arzt- besuchen, zunehmender Behinderung sowie früher Berufsunfähigkeit der Patienten. Zur Verzögerung der Krankheitsprogredienz werden früh Basistherapeutika, in erster Linie Methotrexat (MTX),eingesetzt. Obwohl mit diesen Substanzen bei einem Teil der Patien- ten eine Reduktion der Entzündungsaktivität und begleitend eine Symptomlinderung erreicht wird, sind die Ergebnisse aufgrund der oft fortschreitenden Gelenkzerstörung und der schlechten Verträglichkeit insbesondere in der Langzeittherapie unbefriedigend. TNF-α spielt als proinflammatorisches Zytokin eine Schlüsselrolle bei der Initiierung und Aufrechterhaltung von Entzündungsreaktionen im Gelenk. Diese Erkenntnis hat einen neuen Therapieansatz bei der RA ermöglicht: Etanercept, ein humanidentisches rekom- binantes Fusionsprotein aus zwei Ketten des humanen TNF-Rezeptors p75 und dem Fc- Anteil von IgG, unterstützt die löslichen TNF-Rezeptoren in der Gelenkflüssigkeit. Diese physiologischen Gegenregulatoren der Entzündungsreaktion können den Überschuss von TNF-α bei RA-Patienten nicht kompensieren. Das theoretische Konzept der TNF-α-Blocka- de bei der RA wurde mittlerweile erfolgreich in die klinische Praxis umgesetzt. Das bele- gen kontrollierte Studien mit Etanercept bei Patienten,die jetzt bereits über einige Jahre therapiert und nachbeobachtet werden [1–3]. Etanercept-Monotherapie: Therapieresistenz überwinden ➤ In 2 randomisierten plaze- bokontrollierten Doppelblindstudien führte die Monotherapie mit Etanercept über 3 bzw. 6 Monate zu einer klinisch relevanten und rasch einsetzenden Reduktion der Entzün- dungsaktivität. An beiden Untersuchungen nahmen langjährig erkrankte Patienten mit aktiver RA teil, die auf Basistherapeutika nur ungenügend ansprachen. In der 3-monati- gen Phase-II-Studie erhielten insgesamt 180 Patienten randomisiert subkutane Injektio- nen in einer Dosierung von 0,25mg/m2KO, 2mg/m2KO bzw. 16mg/m2KO Etanercept oder Plazebo 2-mal pro Woche [4]. Die 6-monatige Phase-III-Studie umfasste 234 Patien- ten, die randomisiert eine Therapie mit 10mg bzw. 25mg Etanercept s.c. 2-mal pro Etanercept 10