1993 BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMU ŞİDDETİNİN SERUMDAKİ D VİTAMİNİ DÜZEYİ İLE OLAN İLİŞKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. Emire Pınar Seyfettin Çelik Ankara, 2015 1993 BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMU ŞİDDETİNİN SERUMDAKİ D VİTAMİNİ DÜZEYİ İLE OLAN İLİŞKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. Emire Pınar Seyfettin Çelik Tez Danışmanı: Doç. Dr. Ayşe Elif Küpeli ANKARA, 2015 TEŞEKKÜR Göğüs Hastalıkları ihtisasımı en iyi şekilde tamamlamak için sağladığı bilimsel olanaklar için Başkent Üniversitesi Kurucu Rektörü Sayın Prof. Dr. Mehmet Haberal’a, Uzmanlık eğitimim süresince birlikte çalışmaktan onur duyduğum, tecrübelerinden faydalandığım, desteklerini esirgemeyen çok saygıdeğer hocalarım; Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Füsun Öner Eyüboğlu’na, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Şule Akçay’a, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Gaye Ulubay’a ve Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Doç. Dr. Şerife Bozbaş’a, Bilgi, tecrübe ve görüşlerini esirgemeyen, özellikle tez yazım aşamasında çok desteğini gördüğüm, değerli tez danışmanım, ablam, hocam Doç. Dr. Ayşe Elif Küpeli’ye, Birlikte çalışabilmekten çok büyük mutluluk ve onur duyduğum, asistanlık hayatımda çok emekleri olan Uz. Dr. Özlem Salman Sever’e ve Uz. Dr. M. Ilgaz Doğrul’a, Uzmanlık eğitimiminin ilk gününden itibaren her zaman yanımda olan, desteğini asla esirgemeyen, zor zamanları sayesinde aşabildiğim, sevgili meslektaşım ve canım arkadaşım Uz. Dr. Özlem Düvenci Birben’e, Deneyimlerinden yararlandığım, benden desteğini esirgemeyen Uz. Dr. Esma Sevil Akkurt ve Uz. Dr. Balam Er Dedekargınoğlu’na, beraber çalışmaktan mutluluk duyduğum Dr. Gözde Ak’a, Dr. Mahal Alekberov’a ve birlikte çalışma şansı bulduğum tüm asistan arkadaşlarıma, Tezimin hasta verileri toplama aşamasında desteklerini esirgemeyen uyku laboratuvarı çalışanları ve tüm Göğüs Hastalıkları Anabilim dalı ekibine, Yoluma her daim ışık tutan, iyi bir hekim ve birey olmam için verdiği emekler için canım annem Dr. Nursel Seyfettin’e, her zaman izinden gittiğim, hayatımın her aşamasında örnek aldığım biricik babam Dr. Salim Seyfettin’e, hayattaki en önemli dayanağım, hem arkadaşım, hem meslektaşım hem de canım kardeşim Dr. Ayça Seyfettin’e, Asistanlık hayatım boyunca; en zor zamanlarda, en güzel günlerde her zaman yanımda olan, desteğini koşulsuz hissettiğim, dayanağım, yol arkadaşım, biricik eşim Onur Çelik’e sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr. Emire Pınar Seyfettin Çelik iii ÖZET Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS); uyku sırasında tekrarlayan tam veya parsiyel üst solunum yolu obstrüksiyonu epizodları ve sıklıkla arteriyel kandaki oksijen satürasyonunda azalma ile karakterize bir sendromdur. Obstrüktif uyku apne sendromu etyolojisinde yer alan ve risk faktörü oluşturan nedenler günümüzde halen araştırılmakta ve bu konudaki çalışmalar sürmektedir. Yakın geçmişe kadar D vitamininin özellikle kemik metabolizması ve kalsiyum homeostazı üzerine olan major etkileri üzerinde durulmaktaydı. Günümüzde ise vücudun birçok doku ve hücresinde D vitamininin olduğunun keşfedilmesi ile kas iskelet sistemi dışında da birçok görevinin olduğu anlaşılmıştır. Çalışmamızda OUAS tanısı almış bireylerde D vitamini düzeylerini incelemek ve OUAS ile D vitamini eksikliği arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık. Çalışmamıza Ocak 2015 - Mayıs 2015 tarihleri arasında OUAS ön tanısı ile Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Uyku Bozuklukları Merkezi’nde bir gece yatırılarak polisomnografi (PSG) tetkiki yapılan 83 gönüllü dahil edildi. Apne hipopne indeksi (AHİ) < 5/saat olan 20 olgu basit horlama/kontrol grubu olarak değerlendirildi. AHİ > 5/saat olan olgular OUAS kabul edilerek, 22 hafif OUAS, 20 orta OUAS ve 21 ağır OUAS’lı çalışmaya alındı. Hastalarda D vitamini [25(OH)D ], parathormon (PTH), kalsiyum (Ca), 3 fosfor (P) düzeyi ölçümü için kan alındı ve hızlıca biyokimya laboratuarına ulaştırılarak analiz edildi. Kontrol ve OUAS grubu arasında D vitamini düzeyleri arasında anlamlı fark saptanırken (p<0.05); PTH, Ca, P düzeyleri arasında anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). Kontrol grubunda D vitamini düzeyleri, hafif OUAS ve ağır OUAS grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulundu. Ancak gruplar arasında PTH, Ca, P düzeyleri arasında anlamlı fark gözlenmedi. Çalışmamız sonucunda D vitamini eksikliği ile OUAS arasında anlamlı bir ilişki bulunması; D vitamini eksikliğinin OUAS fizyopatolojisinde yer alabileceğini göstermiştir. Literatürde D vitamini eksikliği ve OUAS ilişkisini araştıran az sayıda çalışma mevcuttur. Çalışmamızın bu anlamda literatüre katkı sağlayacağı görüşünde olmakla beraber, daha geniş serili prospektif randomize çalışmalara ihtiyaç olduğu düşüncesindeyiz. Anahtar kelimeler: Obstrüktif uyku apne sendromu, D vitamini, Parathormon, Kalsiyum, Fosfor iv ABSTRACT The Association Between OSAS Severity and The Serum Vitamin D Levels Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSAS) is a disorder characterized by complete or partial upper airway obstruction episodes and frequently decreased arterial oxygen saturation. Etiological factors and risk factors of OSAS are still investigated and studies in this topic continue. Until recently, researches were focused on the major effects of vitamin D on the bone metabolism and calcium homeostasis. Today; it has been found that vitamin D plays roles in many cells and tissues of human body additional to its functions in the musculoskeletal system. In our study, we aimed to examine vitamin D levels in patients who are diagnosed as OSAS and to investigate the relationship between OSAS and vitamin D deficiency. 83 volunteers, who were suspected to have OSAS, were included in the study. They all underwent polysomnography (PSG) in the Sleep Disorders Center in Pulmonary Department, between January 2015 – May 2015. Twenty cases with apnea hypopnea index (AHİ) < 5/hour were evaluated as simple snoring/control group. Cases with AHİ > 5/hour were diagnosed as OSAS; 22 patients were diagnosed as mild, 20 patients were diagnosed as moderate and 21 patients were diagnosed as severe OSAS. Blood samples of these patients were studied for the measurement of vitamin D [25(OH)D ], parathormone (PTH) , calcium 3 (Ca), phosphor (P) levels and the samples were quickly delivered to biochemistry laboratory. A statistically significant difference in vitamin D levels were observed (p<0.05) between the control and OSAS groups. However, no statistically significant difference was found in PTH, Ca, P levels among these groups (p>0.05). Vitamin D levels in the control group were significantly higher than the mild and the severe OSAS patients. No statistically significant difference was observed in PTH, Ca, P levels between these patients. Our study indicates that there is a significant relationship between vitamin D deficiency and OSAS. This finding suggests that vitamin D deficiency may play a role in the OSAS physiopathology. There are few studies exists about the association between vitamin D deficiency and OSAS. In this regard, we think our study will contribute to the literature. Moreover; prospective, randomized, controlled studies with large series were needed. Keywords: Obstructive sleep apnea syndrome, Vitamin D, Parathormone, Calcium, Phosphor v İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR ......................................................................................................................... iii ÖZET .................................................................................................................................... iv ABSTRACT .......................................................................................................................... v İÇİNDEKİLER ..................................................................................................................... vi KISALTMALAR DİZİNİ .................................................................................................... ix ŞEKİLLER VE RESİMLER DİZİNİ .................................................................................. xii TABLOLAR DİZİNİ .......................................................................................................... xiii 1. GİRİŞ VE AMAÇ ............................................................................................................. 1 2. GENEL BİLGİLER ........................................................................................................... 3 2.1. Uyku ........................................................................................................................... 3 2.1.1. Tanım ve Tarihçe ............................................................................................... 3 2.1.2. Uyku Evreleri ..................................................................................................... 4 2.1.2.1. Uyku Evrelerinin polisomnografik olarak skorlanması (26, 5) .................. 5 2.1.2.2. Polisomnografik skorlama kuralları (AASM’YE GÖRE) (26, 5):............. 7 2.2. Uyku Bozuklukları Sınıflaması ................................................................................. 9 2.3. Uykuda Solunum Bozuklukları ................................................................................. 9 2.4. Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ............................................................................ 11 2.4.1. Tanım ............................................................................................................... 11 2.4.2. Epidemiyoloji ................................................................................................... 11 2.4.3. Fizyopatoloji .................................................................................................... 12 2.4.4. Risk Faktörleri .................................................................................................. 14 2.4.4.1. Obezite...................................................................................................... 14 2.4.4.2. Cinsiyet ..................................................................................................... 15 2.4.4.3. Yaş ............................................................................................................ 15 2.4.4.4. Etnik köken............................................................................................... 15 2.4.4.5. Genetik ..................................................................................................... 16 2.4.4.6. Sigara ........................................................................................................ 16 2.4.4.7.Alkol ve Sedatif/Hipnotik İlaç Kullanımı ................................................. 16 2.4.4.8. Eşlik eden hastalıklar................................................................................ 16 2.4.5. Tanı .................................................................................................................. 17 2.4.5.1. Klinik Tanı ............................................................................................... 18 vi 2.4.5.1.1. Semptomlar ....................................................................................... 18 2.4.5.1.2. Fizik Muayene .................................................................................. 20 2.4.5.2. Radyolojik Tanı ........................................................................................ 21 2.4.5.3. Endoskopik Tanı....................................................................................... 22 2.4.5.4. Polisomnografi ......................................................................................... 22 2.4.5.4.1. Tanımlar ............................................................................................ 24 2.4.5.4.2.OUAS Polisomnografik Sınıflaması.................................................. 30 2.4.5.5. Yardımcı Tanı Yöntemleri ....................................................................... 30 2.4.6. Tedavi Yöntemleri ........................................................................................... 31 2.4.6.1. Hazırlayıcı faktörlerin ortadan kaldırılması ............................................. 31 2.4.6.1.1. Davranışsal değişiklikler .................................................................. 31 2.4.6.1.2. Kilo verme ........................................................................................ 32 2.4.6.1.3. Alkol ve sigaranın bırakılması .......................................................... 32 2.4.6.1.4. Sedatif-Hipnotik İlaç Kullanımının Kısıtlanması ............................. 33 2.4.6.1.5. Supin pozisyon ................................................................................. 33 2.4.6.1.6. Eşlik eden sorunların tedavisi ........................................................... 33 2.4.6.2. Farmakolojik tedavi .................................................................................. 34 2.4.6.3. PAP (Positive airway pressure = Pozitif hava yolu basıncı) tedavisi ...... 34 2.4.6.3.1. Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) ................................. 35 2.4.6.3.2. Automatic Positive Airway Pressure (APAP: Otomatik CPAP) ...... 35 2.4.6.3.3. Bilevel Positive Airway Pressure (BPAP) ........................................ 36 2.4.6.3.4. Automatic Bilevel Airway Positive Pressure (Otomatik BPAP) ...... 36 2.4.6.3.5. Bilevel Airway Positive Pressure Spontaneous-Timed (BPAP- ST) ................................................................................................... 36 2.4.6.3.6. Automatic Volume Assured Pressure Support (AVAPS) ................ 37 2.4.6.3.7. Adaptif Servo-Ventilasyon (ASV) ................................................... 37 2.4.6.4. Ağız içi araç tedavisi (AİA) .................................................................... 37 2.4.6.5. Cerrahi tedavi ........................................................................................... 38 2.4.7. OUAS sonuçları ............................................................................................... 39 2.4.7.1. OUAS’ın kardiyovasküler sonuçları ........................................................ 40 2.4.7.2. OUAS’ın pulmoner sonuçları ................................................................... 41 2.4.7.3. OUAS’ın nöropsikiyatrik sonuçları.......................................................... 41 2.4.7.4. OUAS’ın nefrolojik sonuçları .................................................................. 41 2.4.7.5. OUAS’ın gastroenterolojik sonuçları ....................................................... 41 vii 2.4.7.6. OUAS’ın hematolojik sonuçları ............................................................... 41 2.4.7.7. OUAS’ın endokrinolojik sonuçları .......................................................... 42 2.5. Parathormon (PTH) .................................................................................................. 42 2.6. Kalsiyum (Ca) .......................................................................................................... 43 2.7. Fosfor (P) ................................................................................................................. 43 2.8. D vitamini ................................................................................................................ 44 2.8.1. D vitamininin özellikleri ve metabolizması ..................................................... 44 2.8.2. D vitamini eksikliği ve nedenleri ..................................................................... 46 2.8.3. D Vitaminin işlevleri ........................................................................................ 48 2.8.3.1. D Vitaminin iskelet sistemi üzerine olan etkileri ..................................... 48 2.8.3.1.1. D Vitaminin kemik metabolizması üzerine etkileri .......................... 48 2.8.3.1.2. D vitamininin kaslar üzerine olan etkileri ........................................ 49 2.8.3.2. D vitamininin iskelet sistemi dışındaki etkileri ........................................ 49 2.8.3.2.1. D vitamini ve enfeksiyon hastalıkları ............................................... 49 2.8.3.2.2. D vitamini ve immün sistem ............................................................. 50 2.8.3.2.3. D vitamini ve otoimmün hastalıklar ................................................. 52 2.8.3.2.4. D vitamini ve kanser ......................................................................... 52 2.8.3.2.5. D vitamini ve kardiyovasküler hastalıklar ........................................ 53 2.8.3.2.6. D vitamini ve obezite ........................................................................ 53 2.8.3.2.7. D vitamini ve diyabetes mellitus ...................................................... 54 2.8.3.2.8. D vitamini ve ağrı ............................................................................. 55 2.8.3.2.9. D vitamini ve Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı ......................... 55 2.8.3.2.10. D vitamini ve astım ......................................................................... 56 2.8.4. D vitamini tedavisi ........................................................................................... 57 3. GEREÇ VE YÖNTEM .................................................................................................... 58 3.1. Hasta Grupları .......................................................................................................... 58 3.2. Dışlama Kriterleri .................................................................................................... 58 3.3. Laboratuar İnceleme ................................................................................................ 59 3.4. İstatistiksel Analiz .................................................................................................... 59 4. BULGULAR ................................................................................................................... 61 5. TARTIŞMA ..................................................................................................................... 71 6. SONUÇLAR .................................................................................................................... 81 KAYNAKLAR .................................................................................................................... 82 viii KISALTMALAR DİZİNİ 1,25(OH) D Kalsitriol 2 3 25(OH)D 25-Hidroksikolekalsiferol 3 AASM American Academy of Sleep Medicine AHİ Apne-hipopne indeksi AİA Ağız içi araç ANP Atriyal natriüretik peptid APAP Automatic positive airway pressure APSS Association for the Psychophysiological Study of Sleep ASDC Association of Sleep Disorders Center ASV Adaptif servo-ventilasyon AVAPS Automatic volume assured pressure support BPAP Bilevel positive airway pressure BPAP-ST Bilevel positive airway pressure spontaneous-timed BT Bilgisayarlı tomografi Ca Kalsiyum CAP Siklik alternan patern CD Ayrım kümesi (cluster of differentiation) CMIA Kemilüminesan mikropartikül immnolojik test CPAP Continuous positive airway pressure CSS Cheyne-Stokes solunumu DBP D vitamini bağlayan protein DM Diyabetes mellitus DNA Deoksiribonükleik asit EEG Elektroensefalografi EKG Elektrokardiyografi EMG Elektromyografi EOG Elektrookülografi EPAP Expiratory positive airway pressure EPO Eritropoetin EUS Epworth uykululuk skalası FDP Friedman dil pozisyonu ix FEV Birinci saniyedeki zorlu ekspiratuar volüm 1 FVC Zorlu Vital Kapasite GAUH Gündüz aşırı uyku hali HBS Huzursuz bacaklar sendromu HTRA2a Serotonin reseptör 2a ICSD International Classification of Sleep and Disorders IFN-γ İnterferon-gama IgE İmmünglobülin E IL-12 İnterlökin-12 IL-2 İnterlökin-2 IL-4 İnterlökin-4 IL-5 İnterlökin-5 IPAP Inspiratory positive airway pressure KOAH Kronik obstrüktif akciğer hastalığı MMP-9 Matriks metalloproteinaz-9 MRG Manyetik rezonans görüntüleme mRNA Messenger ribonükleik asit MS Multiple Skleroz MSLT Multiple sleep latency test NREM Non-rapid eye movement OCST Out of Center Sleep Testing ODİ Oksijen destürasyon indeksi OHS Obezite hipoventilasyon sendromu OUAS Obstrüktif uyku apne sendromu P Fosfor PEHB Periyodik ekstremite hareket bozukluğu PSG Polisomnografi PTH Parathormon RA Romatoid artrit RDI Respiratory disturbance index REI Respiratory event index REM Rapid eye movement RERA Respiratory effort related arousal SEM Slow eye movement x