Regine Witkowski Falko H. Herrmann Einfiihrung in die klinische Genetik REIHE WISSENSCHAFT Die REI HEW ISS ENS C HAFT ist die wissenschaftliche Handbihliothek des Naturwissenschaftlers und Ingenieurs und des Studenten der mathematischen, naturwissenschaftlichen und technischen Facher. Sie informiert in zusammenfassenden Darstellungen iiber den aktuellen Forschungsstand in den exakten Wissenschaften und erschlieBt dem Spezialisten den Zugang zu den Nachhardisziplinen. Regine Witkowski Falko H. Herrmann Einfiihrung in die klinische Genetik Mit 35 Abbildungen und 6 Tabellen Vieweg . Braunschweig Verantwortlicher Herausgeber dieses Bandes: Prof Dr. E. Hofmann, Leipzig Verfasser: Dr. habil. Regine Witkowski Dr. sc. nat. Falko H. Herrmann Berlin/Halle 1976 AIle Rechte vorbehalten © Akademie-Verlag, Berlin, 1976 Softcover reprint of the hardcover 1s t edition 1976 Lizenzausgabe fiir Friedr. Vieweg & Sohn Verlagsgesellschaft mbH, Braunschweig mit Genehmigung des Akademie-Verlages, DDR-BerIin. ISBN 978-3-528-06819-6 ISBN 978-3-322-85525-1 (eBook) 001 10.1007/978-3-322-85525-1 Vorwort Die Fortschritte del' Medizin in den letzten Jahr zehnten, insbesondere auf dem Gebiet del' Bekampfung del' Neugeborenen- und Kindersterblichkeit haben den Kreis del' letal endenden odeI' mit Dauerschaden einher gehenden Krankheiten des Menschen stark eingeengt. Da durch nehmen innerhalb del' verbliebenen Gruppe die nicht odeI' nul' ausnahmsweise therapierbaren Erbleiden an Bedeutung zu. Von diesem Gesichtspunkt ausgehend soIl das Anliegen dieses Taschenbuches ein zweifaches sein: Es soIl, aufbauend auf genetischen und biochemi schen Grundkenntnissen, in die wichtigsten Erkenntnisse del' medizinischen Genetik einfUhren und deren Bedeu tung und Moglichkeiten fiir die medizinische Praxis er lautern und es soIl gleichzeitig eine breitere Einfiihrung in das Worterbuch fiir die Familienberatung (Genetik erb licher Syndrome und MiBbildungen, Gustav Fischer Ver lag, Stuttgart 1976) darstellen, wie sie von vielen Lesern fiir wiinschenswert gehalten wurde. Aus Griinden del' -obersichtlichkeit haben wir im Text erwahnte Krank heitsbilder nicht naher beschrieben. Eine Charakterisierung del' wichtigsten von ihnen wurde im Anhang zusammen gestellt, so daB eine Orientierung moglich ist. Dem Charakter als Taschenbuch entsprechend wird nur bedingt auf zugrunde liegende Literatur eingegangen, eine Aufstellung zusammenfassender genetischer Dar stellungen ist fUr den interessierten Leser angefiigt. Die Verfasser Inhalt 1. Die MENDELschen Gesetze . . . . . . . . .. 9 1.1. Die Universalitat des genetischen Codes und genetischer GesetzmaJ3igkeiten . . . . . . . . 9 1.2. Die MENDELSchen Gesetze in ihrer Anwendung auf den Menschen ............ . 10 1.2.1. Erstes MENDELSches Gesetz: Uniformitatsregei. 10 1.2.1.1. Homozygotie und Heterozygotie 10 1.2.1.2. Dominanz und Rezessivitat 12 1.2.1.3. Homo- und Heterogenie. . . 16 1.2.1.4. Polygenie ........ . 21 1.2.2. Zweites MENDELsches Gesetz: Spaltungsregel 22 1.2.2.1. Grenzen und Moglichkeiten erbprognostischer Aussagen auf Grund des zweiten MENDELschen Gesetzes ............... . 23 1.2.2.2. Kodominanz und intermediare Vererbung . 25 1.2.2.3. Unvollstandig dominante oder inkomplett re- zessive Vererbung .......... . 26 1.2.2.3.1. Merkmalsfreie Anlagentrager. . . . . . . 27 1.2.2.3.2. Intrafamiliare Variabilitat, variable Expressivi- tat ................... . 28 1.2.2.3.3. Penetranz und Expressivitat . . . . . . . . . 28 1.2.2.4. SpaltungsverhiUtnisse und Risikoziffern bei Po lygenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 1.2.3. Drittes MENDELsches Gesetz: Regel von der Neu kombination der Gene. . . . . 30 1.2.3.1. Kopplung, Kopplungsgruppen . . . . . . . . 31 1.2.3.2. Die Chromosomen des Menschen . . . . . . . 32 1.2.3.3. Methoden zur Feststellung von Kopplungsgrup pen und zur Genlokalisation . . . 34 1.2.3.3.1. Stammbaumuntersuchungen... 34 1.2.3.3.2. Geschlechtsgekoppelte Vererbung 36 1.2.3.3.2.1. Kopplungsgruppe Y-Chromosom . 36 6 Inhalt 1.2.3.3.2.2. Kopplungsgruppe X·Chromosom, X-chromoso- male Vererbung ............ . 36 1.2.3.3.3. Direkte Genlokalisierung mit Hilfe von Chromo somenaberrationen . . . . . . . . . . . . . 43 1.2.3.3.4. Genlokalisierung mit Hilfe der Zellhybridisation 44 1.2.3.3.5. Nukleinsaure-Hybridisierung. . . . . . . . . 45 1.2.3.4. Kopplung und freie Kombinierbarkeit der Gene. 45 2. Mutationen. . . . . . . . . . . 46 2.1. Genommutationen beim Menschen 46 2.1.1. Polyploidie. . . . . . . . . . . 46 2.1.2. Aneuploidie . . . . . . . . . . 47 2.1.2.1. Aneuploidien der Geschlechtschromosomen . 48 2.1.2.2. Aneuploidien der Autosomen. . . . . . . 50 2.1.2.3. Entstehungsweise von Aneuploidien; Nondisjunc- tion. . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 2.1.2.4. Aneuploidie und Lebensalter . . . . . . . 55 2.1.3. Chromosomale Veranderungen beim Krebs. 58 2.2. Chromosomenmutationen . . . . . . . . 60 2.2.1. Chromosomenaberrationstypen beim Menschen 60 2.2.2. Deletionen, Defizienzen ......... 61 2.2.2.1. Deletions-Syndrome. . . . . . . . . . .. 61 2.2.2.2. Merkmalsauspragung bei partieller Monosomie 61 2.2.2.3. Ringchromosomen 64 2.2.2.4. Isochromosomen . . . . . . . . . . . .. 64 2.2.3. Translokationen . . . . . . . . . . . .. 66 2.2.3.1. Reziproke Translokationen und ihre Konsequen- zen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 2.2.3.2. Translokationstrisomie beim DOWN-Syndrom - funktionelle Trisomie durch zentrische Fusion . 68 2.2.3.3. Erbprognose beim DOWN-Syndrom . . . . . . 71 2.2.3.4. Unbalancierte Translokationen- erbliche par- tielle Monosomien oder Trisomien . 73 2.2.4. Inversionen . . . . . . . . . . 74 2.2.5. ErhOhte Chromosomenbriichigkeit 74 2.3. Genmutationen. . . . . . . . . 76 2.3.1. Verschiedene Typen der Genmutationen und ihre phanotypischen Konsequenzen . . . . . . . . 76 2.3.2. Mutative Veranderungen an Strukturproteinen - die Hamoglobinvarianten . . . . . . .. 79 2.3.3. Mutative Veranderungen an Enzymproteinen 83 2.3.3.1. Enzymvarianten (Isozyme der G6PD). . .. 83 Inhalt 7 2.3.3.2. Konsequenzen der Aminosauresubstitution fur die Funktion der Polypeptide . . . . . . . . . . 85 2.3.3.3. Inborn errors of metabolism - angeborene Stoff- wechselkrankheiten . . . . 86 2.3.4. Gerunutation und Phanotyp . . 89 2.3.4.1. Polymorphismen . . . . . . . 89 2.3.4.2. Selektionsvorteil Heterozygoter 92 2.3.4.3. Multiple Allelie. . . . . . . . 92 2.3.4.4. Heterogenie . . . . . . . . . 95 2.3.5. Entstehung von Genmutationen 98 2.3.5.1. Wirkungsweise mutagener Faktoren . 99 2.3.5.1.1. Chemikalien und Strahlen . . . . . 99 2.3.5.1.2. Viren .........' . . . . . 101 2.3.5.2. Die haufigsten Schadenstypen in der DNS 101 2.3.6. Genmutationen beim Menschen in Soma. und Keimzellen .............. 105 2.3.6.1. Mutationshaufigkeit in Abhangigkeit vom Le· bensalter . . . . . . . . . . . . . .. 107 2.3.6.2. Somatische Mutationen . . . . . . . .. 109 2.3.6.3. Mutationen im Reparatursystem des Menschen - Xeroderma pigmentosum 110 3. Populationsgenetik . . 112 3.1. Frequenz und Inzidenz 113 3.1.1. Frequenz . . . . . . 113 3.1.2. Inzidenz. . . . . . . 113 3.2. Haufigkeit dominanter Allele. 114 3.3. Haufigkeit rezessiver Gene - das HARDy·WEIN· BERGSche Gesetz . . . . . . . . . . . 116 3.4. Genetische BUrde und Eugenik. . . . . 119 3.4.1. G1eichgewicht zwischen Selektion und Neu· mutation. . . . . . . . . . . . . . . 125 3.4.2. Erbleiden mit relativ hoher Frequenz . . 127 3.5. Genetisch bedingte Defekte und Umweltfaktoren - ZwiIIingsforschung . . . . . 128 4. Die genetische FamiIienberatung 131 4.1. Aufgaben der genetischen Familienberatung 131 4.2. Die FamiIienanamnese . . . . . 132 4.3. Das Problem der Verwandtenehen 137 4.4. Klinisch.genetische Diagnostik . . 139 4.4.1. Suche nach Mikro· und Teilsymptomen 139 8 Inhalt 4.4.2. Heterozygotentest. . . . 140 4.4.3. Screening-Teste. . . . . 152 4.5. Die individuelle Beratung 155 4.5.1. Einschatzung des Risikos - Therapie und Pro- gnose . . . . . . . . . . . . . . . . 155 4.5.2. Die pranatale Diagnostik. . . . . . . . 158 4.5.3. Multifaktoriell bedingte Krankheitsbilder. 166 5. SchluBwort 171 6. Anhang . 173 7. Literatur. 206 8. Sachregister 209 1. Die Mendelschen Gesetze 1.1. Die Universalitiit des genetischen Oodes und genetischer Gesetzmii/3igkeiten Wir kennen heute in den Nukleinsauren die Trager der genetischen Information. Bei den meisten Organismen handelt es sich dabei um Desoxyribonukleinsaure (DNS), bei einigen Viren um Ribonukleinsaure (RNS). Die In formationsspeicherung erfolgt in Form eines Triplett-Co des aus vier unterschiedlichen Nukleinsaurebausteinen, der von einem Transkriptionsstartpunkt aus kommafrei und nicht iiberlappend abgelesen wird. Die Nukleinsauren replizieren sich semikonservativ, beruhend auf dem von WATSON und CRICK 1953 ent deckten Prinzip der kompIementaren Basenpaarung. Auf diese Weise erfolgt eine Weitergabe identischer Infor mationsbestande. Sowohl der genetische Code wie auch die Informations weitergabe sind fiir Viren, Bakterien und hohere Organis men einschliel3lich des Menschen gIeichartig. Aus dieser Universalitat foIgt die allgemeine GiiItigkeit genetischer GesetzmaI3igkeiten fiir aIle Organismen. Dabei diirfen natiirlich an Prokaryoten festgestellte Mechanismen der Informationsiibertragung und -realisierung sowie deren Regulationsvorgange nicht schematisch auf hohere Lebe wesen mit einer weit komplizierteren Organisationsform iibertragen werden. Trotzdem konnen wir in der Human genetik weitgehend auf dem aufbauen und uns auf das stiitzen, was von anderen Organismen an genetischem Wissen bereits vorliegt. MENDEL (1865) hat seine Gesetze an Erbsen aufgestellt, und es hat Jahre gedauert, bis sie auch fiir das Tierreich bestatigt wurden. Heute wissen wir, daB sie fiir den Menschen genau so geIten wie fiir Pflanze und Tier und daB wir, wenn wir z. B. mit Begrif-