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Design and Analytic Methods for Time-Varying Exposures in Perinatal Epidemiology By Anthony ... PDF

109 Pages·2011·0.53 MB·English
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Design and Analytic Methods for Time‐Varying Exposures in Perinatal Epidemiology      By Anthony Philip Nunes  MS, University of Massachusetts at Amherst, 2006    A Dissertation Submitted in Partial Fulfillment of the  Requirements for Degree of Doctor of Philosophy  in the Division of Biology and Medicine  at Brown University        Providence, Rhode Island  May 2011 © Copyright 2011 by Anthony Philip Nunes This dissertation by Anthony Philip Nunes is accepted in its present form   by the Division of Biology and Medicine as satisfying the   dissertation requirement for the Degree of Doctor of Philosophy.    Date________________                                      _________________________________                                                                     Elizabeth W. Triche, PhD, Advisor  Recommended to the Graduate Council    Date________________                                      _________________________________       E. Andres Houseman, ScD (Reader)     Date________________                                      _________________________________  Maureen G. Phipps, MD, MPH (Reader)    Date________________                                      _________________________________  Gregory A. Wellenius, ScD (Reader)    Approved by the Graduate Council    Date________________                                      _________________________________   Peter Weber, Dean of the Graduate School      III Curriculum Vitae    Anthony Nunes was born in Fall River, MA in September of 1980.  He attended the  University of Massachusetts at Amherst where he received a Bachelors of Science  degree in Environmental Science with a concentration in Toxicology and Chemistry.   Anthony then received his Master of Science degree in Epidemiology from the School of  Public Health and Health Sciences at the University of Massachusetts at Amherst.   Anthony’s Master’s thesis assessed the association between stress and motor vehicle  injuries among active duty US Army personnel.  Anthony then worked as a researcher  for the US Army Research Institute for Environmental Medicine, assisting in data  analysis within the substantive area of injury prevention epidemiology, and as an  associate epidemiologist for Environ International, assisting with grant writing, data  collection, data analysis, and drafting of manuscripts and expert reports.      He entered the Doctoral Program in Epidemiology in the Department of Community  Health at Brown University in September of 2007 to pursue research within the  substantive area of perinatal and reproductive epidemiology.  He received funding  through a National Institute on Aging Training Grant and through a research  assistantship in the Division of Research at Women & Infants Hospital in Providence, RI.   In addition, Anthony worked as a statistical and methodological consultant for the  Community Health Clerkship rotation in the Warren Alpert Medical School.  During his  graduate training, Anthony was honored by receiving an invitation to attend the NICHD  IV Summer Institute in Reproductive and Perinatal  Epidemiology.  He has contributed to  publications within the substantive areas of adolescent pregnancy, pharmaco‐ epidemiology, and injury/environmental epidemiology.  Anthony’s research has been  presented at conferences for the International Society for Pharmacoepidemiology, the  American College of Obstetricians and Gynecologists, and the Society for Epidemiologic  Research.                      V Acknowledgments    Throughout my graduate training at Brown, I have been blessed to have mentors who  have been as caring and kind as they have been knowledgeable.  I would like to thank  Dr. Beth Triche, my advisor and mentor, for her commitment, guidance, and support  throughout this investigation.  To Dr. Maureen Phipps, Dr. E. Andres Houseman, and Dr.  Gregory Wellenius, I would like to express my appreciation for each of their unique  perspectives and insights they provided to help shape the methods and clinical  relevance of my research.   I am grateful to my academic advisors and research mentors  Dr. Stephen Buka, Dr. Melissa Clark, Dr. Kate Lapane, Dr. Martin Weinstock,  Dr. Joseph  Hogan, and Dr. Vincent Mor; each of whom have helped to develop the questions and  analytic approaches addressed in this dissertation.  I would like to acknowledge Dr.  Enrique Schisterman, who served as an external reader; and Dr. Michael Bracken, Dr.  Theodore Holford, Dr. Kathleen Belanger, and Dr. Brian Leaderer from the Yale Center  for Perinatal, Pediatric, and Environmental Epidemiology for granting access to the data  utilized in this research.  Lastly, none of this would have been possible without the  support of my family, friends, and colleagues.  I would like to specifically thank my  parents, Anthony and Gail Nunes; my wife, Heather Nunes; and my children, Anthony  and Daniel Nunes; for the support and encouragement they have provided and the  sacrifices they have made to allow me to pursue higher education.  VI Table of Contents  Signature Page ................................................................................................................... III  Curriculum Vitae ................................................................................................................ IV   Acknowledgments ............................................................................................................. VI   List or Tables .................................................................................................................... VIII   List of Figures ..................................................................................................................... IX   Introduction ........................................................................................................................ 1     Overview ................................................................................................................. 1    Analytic Solution ................................................................................................................. 3     Design Solution ................................................................................................................... 4     Specific Aims ........................................................................................................... 5  Chapter 1: TIME‐DEPENDENT BIAS OF AVERAGE AND JOINTLY MODELED EXPOSURES:  EXAMPLES IN PERINATAL EPIDEMIOLOGY  .................................................................................... 6    Abstract ................................................................................................................... 7    Introduction ........................................................................................................................ 8     Simulation Methods .......................................................................................................... 14     Simulation Results ............................................................................................................. 17     Bias Correction Methods .................................................................................................. 18     Bias Correction Illustration ............................................................................................... 19     Discussion.............................................................................................................. 22  Chapter 2: EVALUATING MISSING DATA DESIGNS IN THE PRESENCE OF NON‐DESIGNED  MISSING DATA:  APPLICATIONS IN PERINATAL EPIDEMIOLOGY  ................................... 34    Abstract ................................................................................................................. 35    Introduction ...................................................................................................................... 37     Methods ............................................................................................................................ 40    Results ............................................................................................................................... 48     Discussion.............................................................................................................. 50  Chapter 3: TIME DEPENDENT ASSOCIATIONS BETWEEN MATERNAL CAFFEINE  CONSUMPTION AND FETAL GROWTH  ............................................................................ 63    Abstract ................................................................................................................. 64    Introduction ...................................................................................................................... 65     Methods ............................................................................................................................ 67    Results ............................................................................................................................... 74     Discussion.............................................................................................................. 77  General Discussion ........................................................................................................... 89  References ........................................................................................................................ 95  VII List of Tables  Table 1.1, Average Effect Estimates for 1000 Simulations of 10,000 Pregnancies Using  Time‐Invariant and Time‐Varying Methods  ..................................................................... 28  Table 1.2, Average Effect Estimates for 1000 Simulations of 10,000 Pregnancies Using  Time‐Invariant and Time‐Varying Methods .................................................. 29   Table 1.3, Simulation of Average Exposure and Preterm Birth:  Average Effect Estimates  for 1000 Simulations of 10,000 Pregnancies Using Time‐Invariant and Time‐ Varying Methods ........................................................................................... 30  Table 1.4, Association Between Prenatal Care Initiation and Preterm Birth and Low Birth  Weight, 2006 US Natality Data ...................................................................... 31  Table 2.1, Sample Size and Cost Parameters Used for Data Simulations ......................... 56  Table 2.2, Characteristics of Study Participants Within Protocols of the Nutrition in  Pregnancy Study Prior to and After Weighting ............................................. 57  Table 2.3, Bias and Relative Efficiency of Missing Data Designs (MDD) in the Presence of  Non‐Designed Missing Data Relative to Complete Ascertainment Designs  (CAD), 1000 Data Simulations ....................................................................... 58  Table 2.4, Cost‐Fixed Sample Size and Compliance Within Study Protocols Among  Participants in the Nutrition in Pregnancy Study .......................................... 59  Table 2.5, Association Between Measures of Smoking and Small for Gestational Age by  Week of Pregnancy and Study Design Among Participants in the Nutrition in  Pregnancy Study ............................................................................................ 60  Table 3.1, Distribution of Baseline Characteristics by Levels of First Trimester Caffeine  Consumption,  Health and Nutrition in Pregnancy Study, 1996‐2001 .......... 83  Table 3.2, Association Between Caffeine Consumption and Intrauterine Growth  Retardation Among Full Term Live Births, Health and Nutrition in Pregnancy  Study, 1996‐2001 .......................................................................................... 85  Table 3.3, Associations Between Joint Effects of Self Reported Caffeine Intake and  Potential Effect Modifiers and Intrauterine Growth Retardation Among Full  Term Live Births, Health and Nutrition in Pregnancy Study, 1996‐2001 ...... 86  Table 3.4, Association Between Caffeine Consumption and Birth Weight Among Full  Term Live Births, Health and Nutrition in Pregnancy Study, 1996‐2001 ...... 87        VIII List of Figures    Figure 1.1, Calculation of the Incidence Rate Ratio from a 2X2 Table  ............................ 32  Figure 1.2, Calculation of the Incidence Rate Ratio of Jointly Modeled Exposures ......... 32   Figure 1.3, Dose‐Response Patterns for (a) Constant Probability of Exposure Initiation,  (b) Declining Probability of Exposure Initiation, and (c) Increasing Probability  of Exposure Initiation .................................................................................... 33  Figure 2.1, Candidate Missing Data Designs ..................................................................... 61  Figure 2.2, Distribution of the Predicted Probability of Being Assigned to the Intensive  Protocol Prior to Weighting (a) and After Weighting (b)  ............................. 62  Figure 3.1, Directed Acyclic Graph for Confounders of the Association Between Caffeine  and Fetal Growth ........................................................................................... 88                            IX INTRODUCTION  In epidemiological investigations of time varying exposures, repeat assessments of  exposures are necessary to accurately characterize exposed person‐time and to quantify  time‐dependent effects.  Though time‐dependent effects are not unique to perinatal  epidemiology, the sensitivity of exposure effects are magnified more so than any other  time during human development due to the physiologic changes experienced by the  mother and fetus.  The profound changes in maternal metabolic, hematologic,  cardiovascular, and respiratory physiology are rivaled only by that experience in the  embryonic and fetal periods of development.[1]  As a consequence of the maternal and  fetal physiological changes, associations between perinatal exposures and adverse  pregnancy outcomes are timing sensitive.[2, 3]  That is, the same exposure may result in  different outcomes depending on the gestational age at which the exposure occurred.   This has been well documented for fetal/neonatal outcomes such as spontaneous  abortion, birth defects, low birth weight, growth restriction, and fetal programming [2,  3].   In mothers, outcomes such as preeclampsia, eclampsia, maternal hemorrhage, and  maternal mortality are sensitive to exposure timing[4].  Without assessment and  evaluation of timing specific exposures, epidemiological investigations can not  sufficiently describe the exposure/disease association nor will is validly estimate the  underlying causal effect.          1

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Design and Analytic Methods for Time-Varying Exposures in Perinatal Epidemiology In addition, Anthony worked as a statistical and methodological consultant for the of a phone interview with 1 hour of effort at $20/hr. The gold
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