DEPARTAMENTO DE BIOLOGÍA CELULAR, FISIOLOGÍA E INMUNOLOGÍA Programa de Doctorado de Biociencias y Ciencias Agroalimentarias Alterations in growth and cell death by genetic deletion of the antioxidant response factor Nrf2 and its target, the quinone reductase NQO1 Alteraciones del crecimiento y la muerte celular producidas por la deleción genética del factor de respuesta antioxidante Nrf2 y de su diana, la quinona reductasa NQO1 Julia Ariza Gómez Córdoba, 2015 TITULO: Alterations in growth and cell death by genetic deletion of the antioxidant response factor Nrf2 and its target, the quinone reductase NQ01 AUTOR: Julia Ariza Gómez © Edita: Servicio de Publicaciones de la Universidad de Córdoba. 2015 Campus de Rabanales Ctra. Nacional IV, Km. 396 A 14071 Córdoba www.uco.es/publicaciones [email protected] DEPARTAMENTO DE BIOLOGÍA CELULAR, FISIOLOGÍA E INMUNOLOGÍA Programa de Doctorado de Biociencias y Ciencias Agroalimentarias Alterations in growth and cell death by genetic deletion of the antioxidant response factor Nrf2 and its target, the quinone reductase NQO1 Memoria de Tesis Doctoral presentada por Julia Ariza Gómez, Licenciada en Biología, para optar al grado de Doctora en Ciencias. El Director, Dr. José Manuel Villalba Montoro Catedrático de Biología Celular Universidad de Córdoba En Córdoba, a 28 de mayo de 2015 D. José Manuel Villalba Montoro, Doctor en Ciencias y Catedrático de Universidad del Área de Biología Celular del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología de la Universidad de Córdoba, INFORMA Que Julia Ariza Gómez, Licenciada en Biología, ha realizado bajo su dirección el trabajo titulado “Alterations in growth and cell death by genetic deletion of the antioxidant response factor Nrf2 and its target, the quinone reductase NQO1”, que a su juicio reúne los méritos suficientes para optar al Grado de Doctora en Ciencias. Y para que conste, firma el presente INFORME en Córdoba, a 28 de mayo de 2015. Fdo.: José Manuel Villalba Montoro TÍTULO DE LA TESIS: Alterations in growth and cell death by genetic deletion of the antioxidant response factor Nrf2 and its target, the quinone reductase NQO1 Alteraciones del crecimiento y la muerte celular producidas por la deleción genética del factor de respuesta antioxidante Nrf2 y de su diana, la quinona reductasa NQO1 DOCTORANDA: Julia Ariza Gómez INFORME RAZONADO DEL/DE LOS DIRECTOR/ES DE LA TESIS Durante el desarrollo de la presente Tesis Doctoral, llevada a cabo entre los años 2011 y 2015, la doctoranda Julia Ariza Gómez ha superado con creces los objetivos, tanto formativos como de investigación, planteados al comienzo de la misma. La expresión génica dependiente del factor de transcripción Nrf2 constituye uno de los mecanismos esenciales que permiten a las células responder ante diversas situaciones de estrés, particularmente en condiciones de estrés oxidativo. Entre las distintas dianas de Nrf2 encontramos la quinona reductasa NQO1, la cual es capaz de reducir un gran número de sustratos quinónicos usando NAD(P)H. Además de en la defensa frente al estrés, Nrf2 y NQO1 también participan en el control del balance redox celular, por lo que también están implicados en la regulación de sistemas de señalización relacionados con en el crecimiento celular. El trabajo desarrollado por la doctoranda ha permitido poner de manifiesto que la deleción de Nrf2 y de NQO1 altera profundamente el patrón de crecimiento de las células. Aunque en ambos casos existe un incremento de la apoptosis celular, la capacidad de crecimiento resulta disminuida en las células carentes de Nrf2, pero aumentada en las carentes de NQO1. Además, las células carentes de NQO1 mostraron una mayor capacidad migratoria y formaron tumores tras su inyección en ratones inmunodeficientes, lo cual puede explicar la mayor susceptibilidad a la tumorigénesis relacionada con la ausencia de esta reductasa. Por otra parte, la doctoranda ha demostrado que la quinasa p38 regula la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2 a través de un mecanismo dependiente de Nrf2. Los resultados obtenidos en la Tesis han sido presentados en algunos de los congresos más prestigiosos relacionados con el tema de estudio, tanto a nivel internacional (European Congress of Biogerontology, Oxygen Club of California World Congress, Society for Free Radical Research International) como nacional (Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular, Sociedad Española de Biología Celular). Por otra parte, la Tesis ha permitido reunir una cantidad suficiente de información que permitirá publicar los resultados en revistas de alto impacto. Estos artículos se encuentran actualmente en preparación. El trabajo se ha desarrollado en el ámbito de un Proyecto de Excelencia financiado por la Junta de Andalucía. Su formación se ha completado con la realización de colaboraciones de investigación y docentes, y la realización de tres estancias cortas, las dos primeras en el Translational Gerontology Branch (NIA, NIH, Baltimore, USA) y la última en Gladstone Institutes (San Francisco, USA). Por todo ello, se autoriza la presentación de la tesis doctoral. Córdoba, 28 de Mayo de 2015 Firma del director Fdo.: José Manuel Villalba Montoro A mis padres, Agustín y Pilar.