ENZYMOPATHOLOGIE ENZYMOPATHOLOGIE ENZYME IN KLINIK UNO FORSCHUNG VON DR. MED. ROLAND RICHTERICH BASEL MIT 132 ABBILDUNGEN SPRINGER-VERLAG BERLIN· GOTTINGEN · HEIDELBERG 1958 Aile Reehte, insbesondere das der "Obersetzung in fremde Spraehen, vorbehalten Ohne ausdrilekliehe Genehmigung des Verlages ist es auch nieht gestattet, dieses Buch oder Teile daraus aufphotomeehanischem Wege (Photokopie, Mikrokopie) zu vervielfaltigen © by Springer.Verlag oHG. Berlin· Gottingen . Heidelberg 1958 Softcover reprint ofthe hardcover 1st edition 1958 ISBN·13: 978·3·642·86612·8 e·ISBN·13: 978·3·642·86611·1 DOl: 10.1007/978·3·642·86611·1 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeiehnungen usw. in diesem Werk bereehtigt auch ohne besondere Kennzeiehnung nicht zu der Annahme, da/3 solehe Namen im Sinn der Warenzeichen· und Markensehutz· Gesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von iedermann benutzt werden diirfen MEINER MUTTER IN DANKBARKEIT UND VEREHRUNG Vorwort Die Fortschritte auf dem Gebiet der Enzymforschung beginnen in zunehmen dem MaBe fUr die arztliche Forschung und Therapie Friichte zu tragen. Bereits haben die in voller Entwicklung stehenden Erkenntnisse iiber die Enzyme die Grundlagen der Biologie, speziell der physiologischen und pathologischen Vor gange des menschlichen Organismus, betrachtlich vertieft und erweitert. Es 1st deshalb nicht verfriiht und von klinischer Seite besonders begriiBenswert, wenn R. RICHTERICH die weitverstreuten Erhebungen zusammengetragen und yom Standpunkt des Mediziners eine Enzymopathologie aufzubauen versucht hat. RICHTERICH war dank eigener Forschertatigkeit, Ausbildung und Mitarbeit an medizinisch-theoretischen und klinischen Instituten der alten und neuen Welt besonders dazu berufen. Eine medizinische Preisaufgabe der Firma J. R. Geigy A. G. Basel, die im Juni 1958 den 200. Jahrestag ihrer Griindung begeht, fiir welche die Themastellung mir iibertragen war, gab den giinstigen AnlaB, das schon langere Zeit geplante Werk in die Tat umzusetzen und auf diesen Termin fertigzustellen. Das wegen der Weite des Stoffes betrachtliche und doch iibersichtliche Werk gliedert sich in drei Teile. Zuerst wird die Biologie der Enzyme geschildert, be sonders deren Effekt auf einzelne Lebensvorgange und deren Zusammenwirken in Form von Systemen, die einer zentralen Steuerung unterworfen sind, hervor gehoben. 1m zweiten Teil, der allgemeinen Enzymopathologie, kommt die Be deutung enzymatischer Prozesse bei krankhaften Vorgangen zur Besprechung, wobei bereits bei den heredofamiliaren Hyp- und Anenzymien Einblick in ein wichtiges Problem der Medizin, in die neuerdings abgrenzbaren chemischen MiB bildungen gegeben wird. Die Bedeutung der Enzyme bei gest6rter Zelliunktion, bei Endokrinopathien, bei der Autolyse, Fibrinolyse, Proteolyse, bei Entziindung und Krebsbildung wird systemat.isch dargestellt. 1m dritten Teil, der speziellen Enzymopathologie, werden die heute erfaBbaren Fermentvorgange bei Krank heiten der einzelnen Organe geschildert. Dabei konnten entsprechend den ver schieden weit fortgeschrittenen Kenntnissen iiber die Enzymaktivitaten der ein zelnen Organe und Zellsysteme die Darlegung natiirlich nicht iiberall gleich ein gehend ausfallen und muBten sich manchmal auch mehr auf die physiologischen Erhebungen .b eschranken. AusfUhrlich wurden die in der Klinik verwendbaren diagnostischen und therapeutischen Enzyme in ihrer Wirkung und Bedeutung aufgezeigt. Die Annahme geht wohl nicht fehl, daB das Werk dank der klaren Dar stellungsgabe, der umfassenden Fachkenntnis des Autors und der eingehenden Bibliographie den wissenschaftlich interessierten Arzten, den Klinikern und Forschern wertvolle Einblicke und eine erwiinschte "Obersicht bietet. Wenn es gleichzeitig durch die vielen Hinweise auf ungeklarte Probleme Anregung fUr die weitere Forschung gibt, so ware dies als eine erfreuliche Antwort auf die Be miihungen der Arbeit zu betrachten. Basel, im Marz 1958 Professor Dr. OTTO GSELL Medizinische Universitats-Poliklinik Basel Dank des Verfassers Der Gedanke, die medizinisch wichtigen Aspekte der Enzymologie zusammen fassend darzustellen, geht in die Jahre 1951/1952 zurUck, als ich mich am ana tomischen Institut der Universitat Basel mit histochemischen Methoden be schaftigte. Unter der Leitung von Herm Prof. Dr. E. LUDWIG und Herrn Prof. Dr. G. WOLF-HEIDEGGER erlebte ich damals die groBe Bedeutung der Mor phologie als Ausgangspunkt und Grundlage jeder biologischen Forschung. In der medizinischen Klinik von Herrn Prof. Dr. H. STAUB hatte ich spater die ein malige Gelegenheit, die Wesensidentitat der wissenschaftlich-forschenden und klinisch-arztlichen Denkweise zu erfahren und manche Anregung zu empfangen. Wahrend dieser Jahre reifte allmahlich der Plan einer systematischen Dar stellung des Grenzgebietes zwischen der Enzymologie und der inneren Medizin. Auf Anregung von Herrn Prof. Dr. O. GSELL wurde der groBte Teil der Arbeit wahrend eines mehrjahrigen Aufenthaltes an der Boston University School of Medicine geschrieben; zunachst im Department of Cancer Research (Dr. HENRY M. LEMON), dann an der inneren Klinik der Massachusetts Memorial Hospitals (Dr. CHESTER S. KEEFER) und schlieBlich im Department of Pharmacology (Dr. EARL H. DEARBORN). Ohne standige Anregung durch die Leiter und Mit arbeiter dieser Institute, ohne ihre kritischen Einwande und taglichen Gelegen heiten zu Diskussionen ware diese Arbeit kaum moglich gewesen. Fur ihre wert volle Hilfe bei den Korrekturen danke ich herzlich Herm Prof. Dr. H. AEBI, Bern, lIerm Dr. H. THOMMEN, Basel, und Herm Dr. H. KAUFMANN, Boston; dann allen jenen mir personlich nicht bekannten Forschern, die durch ihre groBziigige Zustellung von Separata die oft miihsame Literaturarbeit betrachtlich erleichtert haben. Dem Springer-Verlag in Heidelberg verdanke ich die rasche und kompetente Drucklegung. Ganz besonderer Dank gebiihrt meiner Frau, ohne deren Interesse und Mithilfe die Abfassung der Monographie nicht moglich gewesen ware. Biirgerspital Basel, im Mai 1958 R. RICHTERICH Medizinische Universitatsklinik Basel (Vorsteher: Prof. Dr. H. Staub) Inhaltsverzeichnis Erster Teil Bio\ogie der Enzyme Erstes Kapitel: Biochemie der Enzyme A. Proteinnatur der Enzyme. 1 B. Konstitution der Enzyme . 3 C. Enzymatische Katalyse . 4 D. Milieu·Faktoren . . 6 E. Nachweismethoden. 7 F. Spezifitat. . . . . 10 G. Effektoren . . . . 11 H. Klassifikation und Nomenklatur 13 1. Energetik. . . . . . . . . . . 16 K. Multikatalytische Systeme. . . . 18 L. Intermediarstoffwechsel 20 M. Therapeutische Verwendung von Cytochrom c 26 Zweites Kapitel: Stoffwechsel und submikroskopische Struktur der Zelle A. Morphologische Forschung. 32 B. Protoplasma. . . . 35 C. Zellkern . . . . . 38 D. Mitochondrien. . . 42 E. Weitere Organellen . 44 F. Zellmembran . . . 45 Drittes Kapitel: Biologie der Enzyme A. Proteinsynthese und Enzymumsatz. 50 B. Enzymprofil von Organen und Geweben 54 C. Enzymologie und Embryonalentwicklung 58 D. Enzymprofil und Lebensalter 65 E. Vergleichende Enzymologie 70 F. Induzierte Enzymsynthese . 75 G. Enzyme und Antigene . . . 85 Viertes Kapitel: .Biokatalytische Systeme A. Begriff des "biokatalytischen Systems". . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 B. Das Problem des Kausalzusammenhanges zwischen intravitaler Enzymaktivitat und physiologischer Funktion . . . . . . . . . . . 93 C. Das Problem der in vivo limitierenden Faktoren . . . 95 D. Das Problem der Steuerung biokatalytischer Systeme . 100 Zweiter Teil Allgemeine Enzymo.Pathologie Erstes KapiteI: Enzymo-Pathologie A. Bedeutung der biokatalytischen Systeme fiir die Pathogenese 103 a) Aufgabe der Pathophysiologie .... .. 103 b) Enzymo.Pathologie ........... . 104 c) Enzymopathien ................ . 107 B. Enzymuntersuchungen zu diagnostischen Zwecken .. . 110 a) Biochemische Diagnosemethoden ........ . 110 b) Ubertritt von Enzymen in den extracellularen Raum 112 c) Der Enzymnachweis zu diagnostischen Zwecken . 117 C. Therapie mit Enzymen . . . . . . . . . . . . . 119 x Inhaltsverzeichnis Zweites Kapitel: Heredofamiliare Hyp- und Anenzymien ("Chemische MiBbildungen") A. Vererbung und Enzyme ..... 119 a) "Inborn Errors of Metabolism" . . 119 b) Gutartige Stoffwechselvarianten 120 c) Angeborene Stoffwechselanomalien 120 d) "Ein Gen-ein Enzym-Hypothese" . 121 B. Abweichungen im EiweiBstoffwechsel . . . . . . 125 a) Grundlagen des Tyrosin- und Phenylalanin-Stoffwechsels . 125 b) Oligophrenia phenylpyruvica . . . 126 c) p-Oxyphenylurie (Tyrosinose). . . 129 d) Alkaptonurie . . . . . . . . . . 129 e) Hautpigmentierung und Albinismus 131 f) Renale Aminoacidurien. . . . . . 136 g) Symptomatische (UberfluB-)Aminoacidurien 138 h) Genetisch bedingte Storungen der Proteinsynthese. 140 C. Storungen des Kohlenhydratstoffwechsels . 142 a) Glykogenspeicherkrankheit. . 142 b) Galaktosamie (Galaktosurie) . 148 c) Pentose-Anomalie (Pentosurie) 152 d) Fructosurie. . . . . . . . . 153 e) Renale Glucosurien . . . . . 153 D. Storungen im Steroid- und Lipidstoffwechsel. 154 a) Das adreno-genitale Syndrom ..... . 154 b) Thesaurismosen. . . . . . . . . . . . 157 E. Anomalien im Porphyrin- und Hamoglobin-Stoffwechsel 157 a) Enzymo-Pathologie der Erythrocyten 157 b) Hereditare Methamoglobinamie . . . . . . . . . 159 c) Porphyrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 d) Abnorme Hamoglobine ........... . 163 e) Katalase und Hypokatalasie (Anenzymia catalasea) 165 F. Abweichungen im Nucleinsauren-Stoffwechsel 166 Gicht ............... . 166 Drittes Kap itel: Ernahrungsstorungen A. EiweiBe ..................... . 170 a) Biologische Multivalenz der Proteine ...... . 170 b) EiweiBe, Enzyme und Antikorper im Hungerzustand . 173 B. Vitamine . . . . . . . 176 a) FettlOsliche Vitamine 176 b) Vitamin C ..... 176 c) B-Vitamine 179 C. Spurenelemente . . . . 187 a) Wirkungsmechanismus . 187 b) Kobalt. 187 c) Zink .. 188 d) Kupfer 188 e) Eisen . 190 Viertes Kapitel: Hormone A. Beziehung zwischen Hormonen und Enzymen . . . . . 192 a) Entwicklung der modernen Endokrinologie ..... 192 b) Wirkung von Hormonen auf die Enzymkonzentration 192 c) Direkte Hormonwirkung auf biokatalytische Systeme 193 B. Schilddriisenhormone ..... . 193 a) Biosynthese . . . . . . 193 b) Regulation der Blutkonzentration 194 c) Wirkungsmechanismus einiger Pharmaka 195 d) Thyroxin-Stoffwechsel . . . . . . . . . 196 e) Wirkungsmechanismus des Thyroxins .. 197 f) Nicht-endemischer familiarer Kretinismus als hereditare Anenzymie 198 g) Wirkungen des Schilddriisenhormons auf Enzyme . . . . . . . . 198 Inhaltsverzeichnis XI C. Insulin .................. . 199 a) Das Diabetesproblem . . . . . . . . . . . 199 b) Permeabilitatsstorung als "Ursache" des Diabetes. 200 c) Insulin als Aktivator oder Induktor von Enzymen . 201 d) Storung der oxydativen Phosphorylierung. . . . 203 e) Insulinase . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 f) Biochemische Grundlagen der Fructose-Therapie 204 D. Steroidhormone . . . . . . . . 206 Biosynthese des Steroidnucleus . . . . . 206 E. Androgene .............. . 207 a) Enzymatische Degradation der Androgene 207 b) In vitro Wirkung von Androgenen auf Enzyme 207 c) In vivo Wirkung von Androgenen . 208 F. Corticoide ........... . 209 a) Biosynthese .. . . . . . . . . . . . . . . 209 b) Adrenalektomie und Kohlenhydrat-Stoffwechsel. 209 c) Nebennierenrinde und EiweiB-Stoffwechsel 210 G. Oestrogene ............. . 211 a) Enzymatischer Abbau von Oestrogenen 211 b) Konjugierte Oestrogene . . . . . . . 212 c) Biologie der ,B-Glucuronidase . . . . . 212 d) Oestrogene und Enzymaktivitat .... 215 e) Geschlechtsunterschiede im organspezifischen Enzymprofil 216 H. Progesteron . . . 217 Fiinftes Kapitel: Krebs A. Atiologie und Pathogenese . . . . . . . . . . 218 a) Zur Problematik der Krebsforschung .... 218 b) Zur Atiologie und Theorie der Krebsentstehung 219 c) Syncarcinogenese . . . . . . . . . . 221 d) Das Primarereignis . . . . . . . . . 222 B. Biochemie und Enzymologie der Tumoren 224 a) EiweiB-Stoffwechsel . . . . . . . 224 b) Nucleinsauren-Stoffwechsel. . . . 226 c) Energie-Stoffwechsel der Tumoren . 227 d) Probleme der Tumor-Enzymologie . 231 C. Biochemische Storungen im krebstragenden Organismus ("Wirt") 233 a) Krebstrager . . . . . . . . . . . . . . 233 b) Stickstoffbilanz beim Krebstrager . . . . . 233 c) Veriinderungen der Katalase-Konzentration 234 d) Weitere Enzyme. . . . . . . . 235 D. Zur Krebsdiagnose . . . . . . . . 235 a) Forderung nach einem Krebstest 235 b) Kriterien eines "Krebstestes" . 236 c) Biochemische Methoden . . . 236 d) Immunologische Methoden . . 237 e) Enzymologische Krebsdiagnose 238 E. Zur Krebstherapie . . . . . . . 242 Sechstes Kapitel: Biologische Proteolyse A. Leben, Zelltod und Proteolyse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 a) Unverdaubarkeit lebender EiweiBe . . . . . . . . . . . . . . . . 243 b) Behandlung von Nematoden-Infestationen mit pflanzlichen Peptidasen . 245 c) Nekrose, Nekrobiose und Autolyse ................ 246 d) Anaphylaxie und Proteolyse . . . . 248 e) Pruritus und proteolytische Enzyme . 252 B. Biochemie und Biologie der Peptidasen . 253 a) Biochemie . . . . . . . . . . . . .. 253 b) Endopeptidase-Systeme des extracellularen Raumes 254 XII Inhaltsverzeichnis c) Schutzmechanismen gegen die intravitale Proteolyse durch Endopeptidasen. 255 d) Abderhaldensche Abwehr-Proteinasen . . . . . . . . . . . . . . . .. 256 C. Trypsin-Therapie . . . . . . . . . . . . . 257 a) Pharmakologie des Trypsins . . . . . . . 257 b) Wirkung des Trypsins auf die Blutgerinnung 258 c) Pharmakologie anderer Endopeptidasen 259 d) Toxicitat des Trypsins beim Menschen . 260 e) Indikationen zur Trypsin-Behandlung 260 D. Biologische Bedeutung der Fibrinolyse 264 a) Einfiihrung. . . . . . . . . . . . 264 b) Plasmin-System ......... 265 c) Weitere fibrinolytische Enzyme. . . . 268 d) Klinische Bedeutung der Fibrinolysine . 269 E. Behandlung mit Streptokinase-Desoxyribonuclease . 278 a) Allgemeines ............. . . . . . 278 b) Behandlung von Oberflacheneiterungen und Nekrosen . . . . . . . 281 c) Therapie tiefer Eiterungen (Abscesse) durch kontinuierliche Drainage. 284 d) KorperhOhlenergiisse ..................... 285 e) Haut-Transplantationen . . . . . . . . . 291 f) Aerosolbehandlung. . . . . . . . . . . . 292 g) Prophylaxe peritonealer Adhasionen. . . . 292 F. Enzymologische Betrachtung der Blutgerinnung 294 a) Blutgerinnung als multikatalytisches System 294 b) Aktivierung der Thrombokinasen (Vorphase) 296 c) Aktivierung des Prothrombins (Erste Phase) 296 d) Fibrinogen-Fibrin-Reaktion 297 e) Coagulopathien . . . . . . . . . 297 Siebentes Kapitel: Wirkung exogener Noxen A. Lokale defensive Reaktionen. . . . . . . . . . 298 a) Stoffwechsel und Enzymprofil der Leukocyten 298 b) Entziindliche Reaktion ..... . 302 c) Lysozym ............ . 304 d) Biochemische Basis der WundheiIung 308 B. Strahlenwirkungen ......... . 310 a) Allgemeines .... . . . . . . . . 310 b) Biologische Bedeutung der SH-Gruppen 311 c) Thiol-Enzyme ........ . 312 d) Strahlenwirkung und SH-Gruppen 313 e) Strahlenschutz . . . . . . . . . . . 314 C. Enzymologie tierischer und pflanzlicher Gifte 314 a) Erforschung organischer Gifte 314 b) Proteolytische Enzyme ....... . 314 c) Hamolysine und lipolytische Enzyme .. 316 d) Nucleasen und Schock ........ . 316 D. Enzymologische Grundlagen der Pharmakologie und Toxikologie 317 a) Einfiihrung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317 b) Enzymatischer Abbau von Pharmaka .......... . 317 c) Enzymatische Aktivierung von Pharmaka .......... . 318 d) Pharmakologische und toxische Wirkungen durch Enzymhemmung 318 e) Biologischer Antagonismus und Anti-Metaboliten ....... . 319 Dritter Teil Spezielle Enzymo·Pathologie Erstes Kapitel: Bindegewebe A. Zur Anatomie und Biochemie . 321 a) Einfiihrung. . . . . . . 321 b) Stoffwechsel und Funktion . 323