UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PISA DIPARTIMENTO DI MEDICINA LEGALE TESI DI LAUREA DIAGNOSI POST MORTEM DI SEPSI Relatore: Prof. Ranieri Domenici Dipartimento di Medicina Legale Candidato: Michele Fella ANNO ACCADEMICO 2012-2013 1 Sommario RIASSUNTO .................................................................................................................................................... 5 1. DEFINIZIONI E PATOGENESI ............................................................................................................... 7 1.1 DEFINIZIONI .......................................................................................................................................................... 7 1.2 PATOGENESI ........................................................................................................................................................11 1.3 SISTEMA CITOCHINICO .........................................................................................................................................14 1.4 LO STATO PROCOAGULATIVO .............................................................................................................................16 1.5 SVILUPPO DEL DANNO D’ORGANO .....................................................................................................................17 MECCANISMI PATOGENETICI ....................................................................................................................................... 17 DAL DANNO POLMONARE ALLA MODS ........................................................................................................................ 18 2 EPIDEMIOLOGIA DELLA SEPSI ......................................................................................................... 24 2.1 INCIDENZA DELLA SEPSI E DELLA SEPSI SEVERA ...................................................................................................24 2.2 MORTALITA’ GENERALE .......................................................................................................................................27 2.3 MORTALITA’ E ORGAN FAILURE ...........................................................................................................................30 2.4 DISTRIBUZIONE DEMOGRAFICA PER SESSO E PER RAZZA .....................................................................................30 2.5 FATTORI DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DELLA SEPSI ............................................................................................31 2.6 EPIDEMIOLOGIA DEI MICRORGANISMI ...............................................................................................................32 CONCLUSIONI ............................................................................................................................................................33 BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................................................................34 3. ANATOMIA PATOLOGICA DELLA SEPSI ....................................................................................... 36 3.1 UTILIZZI PRINCIPALI DELL’INDAGINE AUTOPTICA NELLA SEPSI .............................................................................36 3.2 TECNICHE DI CAMPIONAMENTO ..........................................................................................................................38 3.2.1 INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI ...................................................................................................................... 39 3.2.2 TECNICHE ALTERNATIVE IN CASO DI MANCATA IDENTIFICAZIONE .................................................................... 39 3.3 CONDIZIONI CHE SIMULANO LO SHOCK SETTICO .................................................................................................40 3.4 SINDROMI DA SHOCK TOSSICO PIU’ RAPPRESENTATIVE ......................................................................................47 2 3.4.1 SEPSI MENINGOCOCCICA ................................................................................................................................... 48 3.4.2. SEPSI STAFILOCOCCICA ....................................................................................................................................... 49 3.4.3 SEPSI STREPTOCOCCICA ...................................................................................................................................... 51 3.5 PATTERN DI INFIAMMAZIONE ASSOCIATI AD UNA SPECIFICA INFEZIONE ............................................................52 3.6 AUTOPSIA SPECIFICA DI OGNI ORGANO IN CORSO DI SEPSI .................................................................................56 3.6.1 CUORE ................................................................................................................................................................. 56 3.6.2. ENCEFALO ........................................................................................................................................................... 62 3.5.3 POLMONE ............................................................................................................................................................ 64 3.5.4 FEGATO ................................................................................................................................................................ 71 3.5.5 RENE .................................................................................................................................................................... 72 3.6 RILIEVO AUTOPTICO DI ESDL COME FATTORE CHE CONTRIBUISCE AL DECESSO ..................................................76 3.7 LESIONI ANATOMOPATOLOGICHE LEGATE ALLA TERAPIA ...................................................................................77 CONCLUSIONI ............................................................................................................................................................78 BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................................................................80 4. INDAGINI DI LABORATORIO NELLA DIAGNOSI DI SEPSI ....................................................... 82 4.1 IMMUNOISTOCHIMICA SPECIFICA PER I DIVERSI ORGANI ....................................................................................82 POLMONE ..................................................................................................................................................................... 82 RENE ............................................................................................................................................................................. 90 ENCEFALO ..................................................................................................................................................................... 91 FEGATO......................................................................................................................................................................... 91 4.3 INDAGINI MICROBIOLOGICHE ..............................................................................................................................92 4.4 LA DIAGNOSTICA MOLECOLARE PER IL DOSAGGIO CITOCHINICO ........................................................................94 4.5 LA PROTEOMICA ................................................................................................................................................ 102 BIBLIOGRAFIA .......................................................................................................................................................... 104 5. ACCERTAMENTO MEDICO-LEGALE DELLA MPRTE PER SEPSI ..................................................................... 108 5.1. DIAGNOSI CLINICA DI CERTEZZA ................................................................................................................. 108 5.2 DIAGNOSI CLINICA NON DI CERTEZZA ......................................................................................................... 114 3. DIAGNOSI CLINICA TOTALMENTO SCONOSCIUTA ............................................................................. 122 CONCLUSIONI SULLA CERTEZZA DIAGNOSTICA ..................................................................................... 123 5. IMPLICAZIONI DELLA DIAGNOSI POST-MORTEM DI SEPSI SUL RAPPORTO DI CAUSALITA’ MEDICO-LEGALE ............................................................................................................ 125 REATI COMMISSIVI MEDIANTE OMISSIONE ...................................................................................................... 127 EVOLUZIONE GIURISPRUDENZIALE .................................................................................................................... 129 UTILIZZO DELLE LEGGI STATISTICHE ................................................................................................................ 134 CONTESTUALIZZAZIONE DELLA LEGGE DI COPERTURA AL CASO CONCRETO............................................ 136 3 OMISSIONE NELLA DIAGNOSI ............................................................................................................................... 140 OMISSIONE NELLA PREVENZIONE ....................................................................................................................... 141 DIFFERENZA TRA SEDE PENALE E CIVILE .......................................................................................................... 143 SIGNIFICATO MEDICO-LEGALE DELLO STATO ANTERIORE: LA CONDIZIONE DI PREDISPOSIZIONE ALLE INFEZIONI .............................................................................................................................................................. 144 4 RIASSUNTO La Certezza della diagnosi post-mortem di Sepsi è il requisito base per poter poi esprimere un giudizio di responsabilità rivolto a chi ne ha agevolato, o come più spesso accade non impedito che l’evento Sepsi si realizzasse ed evolvesse fino a determinare l’exitus. L’intero lavoro è infatti articolato in due parti principali. La prima fa una valutazione di tutti i reperti post- mortali provocati o associati alla sindrome settica, cercando di offrire le linee guida da seguire al fine di poter esprimere un giudizio diagnostico il più possibile vicino alla certezza. Le modalità di raggiungimentodi tale giudizio dagnosticoi assume sfaccettature diverse dipendentemente dal fatto che la diagnosi clinica in vivo sia stata accertata o meno. La seconda parte invece affronta molto sinteticamente l’utilità, che tale certezza di diagnosi, assume sul piano giuridico. Tuttavia, dopo un’attenta analisi che tiene conto delle più recenti acquisizioni scientifiche in merito, arriva alla conclusione che la certezza della diagnosi post-mortem di sepsi è molto difficile da raggiungere e che un approccio integrato di aspetti clinici, anatomo-patologici, immunoistochimici, dati di laboratorio, arrivano a dare un grado di probabilità della diagnosi post-mortem di sepsi che sarà tanto più prossimo alla certezza quanto più alto sarà il numero degli reperti considerati positivi, pur tenendo presente che il rilevamento di alcuni riscontri diagnostici sarà comunque necessario per non escludere la diagnosi. Quest’ultimo aspetto non vale per il reperto anatomopatologico, che data la sua aspecificità non può godere di tale prerogativa. E’ stato dedicato un intero capitolo alle caratteristiche anatomo-patologiche riscontrabili in pazienti morti per sepsi e si sottolineato l’utilità dell’indagine settoria ai fini della ricostruzione e della definizione della diagnosi post-mortem. 5 Si tratta quindi di indagini di straordinaria utilità in sede medico legale che permettono non solo di identificare i caratteri peculiari della causa ma anche di apprezzare la presenza, la natura e la gravità di eventuali preesistenze, talora sconosciute allo stesso paziente in vita o ai medici curanti. Tuttavia ribadiamo che l’assoluta aspecificità dei reperti macroscopici e microscopici tradizionali rende la diagnosi post-mortem di sepsi difficile e necessariamente fondata su un complesso approccio metodologico in cui le metodiche tradizionali si integrano con altre tecnologie. In ques’ottica s’inserisce la valutazione dei markers di laboatorio e di indagini immunoistochimiche. Contrariamente ai rilievi macro e microscopici tradizionali, infatti, il grado di certezza di quelli immunoistochimici è stato sottolineato da calcoli statistici, nei quali la correlazione reperto-sepsi è sempre risultata molto serrata. Detto ciò, ribadiamo che solo l’individuazione di tutte le possibili alterazioni funzionali che le cellule possono sviluppare durante la sepsi, così come la definizione dei meccanismi che ne sono alla base, può rivestire un’importanza fondamentale sia in campo clinico per la messa a punto di appropriate strategie diagnostico- terapeutiche sia per la diagnosi post-mortem, che non può più essere confinata a criteri clinico- circostanziali o ad aspecifici reperti macroscopici ma deve trovare fondamento oggettivo in indagini microscopiche e laboratoristiche che tengano conto della ricchezza dei contributi scientifici volti a chiarire la complessa patogenesi della sepsi. Una perfetta conoscenza delle fisiopatologia della sepsi costituisce un punto cardine da cui partire per l’identificazione e la comprensione delle possibili metodiche di indagine utili alla sua diagnosi, sia in vivo che nel cadavere. Una volta che la diagnosi post-mortem di sepsi è chiara, l’altro aspetto medico-legale da considerare è la responsabilità del medico nel reato commissivo mediante omissione. L’ultima parte è infatti volta a chiarire l’attuale orientamento giurisprudenziale in tema di causalità medica omissiva con chiaro riferimento alla sentenza Franzese del 2002. 6 1. DEFINIZIONI E PATOGENESI 1.1 DEFINIZIONI Viene denominata Sepsi la situazione clinica caratterizzata dalla presenza di agenti patogeni nel sangue periferico, con evidenza di una risposta infiammatoria sistemica (SIRS) dell’organismo al processo infettivo. La Sindrome Infiammatoria Sistemica può essere causata da agenti infettivi, ma anche da insulti di tipo traumatico, chimico, termico ed immunologico. I criteri per definire la SIRS furono concordati nel 1992. La SIRS può essere diagnosticata quando sono presenti almeno 2 delle condizioni mostrate in tabella. Quando esiste una causa sospetta o provata di infezione la SIRS viene chiamata sepsi. Le principali cause della SIRS sono rappresentate da infezione, trauma, pancreatite, ustioni e reazioni immunitarie (fig1). In pratica, qualsiasi insulto che porti ad un danno cellulare induce una risposta infiammatoria ed è potenzialmente in grado di causare la SIRS. È importante notare che, anche se costituisce una causa comune della sindrome, l’infezione non è l’unica. La sindrome di risposta infiammatoria sistemica, come dice il suo stesso nome, è una sindrome, una raccolta di segni clinici che si presentano insieme. Il riscontro della SIRS in un paziente non fornisce alcuna 7 informazione relativa al processo patologico primario o alla prognosi. Piuttosto, si tratta di un’osservazione che può risultare utile per la valutazione della gravità della malattia e può consentire di identificare i pazienti maggiormente a rischio di sviluppo di disfunzioni organiche acquisite. La sepsi va distinta dalla batteriemia; in quest’ultima, la presenza di microrganismi nel torrente circolatorio (evidenziati dall’emocoltura) non si accompagna a manifestazioni di carattere sistemico. Il termine setticemia viene utilizzato come sinonimo di batteriemia ma implica in genere una maggiore gravità. 8 La sindrome settica, definita anche come sepsi grave, è rappresentata dal quadro clinico costituito dai sintomi della sepsi associati a segni di alterata perfusione tissutale con la conseguente sofferenza d’organo (tab.1). Il termine shock settico si impiega per i casi di sindrome settica con ipotensione marcata. La definizione di sindrome da multiple disfunzioni d’organo, caratterizzata dalla disfunzione progressiva e potenzialmente reversibile di due o più organi, sottolinea sia le modificazioni dinamiche di questa condizione clinica sia la possibilità di effetti a cascata per la reciproca influenza negativa di un organo malfunzionante sull’altro. Tab.1 definizioni secondo la Consensus Conference Benchè distinti, i seguenti processi sono estremamente correlati, perché rappresentano le fasi del progressivo peggioramento di un’unica sindrome (fig.2). Le manifestazioni cliniche della sindrome settica e dello shock settico rappresentano una successione di eventi dovuti sia all’azione patogena 9 dei microrganismi e dei loro prodotti sia alla risposta dell’ospite ed in particolare a quella del suo sistema immunitario. La maggiore o minore gravità dei singoli stadi non è correlata soltanto al patogeno responsabile, ma anche alle capacità di difesa dell’organismo. Fig. 2 evoluzione della sirs In questi ultimi anni, lo studio della risposta infiammatoria associata alle manifestazioni sistemiche della sepsi, ha chiarito i meccanismi fisiopatologici di questa patologia. La sindrome settica può infatti essere considerata, una costellazione di segni e sintomi che rappresentano la risposta dell’ospite alle infezioni, in cui gli effetti delle citochine infiammatorie (e delle sostanze da esse indotte) sono responsabili della maggior parte delle manifestazioni cliniche. La letalità della sepsi aumenta con il numero dei sintomi di SIRS ed è particolarmente elevata nello shock settico refrattario e nella MODS. Tale aspetto è utile anche ai fini di poter definire l’associazione tra il decesso e la sepsi come causa del decesso. Questo vuol dire che se una sepsi non ha determinato ancora una MODS oppure c’è un insufficenza multiorgano ma con un SOFA Score basso, è verosimilmente più improbabile che la causa del decesso sia stata la sepsi. Così come avere una sepsi che ha portato a una insufficenza multiorgano con un SOFA elevato, poiché ad un SOFA di un certo livello si associa una mortalità proporzionalmente più elevata, sarà più facile poter dire che la causa del decesso è stata la MODS e quindi la sepsi che l’ha determinata. 10