Bivirkninger ved bruk av anabole- androgene steroider Stud. med. Åsmund Meen, kull H-04 Veileder: Professor dr. med. Egil Haug, Hormonlaboriatoriet, Aker Universitetssykehus Prosjektoppgave ved det Medisinske Fakultet UNIVERSITETET I OSLO 03.08.2009 2 Innhold • Abstract ............................................................................................. s. 3 • Innledning ......................................................................................... s. 3 • Metoder ............................................................................................. s. 4 • Resultater .......................................................................................... s. 5 o Androgener ................................................................. s. 5 o Anabole steroider ....................................................... s. 8 o Bivirkninger ved bruk av anabole steroider ............... s. 9 o Fysiske bivirkninger, menn ........................................ s. 10 o Fysiske bivirkninger, kvinner ..................................... s. 14 o Fysiske bivirkninger, begge kjønn ............................. s. 17 o Psykiske bivirkninger ................................................. s. 25 o Sosiale bivirkninger ................................................... s. 34 • Diskusjon .......................................................................................... s. 36 • Kildeliste .......................................................................................... s. 38 3 Abstract The use of anabolic-androgenic steroids has become continuously more frequent in Norway the last decades. Formerly the use of these doping-agents was restricted to athletes and competitive bodybuilders. Nowadays the use is widespread among ordinary adolescents and adults. Most of them have no competitive ambitions. Their motivation to take anabolic steroids is to face society’s demands for muscle-size and strength. Since the prevalence of use of anabolic-androgenic steroids among Norwegian male teenagers is up to 6.8 %, the adverse effects of these agents are something the health service has to deal with. This review summarizes the physical, mental and social consequences of the use of supra-physiological doses of anabolic-androgenic steroids. The adverse effects are separated into adverse effects regarding men alone, adverse effects regarding women alone and adverse effects affecting both sexes. Almost all users of supra-physiological doses of anabolic- androgenic steroids experience adverse effects of varying severity, ranging from mild forms of acne to heart-attacks and sudden premature death. This review describes a wide range of adverse effects regarding fertility, the testicles, libido, breast-tissue, the prostate, hair-growth, the larynx, the clitoris, amenorrhea, virilization, acne, stretch-marks, red blood cells, thrombosis, tendon- and muscle-injuries, the liver, the kidneys, the hearth, the arteries, cholesterol, hypertension, glucose-intolerance, growth disturbances, infections, hair-loss, mood- and personality-disorders, addiction, aggression, fear, psychosis, insomnia, drug- abuse and violence. The data presented in this review are based on scientific articles made available through a search in PubMed. Innledning Kroppsidealet i den vestlige verden har de siste tiårene blitt mer ekstremt. Samtidig er begge kjønn villige til å gjennomføre tiltak med høy risiko for å få det utseendet de ønsker seg. Mange ønsker å være muskuløse og sterke, og de vil bli det på kortest mulig tid. Da strekker ofte ikke tradisjonell styrketrening og et godt kosthold til. Snarveien blir for mange bruk av dopingmidler, oftest anabole-androgene steroider (AAS). I motsetning til tidligere er ikke doping lenger et fenomen forbeholdt toppidrettsutdøvere. Tall fra spørreundersøkelser gjennomført blant ungdom de siste åra, viser at bruk av AAS synes å ha blitt stadig mer vanlig i Norge. Ikke-medisinsk bruk av suprafysiologiske doser AAS har blitt så vanlig i Norge at man nå må se på de negative sidene ved bruket som et folkehelseproblem. Som en konsekvens av den omfattende bruket vil norsk helsepersonell stadig oftere møte AAS- relaterte problemstillinger. Derfor ønsker jeg i denne litteraturstudien å undersøke hvilke bivirkninger brukere av AAS utsetter seg for. Det kan diskuteres om bruket av illegalt omsatte AAS til ikke-medisinske formål egentlig bør omtales som misbruk. Jeg har i denne studien valgt å omtale bruk av AAS fremfor misbruk av AAS for å unngå å virke stigmatiserende ovenfor AAS-brukere. 4 Tabell 1. Prevelans av AAS-bruk blant norsk ungdom. Studie (årstall) n Brukt AAS, Brukt AAS, Brukt AAS, Referanse begge kjønn menn kvinner 15-22-åringer i Norge 8877 0,8 % 1,2 % 0,6 % 1 (1994) Oppfølging av 1994- 2924 1,9 % - - 2 studien (1999) Ungdoms- og 1648 3,0 % 4,0 % 2,0 % 3 videregående skoler i Akershus (2002) Videregående skoler i 1351 2,1 % 3,6 % 0,6 % 4 Hordaland (2004) Videregående skoler i 1221 4,5 % 6,8 % 1,5 % 5 Oslo (2007) Sisteårselever 576 1,6 % 2,6 % 0 % 6 videregående skoler i Oslo (2007) Metoder Dette er en litteraturstudie hvor det ble søkt etter artikler i databasen PudMed med søkeordene “(anabolic steroids OR anabolic-androgenic steroids) AND (adverse effects OR side effects) AND (abuse OR misuse OR substance-related disorders)”. Jeg begrenset søket til å utelukkende gjelde humane studier, og artikler skrevet på engelsk, tysk, norsk, svensk og dansk. Pga begrenset treffmengde (232 treff) satte jeg ingen begrensninger for hvilke typer studier søket skulle omhandle. På grunnlag av abstract og overskrifter av artiklene ble det vurdert om de skulle inkluderes i studien. Jeg gjorde dessuten et søk etter ”anabolic steroids AND prevalence AND norway”. I tillegg ble en del artikler funnet gjennom litteraturhenvisninger i artikler fra treffet. Enkelte av disse ble funnet i databasen EMBASE, da de ikke var å finne ved søk i PubMed. Veilederen min anbefalte meg også noe litteratur. Lærebøker fra bibliotekene på Aker Universitetssykehus og Rikshospitalet ble brukt som kilder til avsnittet om androgener. Jeg ønsker å benytte anledningen til å rette en stor takk til veilederen min, professor Egil Haug, for god veiledning og mange nyttige tips under arbeidet med denne litteraturstudien. 5 Resultater Androgener Testosteron – produksjon og regulering Testosteron er et steroidhormon som hos mannen hovedsakelig produseres i testiklene av Leydig cellene. Testosteronproduksjonen stimuleres av luteiniserende hormon (LH) fra hypofysen. Normalt skiller Leydig cellene ut om lag 7 mg testosteron per dag til den perifere sirkulasjon (10). Nevroendokrine celler i hypotalamus produserer gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH), og skiller det ut i hypofysens portåresystem. GnRH-sekresjonen moduleres stort sett gjennom negativ tilbakekobling fra androgenene i blodbanen, men påvirkes også av signaler fra sentralnervesystemet. GnRH stimulerer hypofysens forlapp til å produsere og skille ut LH og follikkelstimulerende hormon (FSH). Androgenkonsentrasjonen i blodbanen virker også på hypofysen gjennom negativ tilbakekobling som vist i figur 1. Høye nivåer av androgener, som ved bruk av AAS, vil altså hemme produksjonen av gonadotropinene LH og FSH både gjennom direkte inhibering av hypofysen, og ved å hemme sekresjonen av GnRH i hypotalamus. Fig. 1: Regulering av testosteronproduksjonen. Fra: Sand O, Sjaastad ØV, Haug E. Forplantningen og seksualfysiologien. I: Sand O, Sjaastad ØV, Haug E. Menneskets fysiologi. 1. utg. Oslo: Gyldendal Norsk Forlag AS, 2001: 523-566. 6 Resultatet blir at svært lite LH og FSH skilles ut i blodbanen. Dette vil igjen føre til at testiklenes to hovedfunksjoner, testosteronproduksjon og spermatogenese, ikke får normal stimulering, og dermed avtar kraftig. Når spermieproduksjonen avtar minsker volumet av tubuli seminiferi, og testiklenes størrelse avtar (10, 11, 12). Sertolicellene i testiklene produserer en rekke vekstfaktorer som er essensielle under spermatogenesen. For at Sertolicellene skal fungere godt, og legge forholdene tilrette for en normal spermatogenese, må de stimuleres av FSH og testosteron (10). Testosteron – metabolisme Kroppen eliminerer testosteron, og AAS, ved å skille dem ut gjennom nyrene. Siden testosteron, og AAS, er fettløslige steroider løser de seg dårlig i vann. Mesteparten av testosteronet, og AAS, transporteres derfor i blodbanen bundet til de vannløslige transport- proteinene seksualhormonbindende globulin (SHBG) og albumin. Molekylstørrelsen til SHBG er for stor til at stoffet i nevneverdig grad kan passere glomerulusapparatet i nyrene, og skilles ut med urinen. For at kroppen skal kunne skille ut testosteron, og AAS, med urinen må derfor stoffene gjøres vannløslige. Testosteron, og AAS, gjøres vannløslige ved at de konjugeres i leveren. Det vil si at de først gjøres meget reaktive, før de bindes til seg et meget vannløslig molekyl, for eksempel et glukuronid- eller et glukosidmolekyl. De konjugerte produktene fra leveren vil så skilles ut i blodbanen, og transporteres til nyrene, hvor de skilles ut med urinen. En liten andel av testosteronet, og AAS, skilles direkte ut gjennom nyrene uten først å konjugeres (10). Fysiologiske virkninger Testosteronet virker ved å binde seg til intracellulære androgenreseptorer (AR) rundt om i kroppen. AR finnes blant annet i beinvev, skjellettmuskulatur, sentralnervesystemet, prostata, lever, nyrer og genitalia. Ved binding av et androgen til AR endres cellens transkripsjon og proteinsyntese. Dermed endres cellenes funksjon. Testosteron er blant annet avgjørende for utvikling av primære- og sekundære kjønnskarakterer hos mannen. Med mannlige primære kjønnskarakterer mener vi mannens kjønnsorganer. Med mannlige sekundære kjønnskarakterer mener vi de typiske mannlige kroppstrekkene, som behåring av ansikt og bryst, den store muskelmassen, den grove beinbygningen og den store larynks. Testosteron sørger også for lukking av epifyseskivene under puberteten, stimulerer libido og aggressivitet, og stimulerer erytropoiesen (10, 11, 12). En ikke ubetydelig del av testosteronet virker imidlertid som prohormon ved at det enzymatisk omdannes til andre steroidhormoner. Disse virker enten lokalt i vevet der de dannes, eller skilles ut i sirkulasjonen. Kun en ubetydelig mengde testosteron omdannes lokalt i testiklene. De viktigste enzymene testosteron er substrat for er 5α-reduktase og aromatase, tidligere kalt østrogen syntetase (10). Enzymet 5α-reduktase omdanner testosteron til 5α-dihydrotestosteron (DHT). DHT er i likhet med testosteron et androgen. DHT har 10 ganger høyere affinitet for AR enn testosteron, og har dermed en sterkere androgen virkning på målcellene (13). 5α-reduktase finnes hovedsaklig i prostata, sædblærene, hud i genitalområdet, hårfollikler og i lever. Omdanning av testosteron til DHT er helt nødvendig for normal utvikling av eksterne genitalia i fosterlivet, samt normal pubertetsutvikling gjennom utviklingen av sædblærene, prostata og sekundær behåring hos mannen (10, 11, 14). 7 Enzymet aromatase er som vist i figur 2 katalysator i reaksjonen der testosteron, og en del andre AAS med 19 karbonatomer (C19-androgener), omdannes til C18-østrogener. Testosteron omdannes til østradiol i denne reaksjonen. Et av de andre C19-androgenene som aromatase kan bruke som substrat er androstendion, som omdannes til østron. Fig. 2: S yntese av østradiol, østron og DHT i perifert vev. Basert på figur i: Testosterone - Wikipedia, the free encyclopedia. Wikipedia, 13.01.2008. http://en.wikipedia.org/wiki/Testosteron (12.02.2008). Aromatase finnes hovedsaklig i fettvev, men også i lever, skjelettmuskulatur, hjernevev, hud, beinvev og i testiklene. Østrogenene virker ved å binde seg til østrogenreseptorer. Østradiol er blant annet nødvendig for opprettholdelse av normal beintetthet, lukking av epifyseskivene i samspill med testosteron, normal hjernefunksjon og modulering av HDL-kolesterolmetabolismen. Aromatiseringen av androgener er først og fremst avhengig av mengden tilgjengelig substrat (androgener). Dermed vil suprafysiologiske konsentrasjoner av androgener, som ved AAS-bruk, kunne gi unormalt høye østrogenkonsentrasjoner i blod og vev (10, 11). 8 Androgenenproduksjon hos kvinner Testosteron og androstendion er de viktigste androgenene hos kvinner. De virker gjennom å stimulere androgenreseptorer, akkurat som hos menn. Om lag en tredjedel av testosteronet produseres i ovariene. LH-stimulering er nødvendig for at denne prosessen skal gå normalt. De resterende to tredjedelene produseres i fettvev og hud med prohormonet androstenedion som substrat, og enzymet 17β-hydroksysteroid-dehydrogenase som katalysator (fig. 2). Androstenedion produseres i binyrene og ovariene. Androgenene bidrar hos kvinnen blant annet til å potensiere den stimulerende effekten av LH på progesteron- og østradiol-sekresjonen i ovariene. Androgenene virker dessuten gjennom negativ tilbakekobling på hypofysens sekresjon av LH og FSH. Normalt sett er den negative tilbake- koblingseffekten fra østrogener, og til en viss grad progesteron, av langt større betydning, men ved suprafysiologiske androgennivåer kan androgenenes virkning på hypofysen være betydelig. Suprafysiologiske androgenkonsentrasjoner, som ved bruk av AAS, vil således redusere fertiliteten og gi oligo- eller amenore (15, 16). Anabole steroider Hva er anabole-androgene steroider? AAS er kjemisk modifiserte analoger av testosteron eller 5α-dihydrotestosteron (DHT), som er de viktigste mannlige kjønnshormonene (androgenene). AAS ble først tatt i bruk av den tyske hæren under andre verdenskrig, og har siden 50-tallet blitt brukt i idrettssammenheng. Systematisk dopingtesting rettet mot AAS ble introdusert under olympiaden i Montreal i 1976. I den senere tid har det blitt relativt vanlig å bruke AAS også utenfor idrettsammenheng. AAS er i dag lett tilgjengelig på det illegale markedet. Handelen forgår først og fremst over internett og gjennom langere i helsestudiomiljøer (7, 8, 9). Struktur og virkningesmekanisme Grunnen til at det har blitt laget modifiserte utgaver av androgenene er at mange har ønsket seg et rent anabolt steroid, med få eller ingen androgene virkninger. Hittil har ingen klart å produsere et anabolt steroid uten androgen virkning. Dette skyldes at deres virkningsmekanisme er stimulering av AR. Anabole steroider tilføres per oralt eller ved subkutane eller intramuskulære injeksjoner. De anabole steroidene brytes som oftest langsommere ned enn androgenene, og har således en lengre virkningstid. Det er hovedsakelig den anabole effekten på skjellettmuskulatur, som gir økt muskelmasse og styrke, som frister enkelte til å bruke suprafysiologiske doser anabole steroider. De androgene virkningene av anabole steroider som også følger med, er som regel uønsket. Det er vanlig å bruke samlebegrepet anabole-androgene steroider (AAS) om både androgenene og anabole steroider (7, 8, 9). AAS og skjelettmuskulatur Androgenene er steroidhormoner. Dette medfører at de også har en viss affinitet for glukokortikoidreseptorene. Androgener som binder seg til disse reseptorene virker ved konkurrerende inhibisjon, slik at glukokortikoidene hindres i å binde seg til sine reseptorer. Ved normale androgennivåer er denne funksjonen av liten eller ingen betydning. Ved bruk av AAS, mener imidlertid enkelte at det er denne funksjonen som er årsak til mye av den 9 anabole effekten AAS har på muskelmassen, spesielt hos voksne brukere. Suprafysiologiske doser av AAS vil redusere glukokortikoidenes binding til sine reseptorer, og derved reduseres glukokortikoidenes katabole virkning på muskulaturen. Antallet androgenreseptorer i skjellettmuskulatur er forholdsvis lavt i etterkant av puberteten, og det er et paradoks at doser utover det som skal til for å mette androgenreseptorene i skjellettmuskulatur i flere studier har vist å ha økt anabol effekt. En tenker seg derfor at AAS gjennom å blokkere glukokortikoidreseptorene har en antikatabol virkning uavhengig av androgenreseptoren. Mye tyder dessuten på at store doser AAS også i en viss grad stimulerer både veksthormonsekresjon (GH), og den hepatiske syntesen av insulinliknende vekstfaktor 1 (IGF-1) (14, 21). Bivirkninger ved bruk av AAS Det er i dag bred enighet om at man har stor risiko for å pådra seg bivirkninger om man bruker suprafysiologiske doser AAS. I en spørreundersøkelse gjort blant 500 AAS- brukende menn rekruttert fra ulike internettfora der AAS ble diskutert, rapporterte hele 99,2 % (496/500) at de hadde opplevd bivirkninger knyttet til inntak av AAS (17). I en annen spørreundersøkelse oppga 96,4 % (107/111) at de hadde merket bivirkninger knyttet til bruk av AAS. Her var AAS-brukere blitt rekruttert til undersøkelsen gjennom helsestudioer i London (18). Det ble ikke gjennomført laboratorieanalyser eller kliniske undersøkelser av pasientene i disse studiene for å avdekke eventuelle stumme bivirkninger (17, 18). En annen undersøkelse sammenliknet mortaliteten blant AAS-brukere, med mortaliteten i en kontrollgruppe. 62 vektløftere som alle hadde plassert seg blant de fem beste i det finske mesterskapet i vektløfting mellom 1977 og 1982, og som man sterkt mistenkte for å ha brukt AAS, ble over en 12-årsperiode sammenliknet med en tilfeldig utvalgt populasjon på 1094 finske menn i samme aldersgruppe. Mortaliteten blant AAS- brukerne var 4,6 ganger høyere enn i kontrollgruppa (95 % - KI: 2,04-10,45, p<0,0002). Blant AAS-brukerne var mortaliteten på 12,9 % (8/64), mot 3,1 % (34/1094) i kontroll- populasjonen. Dødsårsakene blant AAS-brukerne var tre selvmord, tre hjerteinfarkt, en leversvikt som følge av levercirrihose og ett tilfelle av non-Hodgkin’s lymfom. Denne studien tyder på at bruk av AAS medfører risiko for å pådra seg svært alvorlige bivirkninger (19). Det er vanlig å bruke AAS i kurer. Det vil si at brukeren benytter AAS i noen uker, og så har en AAS-fri periode før en ny kur venter. Ved å periodisere AAS-inntaket på denne måten ønsker AAS-brukeren å redusere bivirkningene AAS-inntaket fører til. Tanken er at man gir kroppen tid til å restituere seg, før man på nytt tilfører en skadelig stor dose AAS. Slik ønsker man å unngå at skadene AAS-bruket fører til blir gradvis mer alvorlige. Hver kur er dessuten ofte bygget opp rundt prinsippet om pyramidebehandling. Det vil si at dosene AAS som administreres gradvis øker gjennom hver kur. Man tenker seg at en gradvis overgang fra fysiologiske AAS-konsentrasjoner til suprafysiologiske AAS-konsentrasjoner er mer skånsomt for brukeren (7, 8, 9). 10 Fysiske bivirkninger, menn Redusert testikkelstørrelse og fertilitet En av de hyppigst rapporterte bivirkningene knyttet til bruk av AAS hos menn er redusert testikkelfunksjon. I de to store spørreundersøkelsene nevnt ovenfor rapporterer hele 63,6 % (318/500) (17) og 51,0 % (53/111) (18) at de selv har merket redusert testikkelvolum under kurer der de administrerte AAS. Figur 3 viser en avdød AAS-brukers testikler sammenliknet med testikler av normal størrelse. Testiklenes reduserte størrelse skyldes redusert sædcelleproduksjon i tubuli seminiferi. Normalt er tubuli seminiferi hos en voksen mann fylt opp av forstadier til sædceller, og utgjør det meste av testiklenes volum (17, 18, 20, 21). I studien fra London var det dessuten undersøkt hvor mange som rapporterte bivirkninger i forhold til om de brukte ett, to eller tre/mer enn tre ulike AAS-preparater. Bruk av flere AAS-preparater har vist seg å korrelere godt med administrering av store doser AAS. Andelen som rapporterte testikkelatrofi i de ulike gruppene var 29,4 %, 57,4 % og 75,0 %. Dermed kunne man konkludere med at risikoen for å utvikle testikkelatrofi og hypogonadisme er størst om man bruker store doser AAS (p<0,001) (18). F ig. 3: Forminskede testikler fra en 21 år gammel avdød AAS-bruker sammenliknet med testikler av normal størrelse. Fra: Hermansson G, Moberg T. Anabola Androgena Steroider 1.1. 1. utg. Göteborg: Mediahuset i Göteborg AB, 2008. Som beskrevet ovenfor er reduserte nivåer av LH og FSH som følge av negativ tilbakekobling på hypotalamus og hypofyse en bivirkning ved suprafysiologisk AAS-inntak. Lave LH og FSH nivåer fører til svikt i testiklenes funksjoner (10, 11, 12). Sædcelleproduksjonen blir liten, og de sædcellene som dannes vil ofte ha nedsatt mobilitet og endret morfologi. Ved seponering av AAS, vil suprimeringen av hypotalamus, hypofyse og testikler som oftest opphøre når androgennivåene i kroppen normaliserer seg. Som regel vil også normal testosteron- og sædcelleproduksjon i testiklene gjenopptas. Dette inntreffer som regel i løpet av det første året etter seponering. Hos enkelte brukere som har brukt store doser AAS over lang tid har man imidlertid observert azoospermi og oligospermi ett år etter seponering. I disse tilfellene har man normalisert sædcelleproduksjonen ved å gi pasienten humant choriongonadotropin (hCG). Det er imidlertid ikke klarlagt om sædcelleproduksjonen forblir normalisert etter seponering av hCG i disse tilfellene (22). I den eneste studien i ”treffet mitt” som hadde blitt gjennomført med henblikk på å undersøke AAS sine virkninger på fertilitet og gonadotropinbalanse, hadde man