Egyetemi Doktori (PhD) Értekezés A SZÍVSEBÉSZETI RIZIKÓBECSLÉS AKTUÁLIS KÉRDÉSEI Dr. Koszta György Témavezető: Dr. Fülesdi Béla az MTA doktora Debreceni Egyetem Idegtudományi Doktori Iskola Debrecen, 2014 �1 �2 Tartalomjegyzék 1. Bevezetés 7 1.1. A szívsebészeti rizikóbecslés gyakorlati jelentősége 8 1.1.1. A műtéti kockázat felmérésének etikai haszna: kommunikáció a beteggel 8 1.1.2. A műtéti kockázat felmérésének szakmai haszna: döntéstámogatás a beavatkozás tervezésekor 8 1.1.3. Műtéti kockázat felmérésének szakmapolitikai haszna: az eredmények összehasonlítása 10 1.1.4. Prognosztikai függvényekben nem specifikált rizikófaktorok relatív súlyának meghatározása 11 1.2 A műtéti kockázat felmérésének lehetséges új eleme: a teljes vér szelén szintje, mint szívsebészeti rizikófaktor jelentősége és viszonya az egyéb rizikófaktorokhoz 12 2. Irodalmi háttér 13 2.1. A rizikófaktorok 13 2.2. Az EuroSCORE 18 2.2.1. Több paraméter (magyarázó változók) hatásának vizsgálata a kimeneteli (függő) változóra. A logisztikus regresszió 18 2.2.2. A logisztikus modellek létrehozása a gyakorlatban 20 2.2.3. A logisztikus EuroSCORE 21 2.2.4. Az EuroSCORE II 22 2.2.5. Az EuroSCORE II eddigi validálási vizsgálatai 23 2.3. A szelén, mint életfontos nyomelem, kapcsolata a kardiovaszkuláris rendszert érintő betegségekkel 29 2.3.1. A Keshan-betegség 29 2.3.2. Arterioszklerózis, koszorúér betegség és a szelén hiány 30 2.3.3. A szelén és a fő kardiovaszkuláris rizikófaktorok kapcsolata 31 2.3.4. A szelén szerepe a szepszis, SIRS kórélettanában 32 �3 2.3.5. Szelén-szubsztitúció SIRS és szepszis szindróma 33 esetén 2.3.5.1. Szelén-szubsztitúciót indokoló speciális körülmények 34 2.3.5.2. A szelén-szubsztitúció klinikai effektivitásának mérése és várható haszna 35 2.3.5.3 A szelén-szubsztitúció dózisa és időtartama 37 2.3.6. A szelén szerep a szívműtétek perioperatív időszakában 38 3. Metodikák 40 3.1. A prognosztikai függvények validálásának általános szempontjai 40 3.1.1. Miért szükséges a validálás? 40 3.1.2. A validálás módszertana 42 3.1.2.1. A várható mortalitás számítása 42 3.1.2.2. A kalibráció 42 3.1.2.3. Diszkriminatív erő (discriminative power) 45 3.2. Az EuroSCORE II debreceni validálása 47 3.3. A szelén szerepének vizsgálata a szívműtétek perioperatív időszakában 48 3.3.1. Betegek és rizikó prediktorok 48 3.3.2 A szelén-szint vizsgálata 49 3.3.3. Kimeneteli paraméterek 50 3.3.4. Statisztikai módszerek 52 4. Eredmények 53 4.1. Az EuroSCORE II debreceni validálásának eredményei 53 4.1.1. Általános jellemzők 53 4.1.2. A kalibrációk összehasonlítása 56 4.1.3. A logisztikus EuroSCORE és az EuroSCORE II, diszkriminatív értékének összehasonlítása 59 4.1.4. A szívsebészeti alcsoportok elemzése 61 4.1.5. A sürgősségi alcsoportok elemzése 62 �4 4.1.6. Két-szempontú alcsoportkézés 63 4.2. Az alacsony szelén-szint, mint perioperatív rizikófaktor vizsgálatának eredményei 65 4.2.1. A teljes vér szelén-szintjének eloszlása a vizsgált kohorszban 65 4.2.2. A rizikó prediktorok és a szelén-szint összefüggése 66 4.2.3. Az életkor, a nem és a szelén-szint összefüggése 67 4.2.4. Mortalitás, morbiditás és a szelén-szint 68 4.2.5. Laboratóriumi paraméterek, gyulladásos és a myocardium károsodását jelző markerek 69 4.2.6. A regressziós analízis eredménye 70 5. Megbeszélés 72 5.1. Az EuroSCORE II validálási vizsgálatunk eredményeinek értékelése 72 5.2. Az alacsony teljes vér szelén koncentráció jelentősége a szívműtétek perioperatív időszakában 76 6 Összefoglalás 81 7. Irodalomjegyzék 83 7.1. Az értekezés elkészítése során felhasznált irodalom 82 7.2. Az értekezés alapjául szolgáló közlemények hivatalos publikáiós listája 91 8. Tárgyszavak 93 9. Köszönetnyílvánítás 94 10. Függelék 95 �5 �6 1. Bevezetés                                      A legtöbb orvosi beavatkozás tervezése kapcsán felmerül a kockázat mérlegelésének igénye. A kockázat becslése kiemelt jelentőségűvé válik, ha az adott beavatkozás alapvető életfunkcióért felelős szervrendszer működését érinti, technikailag komplikált és költséges. Ezen ismérvek mindegyike teljesül a szívsebészeti műtéteknél. A beteg, az ellátó személyzet és a finanszírozó joggal vár megbízható információt az adott műtét várható kimeneteléről annak érdekében, hogy a kezelésről a kor orvostudományi színvonala, a szocio- kulturális elvárások és finanszírozási lehetőségei mellett is vállalható döntés szülessen.                    Jelen PhD dolgozat középpontjában a szívsebészeti betegek rizikóbecslése áll. Vizsgálataink alapvetően két témakör köré csoportosultak: 1. Az EuroSCORE II megújult szívsebészeti rizikóbecslő skála hatékonyságénak vizsgálata saját szívsebészeti beteganyagunkban. 2. A teljes vér szelén koncentrációjának prediktív értéke bizonyos posztoperatív kimeneteli paraméterek szempontjából. A dolgozat felépítése során annak bemutatására törekedtünk, hogy a preoperatív rizikóbecslés milyen fontos szerepet játszik a műtéti indikáció elbírálásában, a beavatkozás módszerének megválasztásában, valamint egyéb döntéshozatali lépésekben. Didaktikai szempontokat figyelembe véve a fenti két témakörrel kapcsolatos irodalmi összefoglalót, módszereket és vizsgálati eredményeket külön ismertetjük, de hangsúlyozni kívánjuk, hogy a fentiek egymással szorosan összefüggő klinikai gondolatmenet részei. �7 1.1. A szívsebészeti rizikóbecslés gyakorlati jelentősége 1.1.1. A műtéti kockázat felmérésének etikai haszna: kommunikáció a beteggel A műtétre váró beteg egyik leggyakoribb kérdése a beavatkozás kockázatára vonatkozik. Ennek kommunikációja esetenként igen nehéz, mivel a beteg kritikus helyzetben, döntéskényszerben van, saját betegségére vonatkozó ismeretei hiányosak, ami a szituáció higgadt mérlegelését megnehezíti. A rizikóbecslő skálák a várható mortalitást illetően különböző adatokat szolgáltatnak. Egy részük csak a rizikókategória besorolását adja meg, míg mások számszerűen, pontokban fejezik ki a kockázat nagyságát. A legfejlettebb rendszerek a várható mortalitás esélyét adják meg egy nullától száz százalékig terjedő skálán. A klinikusok véleménye megoszlik abban a vonatkozásban, hogy érdemes-e a várható mortalitás valószínűséget százalékos formában is közölni a beteggel vagy hozzátartozójával történő beszélgetés során. Az alkalmazott kommunikációs stratégiát alapvetően módosítja a beteg mentális és kulturális státusa is. Elsősorban az elektív beavatkozások tervezése során elsődlegesen a beteg kívánalmai érvényesülnek, míg sürgősségi helyzetekben a beteg egy közeli hozzátartózója enyhíthet vagy veheti át a döntés súlyát a betegtől. Nem ritka azonban az olyan vészhelyzeti szituáció sem, amikor az ellátó személyzetnek kell döntést hozni a beteg helyett. Ezen döntéseket a műtéti kockázat betegre szabott ismerete és kommunikációja igen nagymértékben befolyásolja. 1.1.2. A műtéti kockázat felmérésének szakmai haszna: döntéstámogatás a beavatkozás tervezésekor                  Az orvosi gyakorlatban a terápiára vonatkozó megalapozott döntések meghozatala a kezelés alternatív lehetőségeinek és azok várható �8 kimenetelének összehasonlítása alapján történik. Ehhez elvárható, hogy számszerű adatokkal is rendelkezzünk a különböző terápiás eljárások mortalitási és szövődmény arányát illetően., A szívsebészeti klinikai gyakorlatban a szívműtét, valamely katéter intervenciós eljárás vagy konzervatív kezelés várható kimenetelét vetjük össze a kezelési javaslat elkészítésekor. A tágabb értelemben vett klinikai döntéshozatali folyamatok során is (pl. várólistára helyezés) gyakran alkalmazunk - sokszor nem tudatosan is - kockázat-prioritás mátrixot [1].   1.ábra   Négymezős  kockázat-­‐prioritás  mátrix                    A legegyszerűbb négymezős kockázat prioritási-mátrixot szemlélteti az 1. ábra. Jelen munkánkban prioritás alatt az adott intervenciós vagy sebészeti beavatkozás kórélettani értelemben vett fontosságát értjük. A sürgős beavatkozások általában magas prioritásúak is. A magas prioritású és magas kockázatú szívműtétet igénylő betegségek tipikus példái: akut aorta aszcendens disszekció vagy az infarktus miatt bekövetkezett mitrális papilláris izom szakadás. Ezen kórképek kezelésének egyik közös jellemzője, hogy az intervenciós módszerek csak korlátozottan állnak rendelkezésre és a szívműtétnek elsődleges szerepe van. A magas prioritású, de alacsony �9 kockázatú beavatkozás tipikus esete az egyébként stabil és tünetmentes pozitív terheléses vizsgálat alapján végzett koszorúérfestés során diagnosztizált bal közös főtörzs szűkület miatt végzendő műtét vagy a véletlenül felfedezett intracardialis jóindulatú tumorok miatt szükséges beavatkozás. Az alternatív, nem műtéti kezelés lehetőségei ekkor is korlátozottak ugyanakkor azonnali sürgősség is csak ritkán áll fenn. A koronáriaműtétek leggyakoribb indikációját képező háromér-betegség ideális esetében az alacsony kockázatú, de magas prioritású kategóriába sorolható a beteg várólistára helyezhető anélkül, hogy a várható kedvező kimenetel esélyeit lényegesen rontanánk. A rendelkezésre álló adatok szerint ekkor a hosszútávú kimenetel kedvezőbb szívműtéttel, mint katéterintervenciós revaszkularizációval. A magas kockázatú, de alacsony prioritású beteg- beavatkozás csoport (idős, számos kísérőbetegséggel rendelkező beteg egy- vagy kétér-betegséggel, ha a szűkületek nem érintik a bal elülső leszálló koronáriát) kínálja a legszélesebb elvi lehetőséget a nem műtéti, katéter intervenciós vagy konzervatív kezelési eljárásokra. Alacsony kockázatú betegekkel, akik alacsony prioritású beavatkozást igényelnek ritkán találkozunk a szívsebészeten, mivel legtöbb esetben a probléma megoldható intervenciós módszerrel. 1.1.3. A műtéti kockázat felmérésének szakmapolitikai haszna: az eredmények összehasonlítása                                      A szívsebészeti centrumok közötti, illetve egyes centrumokon belüli eredmények objektív összehasonlítása minőségbiztosítási és szakmapolitikai szempontokból bírhat jelentőséggel. Az eredmények számszerű és egzakt összevetésének alapját olyan prognosztikai függvényeken alapuló rizikó becslő rendszerek képezik, mint a logisztikus EuroSCORE és az EuroSCORE II. Ezen prognosztikai függvényeknél a kimeneteli változó egy bizonyos esemény (jelen esetben a műtétet követő 30 napon belüli halálozás) �10