A.A. KURTH. 1. HOVY • T. HENNIGS • (Hrsg.) Bisphosphonattherapie von Knochenerkrankungen A. A. Kurth L. Hovy T. HENNIGS (Hrsg.) Bisphosphonattherapie von Knochenerkrankungen Tumorosteolysen Osteoporose M. Paget Endoprothetik Mit 33 Abbildungen und 21 Tabellen SPRINGER-VERLAG BERLIN {) HEIDELBERG GMBH JIII Priv.-Doz. Dr. med. A.A. KURTH Orthopiidische Universitiitsklinik, Stiftung Friedrichsheim Marienburgstr. 2, 60528 Frankfurt/M. Priv.-Doz. Dr. med. L. Hovy Orthopiidische Klinik III, Annastift Heimchenstr. 1-7,30625 Hannover Dr. med. T. HENNIGS An den Schu1wiesen 35, 63263 Neu-Isenburg ISBN 978-3-7985-1266-5 ISBN 978-3-642-57626-3 (eBook) DOI 10.1007/978-3-642-57626-3 Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme Ein Titeldatensatz fiir diese Publikation ist bei Der Deutschen Bibliothek erhăltlich Dieses Werk ist urheberrechtlich geschiitzt. Die dadurch begriindeten Rechte, insbeson- dere die der Obersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildun- gen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfaltigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfăltigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Be- stimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. Septem- ber 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulăssig. Sie ist grundsătzlich vergiitungs- pflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsge- setzes. http://www.steinkopff.springer.de © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2001 Urspriinglich erschienen bei Steinkopff Veriag Darmstadt 2001 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in die- sem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wăren und daher von jedermann benutzt werden diirften. Produkthaftung: Fiir Angaben iiber Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewăhr iibernommen werden. Derartige Angaben miissen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit iiberpriift werden. Umschlaggestaltung: Erich Kirchner, Heidelberg Herstellung: Klemens Schwind Satz: K+V Fotosatz GmbH, Beerfelden SPIN 10760068 105/7231-5 4 3 2 1 O - Gedruckt auf săurefreiem Papier Vorwort Bisphosphonate sind keine neue Substanzklasse in der The- rapie von Knochenerkrankungen, aber durch aktuelle For- schungsergebnisse werden die Indikationen und der Einsatz stan dig erweitert. Bisphosphonate zeichnen sich durch eine hohe Affinitat zum Knochen aus und vermindern die Kno- chenresorption durch die Inhibition der Osteoklasten. Diese spezielle Eigenschaft macht sie sehr erfolgreich in der Behandlung von verschiedenen Knochenerkrankungen. Bis- phosphonate werden im Rahmen von Tumorerkrankungen bei der tumorinduzierten Osteolyse zur Senkung des Kalzium- spiegels und zur Verhinderung von skelettalen Metastasen ein- gesetzt. Primare und sekundare Osteoporose stellen bei weitem die haufigste Indikation fUr eine Bisphosponattherapie dar. Knochenerkrankungen wie der Morbus Paget sind noch im- mer eine groBe therapeutische Herausforderung fUr die be- handelnden Arzte und dabei sind Bisphosphonate ein wich- tiger Pfeiler der Therapie. Die VerfUgbarkeit neuer potenter Bisphosponate eroffnen die Moglichkeit die Indikationen ei- ner Therapie von Knochenkrankheiten zu erweitern und den positiven Effekt sogar im Rahmen der Endoprothetik zu nut- len. Das vorliegende Buch stellt den aktuellen Stand der Ein- satzmoglichkeiten von Bisphosphonaten in der Therapie von Knochenerkrankungen und in der Endoprothetik dar. Frankfurt und Hannover, im FrUhjahr 2001 A.A. KURTH L. Hovy T. HENNIGS Inhaltsverzeichnis Entwicklung der Bisphosphonate bis zur klinischen Anwendung ... .. . . .. . ..... . . . . . .. . F. BAUSS Klinische Manifestation von tumorinduzierten Osteolysen und chirurgische Therapie . .. . .. . ...... . ...... . ........ 11 1. Hovy Bewahrung der Knochenqualitat in Tumorosteolysen durch Bisphosphonate ..... . . . .. . .... .. .. . . . .... . . 22 A.A. KURTH Therapie des ossar metastasierten Mammakarzinoms mit Bisphosphonaten . .. . . .... . ..... . .. . .. . ....... 32 I.J. DIEL Das klinisch-orthopadische Bild des Morbus Paget . . . . . . . . . 49 1. Hovy Bisphosphonate in der Behandlung des Morbus Paget . . . . . . 58 A.GRAUER Densitometrische Methoden zur quantitativen Beurteilung von pathologischen Knochenveranderungen . . .. . . . . .. . . . 68 P. AUGAT Osteoporose: Epidemiologie und klinische Symptomatik 86 s. GOTTE Einsatz von Bisphosphonaten in der Behandlung der Osteoporose . . .. . .... .. . . .. . ..... .. . . .. . .... 96 H. W. MINNE und M. PFEIFER VIII Inhaltsverzeichnis Die Bisphosphonattherapie der Osteoporose: Die Verhinderung der osteoporotischen Fraktur 104 A. GRAUER und F. RAUE Periprothetische Osteolysen als Ursache fUr Endoprothesenlockerung ........................ 118 L. ZICHNER Experimentelle Untersuchungen zur Anwendung einer antiosteolytischen Therapie in der Endoprothetik . . . . . . 125 A.A. KURTH Bisphosphonate in der Endoprothetik - Klinische Erfahrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 T. HENNIGS Heterotope Ossifikationen: Eine Indikation fUr Bisphosphonate? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 M. STARKER Sachverzeichnis ................................. 159 Autorenverzeichnis Dr. bioI. hum. P. AUGAT PD Dr. med. A. A. KURTH Institut fUr Unfallchirurgische Orthopadische Universitatsklinik Forschung und Biomechanik Stiftung Friedrichsheim der Universitat Ulm Marienburgstr. 2 Helmholtzstr. 14 60528 Frankfurt/ Main 89081 Ulm Prof. Dr. med. H. W. MINNE Dr. med. FRIEDER BAUSS Institut fUr Klinische Osteologie Roche Diagnostics GmbH Gustav Pommer Pharma Research Bone Metabolism Bombergallee Sandhofstr. 116 31812 Bad Pyrmont 68305 Mannheim Dr. med. M. PFEIFER Prof. Dr. med. I. J. DIEL Institut ftir Klinische Osteologie Klinik ftir Geburtshilfe Gustav Pommer und Gynakologie Bombergallee Universitatsklinik 31812 Bad Pyrmont Vossstrasse 9 69115 Heidelberg Dr. med. F. RAUE Endokrinologische Dr. med. S. GOTTE Gemeinschaftspraxis Heidelberg Drthopadie - Chirotherapie Brtickenstr. 21 Albert-Schweitzer-Str. 9a 69120 Heidelberg B2008 Unterhaching PD Dr. med. M. STARKER PD Dr. med. A. GRAUER Orthopadische Klinik Procter & Gamble Pharmaceuticals St. Johann-Hospital Dr.-Otto-Rohm-Str. 2-4 An der Abtei 7-11 54331 Weiterstadt 47166 DuisburglHamborn Dr. med. T. HENNIGS Prof. Dr. med. L. ZICHNER An den Schulwiesen 35 Orthopadische Universitatsklinik 53263 Neu-Isenburg Stiftung Friedrichsheim Marienburgstr. 2 PD Dr. med. L. Hovy 60528 Frankfurt/Main ::>rthopadische Klinik III Annastift Heimchenstr. 1-7 ~0625 Hannover Entwicklung der Bisphosphonate bis zur klinischen Anwendung F. BAUSS Einleitung Die Geschichte der pharmakologischen Erforschung der Bisphosphonate begann vor ca. 30 Jahren. Damals fand man heraus, dass Urin und Plasma Bestandteile enthalten, welche die Ausfallung von Kalziumphosphat hem- men. Diese inhibitorische Wirkung war zum groBen Teil auf das Vorhan- densein von anorganischem Pyrophosphat (Abb. 1) zuruckzufuhren (Fleisch 1997). Pyrophosphat, welches durch eine P-O-P-Bindung im Mo- lektil gekennzeichnet ist, stellt den einfachsten Vertreter der Polyphosphate dar und war schon lange bekannt. Polyphosphate wurden aufgrund dieser Eigenschaft bereits in industriellen Wasserkreislaufen oder in Waschpul- vern verwendet, urn die Ausfallung von Kalziumkarbonat sowie die Bildung von Kesselsteinen zu verhindern. Die Ursache hierfur ist in den physiko- chemischen Eigenschaften von Pyrophosphat begriindet: es bindet sehr stark an Kalziumphosphat und verhindert dessen Kristallbildung sowie die Auflosung dieser Kristalle. Dies fuhrte zur Uberlegung, diese Substanz zur Verhinderung ektopischer Kalzifizierungen einzusetzen. 1m Tierversuch konnte man auch tatsachlich verschiedene Formen ektopischer Kalzifizie- rungen durch die parenterale Applikation von Pyrophosphat verhindern, nicht jedoch durch orale Verabreichungen, da die P-O-P-Bindung durch die alkalische Phosphatase sehr schnell enzymatisch gespalten wird. Daher wird Pyrophosphat heute nur in der Skelettszintigraphie in Verbindung mit 99mTechnecium eingesetzt sowie in Zahnpasten zur Verhinderung von Zahnsteinbildung. Urn die gewtinschten Eigenschaften von Pyrophosphat beizubehalten, dessen schnelle enzymatische Spaltung aber zu verhindern, wurde system a- Rl HO OH HO I OH I I 0= P-o-f> =0 0= ~C:-~ =O b- b- b- I b- R2 Pyrophosphat Bisphosphonat Abb. 1. Vergleich der Strukturformeln von Pyrophosphat und Bisphosphonat 2 F. Bauss tisch nach chemischen Strukturanaloga gesucht, welche moglichst die glei- chen physiko-chemischen Eigenschaften haben sollten, aber gegen eine en- zymatische Metabolisierung stabil sind. Diese Voraussetzungen sind durch die Substanzklasse der Bisphosphonate gegeben. Die Bisphosphonate unter- scheiden sich von Pyrophosphat dadurch, dass das Sauerstoffatom in der P-O-P-Bindung durch ein Kohlenstoffatom ersetzt ist (Abb. I). Die Substi- tuenten am C-Atom konnen variiert werden, sodass sich viele verschiedene Bisphosphonate synthetisieren lassen. Auch die Bisphosphonate waren schon lange bekannt und ihre erste Synthese erfolgte bereits 1865. Sie wur- den industriell fur verschiedene Zwecke, u. a. auch gegen die Bildung von Kesselsteinen, eingesetzt. In der Medizin werden Bisphosphonate heute bei fast allen Formen pathologisch gesteigerten Knochenstoffwechsels einge- setzt. Obwohl es zahlreiche gemeinsame Eigenschaften gibt, die aIle Bisphosphonate teilen, weist doch jede Substanz auch Besonderheiten auf, sodass jedes Molekul hinsichtlich seiner Wirkung gesondert zu betrachten ist. II Wirkung von Bisphosphonaten bei nicht-stimuliertem Knochenumbau In friihen in vitro-Modellen zur Untersuchung stimulierten Knochenabbaus haben die Bisphosphonate eine Verhinderung der Kalzium-Mobilisierung bewirkt. Neben der bereits bekannten physiko-chemischen Wirkung war die Verhinderung des Knochenabbaus aber zusatzlich auf eine Inhibition der Osteoklasten zuruckzufiihren. Nach dieser Erkenntnis und der Tatsa- che, dass Bisphosphonate gegen einen metabolischen Abbau resistent sind, wurden diese Substanzen in zahlreichen Tiermodellen hinsichtlich ihrer Beeinflussung des Knochenstoffwechsels untersucht. Verabreicht man Bisphosphonate bei Ratten in deren schnellen Wachs- tumsphase, so werden die Knochen im metaphysaren Bereich keulenartig verbreitert und weisen eine hohere Trabekeldichte auf, was auf die Hem- mung der Osteoklasten zuruckzufiihren ist. Wahrend bei normalem Lan- genwachstum, die neu gebildeten Trabekel in der Wachstumszone (primare Spongiosa) zu etwa einem Drittel wieder abgebaut werden (Resorption) und Teile des kortikalen Knochens im Metaphysenbereich ebenfalls abge- baut werden (Modeling), unterbleiben diese Abbauprozesse bei der Appli- kation von Inhibitoren der Knochenresorption, wie den Bisphosphonaten. Die Bisphosphonate der ersten Generation, welche bereits sehr fruh in diesem Assay-System hinsichtlich ihrer antiresorptiven Eigenschaften un- tersucht wurden, waren Etidronat' (Ethylen-I-hydroxy-I,I-bisphosphonat) und Clodronat (Dichloromethylen-bisphosphonat). Bei Etidronat wurde al- lerdings eine drastische Hemmung der Mineralisation in der primaren me- taphysaren Spongiosa beobachtet, ahnlich derjenigen einer Rachitis, ein Ef- fekt, der eine sehr kleine therapeutische Breite aufweist (Schenk et al. 1973). Wird die Applikation abgesetzt, wird die neu gebildete Knochenma- trix allerdings wieder nachmineralisiert. Bei vergleichbaren Dosierungen Entwicklung der Bisphosphonate bis zur klinischen Anwendung 3 von Clodronat war diese Mineralisationsstorung nicht zu beobachten. Sie trat erst ansatzweise bei Dosierungen auf, die weit jenseits der gewiinschten therapeutischen Wirkung lagen. Die Erklarung hierfiir liegt in den physi- ko-chemischen Eigenschaften der Bisphosphonate (siehe oben) begriindet, die bei hohen Substanzkonzentrationen am Knochen auftreten. Bei nied- rigeren Konzentrationen sind diese Eigenschaften nicht mehr zu beobach- ten. Da Clodronat beziiglich seiner antiresorptiven Wirkung am Knochen etwa lOfach potenter als Etidronat ist, treten Mineralisationsstorungen nur in sehr hohen Dosierungen von Clodronat auf - die pharmakologisch gewiinschten Effekte jedoch bereits bei deutlich niedrigeren Dosierungen. Eine hohere Potenz bedeutet, dass die gleiche pharmakologische Wirkung bei einer geringeren Dosierung erreicht wird. Nachdem man erkannt hatte, dass die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Bisphosphonate von denjenigen der gewiinschten Eigenschaften, namlich der Osteoklasten- Hemmung, durch potentere Strukturanaloga zu vermeiden war, begann die eigentliche pharmakologische Entwicklung der Bisphosphonate. Mittlerweile sind eine Reihe von Bisphosphonaten mit immer hoherer Potenz synthetisiert worden, die zum Teil schon zur Therapie von Krank- heiten mit pathologisch gesteigertem Knochenabbau (z. B. Morbus Paget, Tabelle 1. Strukturformeln von Bisphosphonaten entsprechend ihrer relativen Potenz R. OH ~O I I 0= P- C- P =0 I I 0- 0- I Rz Bisphosphonat Rl R2 Potenz Etidronat * OH CH] - 1 Clodronat * CI CI - 10 Tiludronat H CHr S-phenyl-CI - 10 Pamidronat * OH CH2CH2 NH2 - 100 Neridronat OH (CH2)s NH2 100 Alendronat * OH (CH 2h NH2 > 100-< 1000 EB-1053 OH CH 2-1-pyrrolidinyl > 100-< 1000 Incadronat H N-(cyclo-heptyl) > 100-< 1000 Olpadronat OH CH2CH2 N(CH]h > 100-< 1000 Risedronat * OH CHz+pyridinyl > 1 000-< 10000 Ibandronat * OH CHzCH2 N(CH3) (pentyl) > 1 000-< 10000 Minodronat OH CHz-3-( imidazo-pyridinyl) > 10000 Zoledronat OH CHz-1-imidazolyl > 10000 * Bereits in einem oder mehreren Landern fOr die Behandlung unterschiedlicher Knochenerkrankun- gen zugelassen.