«Calle Mayor» (1920) es la novela de Lewis donde se condensan con mayor brillantez los múltiples elementos de interés que dotan a toda su obra de una altura literaria poco habitual. Se narran las desventuras de Carlo Kennicott, una joven rebelde, casada con el médico de una pequeña ciudad estadounidense, que verá cómo todos sus intentos de convertir esa inhóspita aldea en una agradable ciudad se ven truncados por la cerrazón de los caciques locales y la envidia de sus mujeres, llegando a contagiarse ella misma de esa manera de pensar. La lucha de la protagonista contra el resto de la ciudad adquiere unas dimensiones épicas en esta deslumbrante novela de corte clásico que nos trae a la memoria aquellas grandes narraciones donde el individuo en solitario emprende la lucha más sincera posible: la reivindicación de su identidad a través de la defensa de aquello que considera justo y necesario.