editor on Line editor C. Mel Wilcox John F. Kuemmerle University of Alabama at Birmingham Medical College of Virginia Campus Birmingham,Alabama Virginia Commonwealth University Richmond, Virginia senior associate editor Charles O. Elson sPeciaL section editor University of Alabama at Birmingham Joel Brill Birmingham, Alabama Predictive Health, LLC Phoenix, Arizona associate editors Joseph R. Bloomer editoriaL staff University of Alabama at Birmingham Thoba Khumalo Petrovic, Senior Managing Editor Birmingham, Alabama Brook Simpson, Assistant Managing Editor Sarah Williamson, Senior Medical Illustrator Kristine Novak, Science Editor Lindsey Brounstein, Publications and Graphics Manager Shannon Dean, Editorial Assistant Jennifer Tarr, Editorial Assistant Erin Dubnansky, Senior Director of Scholarly Publishing editoriaL board Nezam H. Afdhal, Boston, MA Charles Kahi, Indianapolis, IN Eamonn Quigley, Cork, Ireland James E. Allison, San Francisco, CA Sunanda Kane, Rochester, MN Jose Remes-Troche, Mexico City, Mexico Charles Bernstein, Winnipeg, Canada Michael D. Kappelman, Chapel Hill, NC Douglas Robertson, Lebanon, NH Deepak Bhasin, Chandigarh, India David Katzka, Rochester, MN David Rubin, Chicago, IL Peter Bytzer, Copenhagen, Denmark Meredith Kilgore, Birmingham, AL John R. Saltzman, Boston, MA Michael Camilleri, Rochester, MN Uri Ladabaum, San Francisco, CA Mark Schattner, New York, NY Henry L. Chan, Hong Kong, China Angel Lanas, Zaragoza, Spain Nathan Schmulewitz, Cincinnati, OH Douglas A. Corley, Oakland, CA Daniel A. Leffler, Boston, MA Robert Schoen, Pittsburgh, PA Carmen Cuffari, Baltimore, MD Michael Levy, Rochester, MN Prateek Sharma, Kansas City, MO Byron Cryer, Dallas, TX Edward Loftus, Rochester, MN Brennan Spiegel, Los Angeles, CA Themos Dassopoulos, Saint Louis, MO Stephen McClave, Louisville, KY Lisa L. Strate, Seattle, WA Pramod Kumar Garg, New Delhi, India Klaus Monkemuller, Magdeburg, Germany Jonathan P. Terdiman, San Francisco, CA Sandeep K. Gupta, Indianapolis, IN Desiree Morgan, Birmingham, AL Shyam Varadarajulu, Birmingham, AL Steven-Huy B. Han, Los Angeles, CA Koenraad Mortele, Boston, MA Santhi Vege, Rochester, MN Stephen A. Harrison, San Antonio, TX Kevin D. Mullen, Cleveland, OH Fernando Velayos, San Francisco, CA Jenny E. Heathcote, Toronto, Canada John Pandolfino, Chicago, IL Michael F. Vaezi, Nashville, TN Nirag C. Jhala, Birmingham, AL Oliver Pech, Wiesbaden, Germany editor emeritus Michael Camilleri officers of the aga institute Ian L. Taylor, President C. Richard Boland, President-Elect Brooklyn, New York Dallas, Texas Loren A. Laine, Vice President J. Sumner Bell, III, Secretary/Treasurer Los Angeles, California Norfolk, Virginia AGA Institute: AGA Education, Practice and Research Editor-in-chief de la edición en español Dr. J.M. Piqué Editorial board de la edición en español Dr. Ángel Álvarez – Hospital Clínico de Madrid Dr. Xavier Calvet – Hospital Parc Taulí de Sabadell Dr. Antoni Castells – Hospital Clínic de Barcelona Dr. Juan Clofent – Hospital Meixoeiro de Vigo Dra. Carmen Cordero – Hospital Virgen del Rocío de Sevilla Dr. Enrique Domínguez – Hospital Clínico de Santiago de Compostela Dr. Javier P. Gisbert – Hospital Universitario La Princesa de Madrid Dr. Rodrigo Jover – Hospital General Universitario de Alicante Dr. Ángel Lanas – Hospital Clínico Universitario de Zaragoza Dr. Carlos Martín de Argila – Hospital Ramón y Cajal de Madrid Dr. Fermín Mearin – Centro Médico Teknon de Barcelona Dr. Vicente Ortiz – Hospital La Fe de Valencia Dr. Enrique Quintero – Hospital Universitario de Canarias, La Laguna (Tenerife) Dr. Enrique Rey – Hospital Clínico de Madrid Dr. Manuel Rodríguez Téllez – Hospital Virgen de Macarena de Sevilla AGA Clinical Gastroenterology and Hepatology. Volumen 4 Número 2. Edición en español 2011. © Copyright, de la edición original, American Gastroenterological Association Institute © Copyright 2011, de la traducción al español, Continuing Medical Communication, S.L. Editado por Continuing Medical Communication, S.L. Paseo Panorámico, 16-18, 3.ª planta 08860 Castelldefels. Barcelona All rights reserved. Reservados todos los derechos. Ni la totalidad ni parte del libro puede reproducirse, almacenarse bajo un sistema de recuperación o transmitirse por ningún procedimiento electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, sin permiso por escrito del titular del copyright. Neither the American Gastroenterological Association Institute or Elsevier hold themselves responsible for statements made by any contributor. Statements or opinions expressed in this publication reflect the view of the author(s) and do not represent official policy of the American Gastroenterological Association Institute unless so stated. 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Piqué, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona, España Traducción: Dra. Ángela Jure y Bibiana Lienas. Edición y coordinación editorial: Dr. Adolfo Cassan Preimpresión: Continuing Medical Communication, S.L. Impresión y encuadernación: Tesys Industria Gráfica, S.L.U., Sabadell Depósito legal: 000000000000000000 Printed in Spain Edición en español Vol. 4 - Núm. 2 - 2011 Contents review 5. ¿Por qué las innovaciones en el desarrollo de fármacos para la enfermedad inflamatoria intestinal afectarán a la práctica clínica? William J. Sandborn 8. ¿Son excesivas las recomendaciones de cribado del cáncer colorrectal para familiares de primer grado de pacientes con adenomas? Gregory L. Austin, Jonathan I. Goldstein, Stevany L, Peters y Dennis J. Ahnen eDUCATiON PrACTiCe 14. ¿Cómo manejar al paciente con dolor torácico no cardíaco? Amindra S. Arora y David A. Katzka 25. Manejo de la hepatitis B Hin Hin Ko, David K. H. Wong y Jenny Heathcote OriGiNAL ArTiCLeS 32. Desarrollo rápido de neoplasia colorrectal en pacientes con síndrome de Lynch Daniel L. Edelstein, Jennifer Axilbund, Melanie Baxter, Linda M. Hylind, Katharine Romans, Constance A. Griffin, Marcia Cruz-Correa y Francis M. Giardiello 37. Los niveles de proteína C reactiva se asocian a la respuesta al tratamiento con infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn Matthias Jürgens, Jestinah M. Mahachie John, Isabelle Cleynen, Fabian Schnitzler, Herma Fidder, Wouter Van Moerkercke, Vera Ballet, Maja Noman, Ilse Hoffman, Gert Van Assche, Paul J. Rutgeerts, Kristel Van Steen y Severine Vermeire 44. El tratamiento conservador primario en pacientes con necrosis pancreática infectada se asocia a una mortalidad comparable a la de la cirugía Pramod Kumar Garg, Manik Sharma, Kaushal Madan, Peush Sahni, Debabrata Banerjee y Rohit Goyal ABSTrACTS 53. El tratamiento de mantenimiento a largo plazo con budesonida es parcialmente eficaz en pacientes con esofagitis eosinofílica 53. Muchos pacientes con colangitis esclerosante primaria y niveles séricos aumentados del antígeno de hidrato de carbono 19-9 no tienen colangiocarcinoma 53. Cuantificación de los niveles séricos de pepsinógenos y gastrina para valorar la erradicación de Helicobacter pylori 54. Impacto del genotipo IL28B sobre la respuesta virológica precoz y sostenida en el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica naïve al tratamiento 54. La estimulación eléctrica gástrica mejora los resultados de pacientes con gastroparesia de hasta 10 años 54. Los pacientes con esófago de Barrett no displásico tienen bajo riesgo de desarrollar displasia o adenocarcinoma esofágico 55. Síntomas de reflujo gastroesofágico en pacientes con enfermedad celíaca y los efectos de una dieta sin gluten 55. Resultado a largo plazo tras el terapia antiviral de pacientes con infección por el virus de la hepatitis C y cirrosis descompensada 55. La disfunción renal es el predictor independiente de mortalidad más importante en pacientes cirróticos con peritonitis bacteriana espontánea 56. Consumo de alcohol y tabaco como factores de riesgo en un estudio epidemiológico de pacientes con pancreatitis crónica CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY REVIEW ¿Por qué las innovaciones en el desarrollo de fármacos para la enfermedad inflamatoria intestinal afectarán a la práctica clínica? WILLIAM J. SANDBORN Division of Gastroenterology, University of California San Diego, La Jolla, California. Estados Unidos Es probable que el desarrollo farmacológico para la enferme- en programas de desarrollo farmacológico (y luego en la práctica dad inflamatoria intestinal (EII) afecte a la gastroenterología clínica) podría ayudar a seleccionar a los pacientes apropiados clínica a corto y a largo plazo. Las tendencias específicas im- para el uso temprano de terapias de alta eficacia, en las que cual- portantes en el desarrollo farmacológico que se describirán quier riesgo potencial de toxicidad esté contrarrestado por la efi- en este artículo son: 1) el mayor empleo de biomarcadores; cacia del tratamiento en un paciente con mal pronóstico. 2) el mayor empleo de parámetros farmacocinéticos para Además, en la práctica clínica actual se administran fármacos ajustar la dosificación en cada paciente; 3) la evolución de los sin tener ningún conocimiento sobre la probabilidad de respues- criterios de valoración del tratamiento desde los síntomas ta y el riesgo de sufrir efectos adversos en un paciente dado. Un hasta la curación mucosa, la prevención del daño estructu- ejemplo de predicción de la toxicidad es la evaluación del genoti- ral y la prevención de la discapacidad; 4) el aumento del uso po o del fenotipo de actividad enzimática de la enzima tiopurina del tratamiento combinado; 5) la reducción de los costes de metiltransferasa, que puede predecir la probabilidad de desarro- producción de agentes biológicos, y 6) el descubrimiento llo de mielotoxicidad durante el tratamiento con azatioprina o de nuevas dianas biológicas. 6-mercaptopurina. En fecha reciente, se han publicado los prime- ros informes sobre el uso de matrices (arrays) de expresión génica para identificar una firma genética en la mucosa de pacientes que responderán a la terapia anti–factor de necrosis tumoral (TNF). Parece probable que se descubran biomarcadores adiciona- Mayor empleo de biomarcadores les para predecir la respuesta a tratamientos específicos. El uso para predecir el pronóstico de biomarcadores para predecir la respuesta y la toxicidad en y la respuesta al tratamiento y para programas de desarrollo farmacológico (y más tarde, en la prácti- medir la actividad de la enfermedad ca clínica) podría ayudar a seleccionar a los pacientes que tienen En la práctica clínica actual, médicos, pacientes y paga- la mayor probabilidad de mejorar con un tratamiento específico dores toman decisiones relacionadas con el tratamiento sin con- y/o la menor probabilidad de presentar toxicidad. tar con información sólida sobre el pronóstico del paciente. Esta Los biomarcadores de actividad de la enfermedad tienen el falta de información a menudo conduce a un infratratamiento, potencial de guiar la selección temprana de las dosis en progra- porque médicos y pacientes tienden a inclinarse a evitar el posible mas de desarrollo farmacológico y, posteriormente, de guiar el tratamiento excesivo con fármacos como corticosteroides, inmu- tratamiento y asegurar la resolución completa del proceso in- nosupresores tales como la azatioprina o la 6-mercaptopurina y flamatorio. El uso de mediciones del resultado clínico, como el agentes biológicos tales como el infliximab, el adalimumab y el índice de actividad de la enfermedad de Crohn y la puntuación certolizumab pegol. La creación de herramientas de predicción de la Clínica Mayo para la colitis ulcerosa, condujeron a la eva- sencillas para establecer el pronóstico, de manera análoga a la luación dicotómica de criterios de valoración clínicos específi- puntuación del Model for End-Stage Liver Disease (MELD) para cos, como respuesta/ausencia de respuesta, remisión/ausencia los casos hepatopatía terminal, que permite predecir el pronósti- de remisión, curación mucosa/ausencia de curación mucosa. Se co en pacientes con enfermedad hepática crónica, tiene un gran requieren muestras relativamente grandes de cada grupo de tra- potencial en los pacientes con EII. Estas herramientas de predic- tamiento para poder evaluar la actividad biológica de una dosis ción clínica del pronóstico podrían sustituirse por predictores farmacológica específica. Una alternativa a esta estrategia es rea- biológicos, como la presencia de títulos elevados de anticuerpos lizar ensayos de fase temprana en grupos relativamente pequeños contra Saccharomyces cervisae (ASCA) o el gen NOD2/CARD15 en pacientes con enfermedad de Crohn (que predice una evolución más rápida hacia complicaciones tales como formación de este- nosis, fístulas y abscesos que requieren cirugía). Es probable que Abreviaturas empleadas en este artículo: EEI: enfermedad inflamato- se descubran nuevos biomarcadores del pronóstico. El uso de he- ria intestinal; OMS: Organización Mundial de la Salud; PCR: proteína C rramientas de predicción clínica y biomarcadores del pronóstico reactiva; RM: resonancia magnética; TNF: factor de necrosis tumoral. 6 SANDBORN CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY VOL. 4 - Núm. 2 - 2011 de pacientes que tienen tanto síntomas activos como concentra- miento. Ya se dispone de datos preliminares que indican que la ciones elevadas de biomarcadores de inflamación, como la medición del infliximab y de los anticuerpos contra este agente proteína C reactiva (PCR), la calprotectina o la lactoferrina en suero permite evaluar en la práctica clínica a los pacientes que fecal. Se están realizando ensayos clínicos de fase IIa en los cua- han perdido la respuesta al infliximab2. La incorporación for- les el criterio de valoración principal es una reducción porcentual mal de la monitorización de los niveles en sangre a los programas preespecificada con respecto a los valores basales de la concentra- de desarrollo farmacológico, de modo que en el futuro los nue- ción de PCR o calprotectina. Esta estrategia permite evaluar un vos fármacos se acompañen por pautas diagnósticas para guiar rango más amplio de dosis y reducir el tamaño total del ensayo. A la dosificación, tiene el potencial de mejorar sustancialmente los su vez, el menor tamaño del ensayo reduce las barreras para llevar resultados del tratamiento. nuevas moléculas al centro de atención y permite evaluar en fase temprana un mayor número de moléculas (un tipo de cribado de Evolución de los criterios de valoración alto rendimiento de moléculas potenciales en seres humanos). del tratamiento desde los síntomas Los biomarcadores de actividad de la enfermedad también pue- hasta la curación mucosa, la prevención den emplearse como criterios de valoración del tratamiento (tra- del daño estructural y la prevención de tar a los pacientes hasta la normalización completa de los niveles la discapacidad de PCR o calprotectina). Están surgiendo datos que indican que el tratamiento hasta la remisión completa (remisión clínica más La enfermedad de Crohn es, en la mayoría de los pacien- curación mucosa y/o remisión del biomarcador) logrará resulta- tes, un trastorno destructivo progresivo crónico que con el tiem- dos superiores a largo plazo con respecto al tratamiento hasta la po conduce a daño estructural irreversible (formación de este- remisión clínica solamente. Es probable que los biomarcadores nosis, fístulas, abscesos y necesidad de resección quirúrgica). de actividad de la enfermedad existentes se puedan caracterizar Los síntomas clínicos podrían tener una evolución recurrente y mejor y que se descubran otros, que se podrán usar en las fases remitente, pero durante las épocas de remisión clínica, muchos iniciales de programas de desarrollo farmacológico para estu- pacientes tienen una progresión silente del daño estructural. dios preliminares de eficacia y de selección de dosis y, en las fases Con el tiempo, el daño estructural acumulativo conduce a pér- avanzadas de dichos programas, para guiar el tratamiento hasta dida de la función gastrointestinal y a discapacidad. Se dispone la remisión completa. de instrumentos desarrollados y validados para medir la acti- vidad de la enfermedad de Crohn mediante endoscopia, como el índice endoscópico de gravedad de la enfermedad de Crohn y Mayor empleo de parámetros la puntuación endoscópica simplificada del índice de la enfer- farmacocinéticos para ajustar medad de Crohn. En fecha reciente, se ha presentado un ins- la dosificación en cada paciente trumento para medir la actividad de la enfermedad mediante Hasta la fecha, la selección de las dosis de agentes bioló- enterografía con resonancia magnética (RM)3. Se están desarro- gicos en pacientes con EII se ha guiado sustancialmente por las llando instrumentos para medir el daño intestinal (índice de dosis que demostraron ser eficaces en otras enfermedades, como Lemann) y el grado de discapacidad (mediante el enfoque gru- artritis reumatoide y psoriasis, así como por la respuesta a pal central International Classification of Functioning, Disabi- criterios de valoración clínicos dicotómicos, como la respuesta lity and Health de la Organización Mundial de la Salud [OMS]) y la remisión clínica y la curación mucosa. Datos recientes han en pacientes con enfermedad de Crohn4,5. Tal como ha ocurri- demostrado que la farmacocinética es considerablemente hete- do con la artritis reumatoide durante los últimos 20 años, los rogénea entre pacientes. Por ejemplo, que en los pacientes con programas de desarrollo farmacológico para la enfermedad de colitis ulcerosa, el peso corporal y el sexo influyen sobre el volu- Crohn evolucionarán desde la constatación de la mejoría de men de distribución, y que la presencia de anticuerpos contra el los síntomas clínicos (mediante criterios de valoración como la infliximab, un nivel de albúmina sérica inferior al límite normal, puntuación del índice de actividad de la enfermedad de Crohn) un nivel elevado de PCR, una mayor actividad de la enfermedad hasta la comprobación de la curación mucosa (mediante pun- y el tratamiento concomitante con azatioprina u otros inmuno- tuaciones de la colonoscopia y la RM), la prevención del daño supresores afectan al aclaramiento1. La variabilidad de estos fac- estructural (mediante del índice de Lemann) y la prevención de tores farmacocinéticos se asocia con variabilidad de la eficacia. la discapacidad (mediante el índice de discapacidad de la OMS). Es posible crear una herramienta de predicción clínica mediante El tratamiento hasta cumplir estos criterios de valoración tiene factores simples, clínicos y de laboratorio, que podrían predecir el potencial de estabilizar la evolución de pacientes con enfer- el régimen de dosificación de inducción de infliximab (u otros medad de Crohn establecida y cambiar la historia natural de agentes biológicos) necesario para alcanzar el perfil farmacoci- aquellos con enfermedad inicial6. nético asociado con la respuesta clínica máxima a la terapia de inducción. Tras la inducción, podría medirse la concentración sé- Aumento del uso del tratamiento rica de infliximab, y podría usarse una herramienta de predicción combinado clínica compuesta por factores simples, clínicos y de laboratorio, así como la concentración de infliximab posterior a la inducción, Un ensayo clínico reciente demostró el impacto pro- para predecir el régimen de dosificación de mantenimiento de fundo del tratamiento combinado con azatioprina e inflixi- infliximab necesario para alcanzar el perfil farmacocinético aso- mab con respecto a cada fármaco por separado7. La sinergia ciado con la respuesta clínica máxima a la terapia de manteni- que puede lograrse con el tratamiento combinado ya se había REVIEW ¿POR qué LAS INNOVACIONES EN EL DESARROLLO DE fáRmACOS 7 PARA LA ENfERmEDAD INfLAmATORIA INTESTINAL AfECTARáN A LA PRáCTICA CLíNICA? Tabla 1. Agentes en desarrollo para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa Nombre mecanismo de acción Enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa Golimumab Anticuerpo anti-TNf X Extracto de Andrographis paniculata Extracto de hierbas con actividad frente a TNf-alfa, X X (HmPL-004) interleucina-1beta y factor nuclear kappa B Briakinumab (ABT 874, J695) Anticuerpo anti-interleucina 12/23 p40 X ustekinumab (CNTO 1275) Anticuerpo anti-interleucina 12/23 p40 X CCX282-B Antagonista del receptor 9 de quimiocina X Vedolizumab (mLN-0002, mLN-02, LDP-02) Anticuerpo anti-alfa 4 beta7 X X rhumAb Beta7 Anticuerpo anti-beta7 X Pf-00547,659 Anti-mAdCAm-1 X X CP-690,550 Antagonista de la cinasa Janus 3 (JAK3) X X AIN476 Anticuerpo anti-interleucina 17 X AmG827 Anticuerpo anti-interleucina 17 X Tocilizumab Receptor anti-interleucina 6 X mDX1100 Anti-IP-10 X demostrado en pacientes con artritis reumatoide y cáncer, y es siendo evaluadas, o pronto lo serán, para el tratamiento de la en- probable que también se demuestre en la EII. La creación de fermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (tabla 1). Los fármacos nuevas moléculas biológicas (como los avímeros) que pueden que se están investigando en estudios de fase II, o a punto de en- unirse a más de una diana podría acelerar esta tendencia. Este trar en esa fase, son el vedolizumab (anti-alfa 4 beta 7 integrina) tipo de moléculas acaban de comenzar a emplearse en otras y el ustekinumab (anti-interleucina 12/23 p40). áreas terapéuticas y es probable que se empleen para la EII a su debido tiempo. Conclusión Los progresos en el desarrollo de biomarcadores, la far- Reducción de los costes macología clínica y la monitorización terapéutica, los estudios de producción de agentes biológicos de imagen, la producción y el descubrimiento de dianas relativos Los elevados costes de producción (coste de los insumos) al desarrollo farmacológico para la EII producirán un gran im- de las terapias biológicas, que luego se traducen en precios ele- pacto sobre la práctica clínica en los próximos años. vados para los responsables del pago y los pacientes, continúan siendo una barrera significativa a la difusión de estas terapias en Referencias bibliográficas pacientes con enfermedad de Crohn inicial. La introducción de 1. fasanmade AA, Adedokun OJ, Olson A, et al. Serum albumin agentes biológicos genéricos (biogenéricos o biosimilares) podría concentration: a predictive factor of infliximab pharmacokinetics reducir aproximadamente en el 20-40 % el coste de los agentes and clinical response in patients with ulcerative colitis. Int J Clin biológicos, pero tiene la desventaja de eliminar los incentivos Pharmacol Ther 2010;48:297–308. para realizar ensayos clínicos adicionales con agentes de esa clase. 2. Afif W, Loftus EV Jr, faubion WA, et al. Clinical utility of measuring infliximab and human anti-chimeric antibody concentrations in Una revolución en los procesos de producción y/o en la creación patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol de agentes biológicos patentados que logre bajar los costes de los 2010;105:1133–1139. insumos podría reducir el coste global de la terapia biológica y, 3. Rimola J, Rodriguez S, Garcia-Bosch O, et al. magnetic resonance al mismo tiempo, preservar los incentivos para la inversión en for assessment of disease activity and severity in ileocolonic ensayos clínicos adicionales que definan nuevas indicaciones Crohn’s disease. Gut 2009;58:1113–1120. terapéuticas. El fundamento es que un proceso de producción 4. Pariente B, Cosnes J, Danese S, et al. Development of the con menor coste de los insumos podría lograr agentes biológicos Crohn’s disease digestive damage score, the Lemann score. In- patentados con un precio inferior a un biosimilar producido me- flamm Bowel Dis 2010 Nov 28. [Epub ahead of print]. 5. Peyrin-Biroulet L, Cieza A, Sandborn WJ, et al. Disability in infla- diante procesos tradicionales. Un ejemplo sería un agente bio- mmatory bowel diseases: developing ICf Core Sets for patients lógico anti-TNF creado mediante tecnología de nanocuerpos de with inflammatory bowel diseases based on the International camélidos, que podría llegar a tener un coste 20 veces inferior en Classification of functioning, Disability, and Health. Inflamm insumos8. Bowel Dis 2010;16:15–22. 6. Peyrin-Biroulet L, Loftus EV Jr, Colombel Jf, et al. Early Crohn disease: a proposed definition for use in disease-modification Descubrimiento de nuevas trials. Gut 2010;59:141–147. dianas biológicas 7. Colombel Jf, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathio- prine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J med La última, y tal vez más importante, área de desarrollo 2010;362:1383–1395. farmacológico relacionado con la EII que podría afectar a la prác- 8. muyldermans S, Baral TN, Retamozzo VC, et al. Camelid immuno- tica clínica es el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas. globulins and nanobody technology. Vet Immunol Immunopathol Existen numerosas dianas terapéuticas interesantes que están 2009;128:178–183. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY ¿Son excesivas las recomendaciones de cribado del cáncer colorrectal para familiares de primer grado de pacientes con adenomas? GREGORY L. AUSTINa, JONATHAN I. GOLDSTEINa, STEVANY L. PETERSb Y DENNIS J. AHNENa a Division of Gastroenterology and Hepatology, University of Colorado Denver, Aurora, Colorado, y b Huron Gastroenterology Center for Digestive Care, Ypsilanti, Michigan, Estados Unidos Las guías de consenso de la American Cancer Society, el US a la polipectomía2. Si bien generalmente se acepta que el cribado Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer y el American del CCR es un método efectivo para reducir tanto la incidencia del College of Radiology recomiendan que los familiares de pri- CCR como la mortalidad por este tumor, no se ha establecido la mer grado de pacientes con un adenoma diagnosticado antes estrategia óptima de cribado en poblaciones específicas3. Los ex- de los 60 años de edad deberían hacerse una colonoscopia de pertos concuerdan en que la detección en personas con riesgo cribado cada cinco años a partir de los 40 años de edad. Es la promedio de CCR debería comenzar a la edad de 50 años, aunque misma recomendación que para las personas con un familiar tanto el American College of Gastroenterology como la American de primer grado con cáncer colorrectal (CCR) diagnosticado Society of Gastrointestinal Endoscopy han recomendado que los antes de los 60 años de edad. Existen evidencias sólidas de afroamericanos comiencen el cribado a los 45 años de edad4,5. Se que los familiares de primer grado de pacientes con diagnós- han identificado algunos grupos con riesgo muy elevado de CCR, tico de CCR antes de los 60 años de edad tienen un riesgo sus- como las personas con enfermedad inflamatoria intestinal y las tancialmente elevado de desarrollar cáncer precozmente. Sin que tienen antecedentes familiares de poliposis adenomatosa fa- embargo, no se ha establecido si el diagnóstico de un adeno- miliar o cáncer de colon hereditario no polipósico (síndrome de ma antes de los 60 años de edad implica mayor riesgo de CCR Lynch). Existe un consenso general en que estos grupos de alto en los familiares de primer grado. Como no todos los adeno- riesgo requieren cribado más temprano y más frecuente. Hay una mas auguran el mismo riesgo de cáncer en la persona que lo considerable incertidumbre en cuanto a otros subgrupos de ries- tiene, tampoco se esperaría que prediga el mismo riesgo en go elevado. Se ha demostrado que las personas con un familiar de sus familiares de primer grado. Debido a estas incertidum- primer grado (FPG) con CCR tienen mayor riesgo de individual bres, el US Preventive Services Task Force no recomienda un de CCR, y que el riesgo varía según el número de FPG con CCR y cribado más intensivo en los familiares de primer grado de la edad en que se diagnosticó el CCR6,7. Las guías de cribado por lo personas con un adenoma. La tasa de detección de adenomas general recomiendan comenzar el examen más temprano (a los en personas de 50 a 59 años sin familiares de primer grado 40 años o 10 años antes de la edad del diagnóstico más temprano con CCR es tan elevada (aproximadamente del 25-30 %) que del cáncer en la familia) y con mayor frecuencia si el FPG era me- cerca de la mitad de la población tendría riesgo elevado si nor de 60 años cuando se le diagnosticó el CCR o si hay más de un tiene un familiar de primer grado con un adenoma. Consi- familiar con CCR8,9. Sin embargo, las guías de consenso de la Ame- derando la debilidad de la evidencia que respalda las guías, rican Cancer Society, el US Multi-Society Task Force on Colorectal los niveles subóptimos de cribado en la población general y Cancer y el American College of Radiology (ACS-MSTF-ACR) re- la falta de recursos para cumplir con la recomendación, los comiendan las mismas pautas de cribado de CCR más temprano familiares de primer grado de personas con adenomas debe- (a partir de los 40 años) y más frecuente para FPG de pacientes con rían hacer estos controles con la misma frecuencia que aque- pólipos adenomatosos (adenomas) del colon diagnosticados an- llas con riesgo promedio hasta que se disponga de datos más tes de los 60 años de edad10. Los autores han revisado la evidencia consistentes que justifiquen un cribado más intensivo. para recomendar este cribado colonoscópico más intensivo a los FPG de pacientes con adenomas colorrectales y las repercusiones de esta recomendación. Fundamentos para el examen Revisión de las recomendaciones de cribado del cáncer colorrectal actuales El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa de muerte En 2008, la American Cancer Society, el US Multi- Socie- por cáncer en Estados Unidos. Se calcula que, en 2009, 146.970 per- ty Task Force on Colorectal Cancer (compuesto principalmente sonas tuvieron este diagnóstico y que 49.920 fallecieron debido a CCR1. El CCR también es uno de los pocos cánceres para los cuales se dispone de estrategias de cribado eficaces tanto para la detección precoz como para la prevención del CCR mediante la detección y Abreviaturas empleadas en este artículo: ACS-MSTF-ACR: American extirpación de los adenomas. Por lo tanto, el cribado del CCR tiene Cancer Society, US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer y repercusiones importantes para la salud pública. En el National American College of Radiology; IC: intervalo de confianza; CCR: cáncer Polyp Study, la incidencia de CCR en personas con un adenoma en colorrectal; FPG: familiar de primer grado; OR: odds ratio; RR: riesgo la primera colonoscopia tuvo una disminución del 76-90 % gracias relativo; USPSTF: United States Preventive Services Task Force. REVIEW ¿SON EXCESIVAS LAS RECOmENDACIONES DE CRIBADO DEL CáNCER COLORRECTAL 9 PARA fAmILIARES DE PRImER GRADO DE PACIENTES CON ADENOmAS? por gastroenterólogos) y el American College of Radiology publi- y frecuente en FPG de pacientes con adenomas. Sin embargo, el caron guías de consenso para el cribado del CCR10. Las guías de diseño básico de estos estudios no consideró el riesgo prospecti- ACS-MSTF-ACR recomendaban específicamente que las perso- vo de un nuevo diagnóstico de CCR en un FPG de una persona nas con un FPG que haya tenido un diagnóstico de CCR o póli- con un adenoma. Además, los casos índice de adenoma se consi- pos adenomatosos (adenomas) antes de los 60 años de edad de- derarían de riesgo elevado, porque tenían un familiar con CCR. berían comenzar el cribado colonoscópico del CCR a los 40 años Por otra parte, estos estudios se realizaron en gran medida en de edad y a intervalos de cinco años. El otro conjunto importante pacientes sintomáticos (p. ej., sangre en las heces) antes de la era de guías de cribado del CCR del United States Preventive Services de la detección colonoscópica a partir de los 50 años de edad en Task Force (USPSTF) no recomienda el cribado más temprano personas asintomáticas con riesgo promedio. En la mayoría de en personas con antecedentes familiares de CCR o adenomas, los estudios, más de la mitad de los casos de adenoma correspon- aunque declara que la detección más precoz podría ser razonable dían a personas mayores de 60 años. para aquellas con un FPG que haya tenido CCR siendo más joven De los estudios publicados que evaluaron la asociación entre o que tienen varios FPG con CCR11. tener un adenoma y al menos un FPG con CCR, sólo cuatro (tabla 1) consideraron si la edad de diagnóstico del adenoma afectaba a la probabilidad de que el paciente tuviera un FPG con CCR, y obtu- Fundamentos para el cribado vieron resultados heterogéneos. Específicamente, el estudio de Ah- más intensivo san y colaboradores14 demostró que los FPG de pacientes con diag- El riesgo más elevado de CCR en FPG de pacientes con nóstico de adenoma entre los 51 y los 60 años no tenían riesgo más CCR está bien caracterizado6,12,13, pero la evidencia para un criba- elevado de CCR (RR: 1,22; IC del 95 % 0,67-2,23) en comparación do más intensivo se respalda en el estudio prospectivo de más de con los FPG de controles sin adenoma. Del mismo modo, Lynch 119.000 personas realizado por Fuchs y colaboradores7. En este y colaboradores20 constataron que los sujetos con diagnóstico de estudio, se demostró que las personas de 30 a 44 años con un adenoma entre los 50 y los 59 años no tenían mayor riesgo de tener FPG con CCR tenían una probabilidad 5,37 veces mayor de diag- un FPG con CCR (odds ratio [OR]: 1,27; IC del 95 % 0,86-1,87). En el nóstico de CCR (con respecto a aquellas sin un FPG con CCR), estudio de Cottet y colaboradores21, los FPG de pacientes con ade- y que las personas de 45 a 49 años con un FPG con CCR tenían nomas de gran tamaño (≥ 10 mm) se realizaron una colonoscopia. una probabilidad 3,85 veces mayor de diagnóstico de CCR du- Se observó un aumento no significativo del riesgo (OR: 3,81; IC del rante el período de seguimiento. Esos autores demostraron que 95 % 0,92-15,87) de tener un CCR incidente (nuevo) en estos FPG la incidencia acumulativa de CCR a los 40 años en personas con si el adenoma se había diagnosticado en el caso índice antes de los un FPG con CCR era similar a la incidencia acumulativa del CCR 60 años de edad. El estudio de Winawer y colaboradores15 es el úni- a los 50 años de edad en las personas sin un FPG con CCR. Esto co que demostró un aumento significativo de la probabilidad de proporciona la base de evidencia para justificar el comienzo del CCR en FPG de pacientes con un adenoma diagnosticado entre los cribado del CCR a los 40 años de edad en personas con un FPG 50 y los 59 años de edad. La probabilidad aumentada fue específica con CCR. para hermanos (RR: 2,49; IC del 95 % 1,37-4,52) de los casos índice Este riesgo aumentado de CCR en FPG de pacientes con ade- de adenoma, aunque principalmente en pacientes que tenían un nomas no está tan bien definido. Tres de los autores (G.A., J.G., progenitor con CCR. S.P.) realizaron una búsqueda sistemática e independiente en Además de la falta de evidencias sólidas que indiquen un ries- la base de datos PubMed. Se emplearon las siguientes palabras go más elevado de CCR en FPG de pacientes con diagnóstico clave para identificar los artículos pertinentes publicados entre de adenoma antes de los 60 años de edad, estos estudios adole- septiembre de 1966 y abril de 2010: 1) cáncer, adenoma, pólipo, cen de diversas limitaciones relacionadas con la recomendación pólipo adenomatoso o tumor de colon, rectal o colorrectal; de que estos FPG deberían iniciar el cribado colonoscópico para 2) antecedentes familiares; familiar; pariente(s); primer grado. CCR cada cinco años a partir de los 40 años de edad. La pregun- Esta estrategia de búsqueda obtuvo todos los artículos citados ta más importante sin responder es si los FPG de una persona en las guías de ACS-MSTF-ACR y un metaanálisis previo. Tam- con un adenoma (pero sin un FPG con CCR) tienen mayor riesgo bién se encontraron todos los artículos citados en los artículos de CCR que los FPG de una persona sin adenomas. En segundo identificados. Los resultados de las búsquedas de palabras clave lugar, si el riesgo de CCR es mayor, la siguiente pregunta sin res- se combinaron empleando los términos «y/o». Hasta la fecha, puesta es si estos FPG tienen un riesgo específico antes de los 50 ningún estudio prospectivo ha evaluado el riesgo de CCR en FPG años de edad. Esta pregunta es decisiva y separa la recomendación de pacientes con adenomas. La asociación de CCR en FPG de pa- para antecedentes familiares de adenoma o de CCR. A diferencia cientes con adenomas se basa en gran medida en estudios de casos de la evidencia para el riesgo más temprano de CCR en FPG de y controles en los que los casos de adenoma (detectados durante pacientes con CCR, los datos sobre la distribución etaria del diag- una colonoscopia) se investigaron para determinar si alguno de nóstico de CCR en los FPG pacientes con adenoma son limitados. sus FPG tenía CCR. El estudio de Winawer y colaboradores15 informa mayor riesgo La mayoría de los estudios publicados respaldan el resultado de CCR en hermanos (con ajustes para el año de nacimiento del de que los pacientes con uno o más adenomas tienen mayor pro- hermano) de pacientes con un adenoma diagnosticado entre los babilidad de tener un FPG con CCR14-20. Un metaanálisis previo 50 y los 59 años de edad. Sin embargo, la edad promedio infor- constató un riesgo relativo (RR) acumulado de 1,99 (intervalo mada de los hermanos con CCR era de 62,3 años, similar a la de confianza [IC] del 95 % 1,55-2,55)13. Estos estudios represen- edad del diagnóstico de CCR en FDG de los cónyuges que actua- tan la evidencia para la recomendación de cribado más temprano ron como controles (63,7 años), y ambos grupos fueron mucho 10 AuSTIN & COLS. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY VOL. 4 - Núm. 2 - 2011 Tabla 1. Resumen de los estudios que evaluaron la asociación de CCR en fPG de pacientes con un adenoma Riesgo aumentado de CCR en base Características de OR o RR global al diagnóstico de adenoma en un ¿mayor riesgo en edad en los casos Estudio Poblaciones del estudio para CCR fPG base al tamaño? de adenoma Ahsan y 1.554 fPG de RR: 1,7; IC del Riesgo aumentado de CCR si el El RR no es 68,4 % tenían cols.14, 244 casos de 95 % 1,2-2,4 adenoma se diagnosticó en un heterogéneo si ≥ 61 años 1998 adenoma, 2.173 fPG fPG < 50 años (RR: 4,36; IC se comparan los de 362 controles del 95 % 2,24-8,51). No hay adenomas > 5 mm aumento del riesgo si el con los ≤ 5mm adenoma se detectó en un fPG de 51 a 60 años (RR: 1,22; IC del 95 % 0,67-2,23) Winawer y 4.246 fPG de RR: 1,78; IC del Riesgo aumentado de CCR en No informado 60,9 % tenía cols.15, 1.031 casos de 95 % 1,18-2,67 hermanos (pero no en los ≥ 60 años 1996 adenoma, padres) si el adenoma se 1.411 cónyuges diagnosticó en fPG de que sirvieron como 50-59 años (RR: 2,49; IC del 95 % controles 1,37-4,52) o en fPG < 50 años (RR: 4,08; IC del 95 % 1,56-10,68) Lynch y 1.141 fPG de casos OR, 1,35 (IC del Grupo de 50 a 59 años con OR no significativa, El 69,9 % tenía cols.20, de adenoma, 95 % 1,08-1,68) adenoma: OR: 1,27 (IC del 95 % 1,26 (IC del 95 % 60-75 años 2003 1.559 fPG de en sujetos con 0,86-1,87) de tener un fPG con 0,99-1,61) si el controles sin pólipos un adenoma CCR. Grupo de 70 a 75 años adenoma es y un fPG con con adenoma: OR: 2,18 (IC del < 10 mm CCR 95 % 1,33-3,55) de tener un fPG con CCR Cottet y 168 fPG de 306 casos OR: 3,90; IC del OR para adenoma de gran tamaño Sólo evaluados si los La edad promedio de cols.21, con adenomas 95 % o cáncer, 3,81 (IC del 95 % adenomas eran los fPG sometidos 2007 ≥ 10 mm, 0,89-17,01 0,92-15,87) si el fPG tenía un ≥ 10 mm a colonoscopia 307 controles sin adenoma de gran tamaño fue de 55,3 años, antecedentes familiares diagnosticado antes de los de los cuales el de CCR/adenoma 60 años de edad; OR: 1,82 (IC 60,3 % eran me- del 95 % 0,66-4,99) si el fPG nores de 60 años tenía 60 años o más CCR: cáncer colorrectal; fPG: familiar de primer grado; IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio; RR: riesgo relativo. más jóvenes que la edad promedio del diagnóstico de CCR en los acerca de la influencia tener un FPG con CCR sobre el número padres de los sujetos con adenoma (73,2 años). Además, el ries- de adenomas detectados también son contradictorios. Lynch y go aumentaba en gran medida (y era potencialmente atribuible) colaboradores informaron que sólo los sujetos con dos o más si el hermano y el caso índice de adenoma tenían un progenitor adenomas tenían mayor probabilidad de tener un FPG con con diagnóstico de CCR. En este cuadro, el caso índice de adeno- CCR, aunque otros estudios no constataron que el número de ma y el hermano ya debían haberse considerado de alto riesgo, adenomas afectara a la asociación con el riesgo informado14,16,22. porque el progenitor ya tenía diagnóstico de CCR. El estudio no Nuevamente, ninguno de estos estudios respondió si los FPG considera el riesgo futuro de CCR en FPG de un paciente con un de un sujeto con cualquiera de estas características de alto ries- adenoma que no tiene un FPG con CCR. go tienen mayor riesgo de CCR que los FPG de personas sin Por último, muchos de estos estudios evaluaron otras carac- estas características de alto riesgo. terísticas de alto riesgo que podrían aumentar el riesgo de los En resumen, la evidencia de que los FPG de sujetos con un pacientes con adenomas y que tienen FPG con CCR, conside- adenoma diagnosticado antes de los 60 años de edad tienen ma- rando el tamaño, las características histológicas y el número de yor riesgo CCR es débil e inconsistente. Tampoco existen eviden- adenomas. Si bien Lynch y colaboradores20 y Boutron y cola- cias de que estos FPG tengan mayor probabilidad de diagnóstico boradores22 documentaron que sólo los adenomas de al menos de CCR a una edad más temprana si no tienen un progenitor 10 mm se asocian con mayor riesgo de tener un FPG con CCR, que haya padecido CCR. No se ha realizado ningún estudio de Ahsan y colaboradores14 comprobaron un riesgo aumentado de evaluación prospectiva sobre la incidencia de CCR en FPG de pa- adenomas tanto mayores como menores de 5 mm. En cambio, cientes con adenomas (en los cuales ni el paciente ni los FPG tie- Aitken y colaboradores23 no constataron una asociación de te- nen un FPG con CCR). Este tipo de estudio sería especialmente ner un FPG con CCR para adenomas mayores o menores de 10 mm. útil para sujetos asintomáticos y de riesgo promedio sometidos El examen de las características histológicas del adenoma tam- a una colonoscopia para detectar CCR, que representan la mayor bién tuvo resultados contradictorios, ya que la mayoría de los proporción de sujetos con diagnóstico de adenomas. Además, no estudios comprobaron diferencias no significativas en la pro- se ha realizado ningún estudio que indique que el cribado más babilidad de afectación en un FPG, incluso en adenomas con temprano y más frecuente reduce la incidencia, la morbilidad o displasia moderada a grave16,20-23. Los resultados publicados la mortalidad por CCR en este grupo.