Aus der Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Leiter Univ.-Prof. Dr. med. Ertan Mayatepek Analyse der Lebersteifigkeit mittels Fibroscan® bei Patienten mit univentrikulären Herzen Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin der Medizinischen Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Vorgelegt von Seema Karakaya (geb. Fani Yazdi) 2017 [Hier eingeben] Als Inauguraldissertation gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Gez.: Dekan Univ.-Prof. Dr.med. Nikolaj Klöcker Erstgutachterin: Prof. Dr. med. Donner Zweitgutachter: Prof. Dr. med. Pillekamp [Hier eingeben] Education Is the most powerful weapon Which you can use To change the world. Nelson Mandela For my parents and Sarah. [Hier eingeben] Seit über 30 Jahren wird die Fontan Operation bei Kindern mit univentrikulären Herzen angewandt. Das Prinzip beruht auf der direkten Konnektion beider Hohlvenen mit den Pulmonalarterien und Nutzung des singulären Ventrikels als Systemventrikel. Dazu existieren zwei dominierende Methoden. Der Laterale Tunnel besteht aus einem Conduit zwischen V. cava superior und inferior und ist am rechten Vorhof anastomosiert. Das extracardiale Conduit besteht aus einer Polytetrafluorethylen (PTFE) Rohrprothese die zwischen V. cava inferior und dem Pulmonalarterienstamm eingesetzt wird. Einige Institutionen schaffen zwischen dem lateralen Graft und dem rechten Vorhof eine Fenestrierung, die als Überlaufventil dient. Bei einer fenestrierten Fontan Zirkulation wird angenommen, dass der systemvenöse Druck geringer ist als in Zirkulationen ohne Fenestrierung. Da die Lebenserwartung der Patienten mit einer Fontan Zirkulation zunehmend ansteigt, wendet sich das Interesse der Kliniker den Langzeitfolgen und der Langzeitüberlebensrate nach Fontan Operation zu. Hierzu zählen unter anderem die portale Hypertension gefolgt von Fibrose, Zirrhose und dem hepatozellulären Karzinom. Im Jahr 2000 wurde von der Firma Echosens Paris der Fibroscan® entwickelt. Mit Hilfe einer Ultraschallmesssonde und eines Vibrationssenders lässt sich mit dem Fibroscan® die Leberelastizität ermitteln. Die vorliegende Arbeit untersucht, bei einem Kollektiv von Patienten vor und nach der Fontan Operation und im Langzeitverlauf, wie sich die Lebersteifigkeit entwickelt und ob sie mit Laborwerten zur Herz- und Leberfunktion korreliert. Hierzu wurden insgesamt 41 Patienten mit Fontan Zirkulation untersucht. Die erste Gruppe besteht aus neun Patienten, die seit ihrer Geburt begleitet wurden. Sie konnten vor und nach der Komplettierung untersucht werden und es stellte sich heraus, dass die Lebersteifigkeit direkt nach der Fontan Komplettierung ansteigt. Die Steifigkeit beruht in diesem Falle auf einem erhöhten zentralvenösen Druck infolge der veränderten Zirkulation. Die zweite Gruppe besteht aus 32 Patienten, die bereits im Kindes- und Jugendalter die Komplettierung erfuhren und im Langzeitverlauf mehrfach untersucht werden konnten. Es zeigte sich, dass die Höhe der Fibroscan® Werte in Abhängigkeit von der Zeit, die seit der Komplettierung vergangen ist, ansteigen und erhöht bleiben. Kein Unterschied konnte zwischen den fenestrierten und nicht fenestrierten Zirkulationen festgestellt werden. In Zukunft kann der Fibroscan® möglicherweise zur regelmäßigen Nachuntersuchung dieser Patienten verwendet werden und sich als ein hilfreiches diagnostisches Instrument für Veränderungen der systemvenösen Druckverhältnisse oder dem Entstehen einer Leberzirrhose etablieren. I Abkürzungsverzeichnis ALAT Alanin-Aminotransferase ANP atrial natriuretic peptide AP Alkalische Phosphatase ASAT Aspartat-Aminotransferase ASS Acetylsalicylsäure AV Atrioventrikulär BDG Bidirektionaler Glenn BMI Body Mass Index BNP brain natriuretic peptide BT-Shunt Blalock Taussig Shunt CT Computertomographie DORV Double outlet right ventricle EF Ejektions Fraktion gGT Gamma-Glutamyltransferase HCC Hepatozelluläres Karzinom HLHS Hypoplastisches Linksherzsyndrom HRHS Hypoplastisches Rechtsherzsyndrom Hz Hertz HZV Herzzeitvolumen INR International normalized ratio KOF Körperoberfläche kPa Kilo Pascal MHz Megahertz MPAP mean pulmonary artery pressure MRPAP mean right pulmonary artery pressure MRT Magnetresonanztomographie PFTE Polytetrafluorethylen PLE Protein Verlust Enteropathie II TCPC Totale Cavopulmonale Konnektion TE Transiente Elastographie UKD Universitätsklinikum Düsseldorf V. Vena Vv. Venae III Inhaltsverzeichnis 1. EINLEITUNG ............................................................................................. - 1 - 1.1 FRAGESTELLUNG UND THEMATIK DER UNTERSUCHUNG ......................................... - 1 - 1.2 EINFÜHRUNG IN DIE FONTAN OPERATION .............................................................. - 2 - 1.3. INDIKATIONEN ZUR FONTAN OPERATION UND IHREN MODIFIKATIONEN .................... - 2 - 1.3.1 Das hypoplastische Rechtsherzsyndrom (HRHS), Tricuspidal- und Pulmonalatresie .................................................................................................. - 2 - 1.3.2. Das hypoplastische Linksherzsyndrom (HLHS) ......................................... - 5 - 1.4. DIE SCHRITTWEISE KOMPLETTIERUNG DER FONTAN ZIRKULATION ......................... - 6 - 1.4.1 Vorausgehende Palliativeingriffe ................................................................ - 6 - 1.4.2 Der Bidirektionale Glenn Shunt (BDG) ....................................................... - 8 - 1.4.3 Die Totale CavoPulmonale Konnektion (TCPC) ......................................... - 9 - 1.5 DIE FENESTRIERTE FONTAN ZIRKULATION ........................................................... - 11 - 1.6 VORAUSSETZUNGEN UND INDIKATIONEN ZUR FONTAN OPERATION ....................... - 12 - 1.7 KOMPLIKATIONEN NACH FONTAN OPERATION ...................................................... - 13 - 1.7.2 Kardiale Komplikationen ........................................................................... - 14 - 1.7.3 Extrakardiale Komplikationen ................................................................... - 15 - 1.7.4 Hepatische Komplikationen ...................................................................... - 15 - 1.7.5 Koagulopathie .......................................................................................... - 17 - 1.7.6. ANTIKOAGULATION BEI PATIENTIN MIT FONTAN ZIRKULATION ............................ - 18 - 1.7.7 Enterales Proteinverlustsyndrom .............................................................. - 18 - 1.8. DIE BEDEUTUNG VON BNP (BRAIN NATRIURETIC PEPTIDE) IN DER DETEKTION EINER KARDIALEN INSUFFIZIENZ NACH FONTAN OPERATION ................................................. - 19 - 1.9. DIE TRANSIENTE ELASTOGRAPHIE ..................................................................... - 20 - 1.9.1 Methode und klinische Anwendung .......................................................... - 20 - 2. MATERIAL UND METHODEN ................................................................ - 22 - 2.1 PATIENTENKOLLEKTIV ........................................................................................ - 22 - 2.2 DIE FIBROSCAN® UNTERSUCHUNG ...................................................................... - 27 - 2.3 LABORCHEMISCHE UNTERSUCHUNGEN ............................................................... - 35 - 2.4 DIAGNOSTISCHE HERZKATHETER UNTERSUCHUNGEN .......................................... - 36 - 2.5 STATISTISCHE TESTVERFAHREN ......................................................................... - 36 - 3. ERGEBNISSE ......................................................................................... - 38 - 3.1 AUSWERTUNGEN FÜR ALLE PATIENTEN ............................................................... - 38 - 3.1.1 Vergleich von Fibroscan® Werten zwischen Patienten mit Fontan Zirkulation und einer gesunder Kontrollgruppe ................................................................... - 38 - 3.1.2 Vergleich von Fibroscan® Werten von Patienten mit und Patienten ohne Fenestrierung der Fontan Zirkulation ................................................................. - 38 - 3.1.3 Abhängigkeit des Fibroscan® Wertes von der vergangenen Zeit seit Fontan Komplettierung .................................................................................................. - 39 - 3.2. ERGEBISSE FÜR DIE GRUPPE I, PERIOPERATIVER FIBROSCAN® ............................ - 40 - 3.2.1 Fibroscan® vor und nach der Komplettierung der Fontan Zirkulation ......... - 40 - 3.2.2 Abhängigkeit des Fibroscan® Wertes von der vergangenen Zeit seit Fontan Komplettierung .................................................................................................. - 41 - IV 3.2.3 ASAT unmittelbar vor und nach der Fontan Komplettierung ..................... - 42 - 3.2.4 ALAT unmittelbar vor und nach der Komplettierung ................................ - 42 - 3.2.5 Gamma-GT unmittelbar vor und nach der Komplettierung ........................ - 42 - 3.2.6 BNP unmittelbar vor und nach der Fontan Komplettierung ....................... - 43 - 3.3. ERGEBNISSE GRUPPE II, PATIENTEN IM LANGZEITVERLAUF NACH FONTAN KOMPLETTIERUNG ................................................................................................... - 44 - 3.3.1 Abhängigkeit des Fibroscan® Wertes von der vergangenen Zeit seit Fontan Komplettierung .................................................................................................. - 44 - 3.3.2 Lebersteifigkeit in Abhängigkeit des Vorhandenseins einer Fenestrierung im Tunnel ............................................................................................................... - 44 - 3.3.3 ASAT in Abhängigkeit vom Fibroscan® ..................................................... - 45 - 3.3.4 ALAT in Abhängigkeit vom Fibroscan® ..................................................... - 46 - 3.3.5 Gamma-GT in Abhängigkeit vom Fibroscan® ........................................... - 47 - 3.3.6 BNP in Abhängigkeit vom Fibroscan® ....................................................... - 48 - 3.3.7 Korrelation zwischen Durchmesser der Vena cava inferior und dem Fibroscan® .......................................................................................................................... - 49 - 3.3.8 Korrelation zwischen Drücken in der Vena cava inferior und dem Fibroscan®- 49 - 3.3.9 Korrelation zwischen ventrikulärem enddiastolischen Druck und Fibroscan®- 50 - 3.3.10 Korrelation zwischen mittlerem Pulmonalarteriendruck und Fibroscan® .. - 51 - 3.3.11 Korrelation zwischen mittlerem Druck des rechten Pulmonalarterienstammes und dem Fibroscan® .......................................................................................... - 52 - 4. DISKUSSION .......................................................................................... - 53 - 4.1 ÜBERLEBENSRATE VON KINDERN, JUGENDLICHEN UND JUNGEN ERWACHSENEN MIT EINEM UNIVENTRIKULÄREN HERZEN NACH EINER (MOD.) FONTAN ............................... - 53 - 4.2 VORTEILE DER FENESTRIERUNG ......................................................................... - 54 - 4.3 HEPATOPATHIE NACH FONTAN KOMPLETTIERUNG ................................................ - 55 - 4.4 TRANSIENTE ELASTOGRAPHIE BEI PÄDIATRISCHEN PATIENTEN ............................. - 56 - 4.5 TRANSIENTE ELASTOGRAPHIE ZUR DIAGNOSTIK VON HEPATOPATHIEN .................. - 57 - 4.6 TRANSIENTE ELASTOGRAPHIE BEI PATIENTEN MIT FONTAN ZIRKULATION .............. - 57 - 4.7 RELEVANZ DER SERUMTRANSAMINASEN ............................................................. - 59 - 4.8 BEDEUTUNG DER HERZKATHETER-DRÜCKE UND DES V.CAVA INFERIOR DURCHMESSERS .............................................................................................................................. - 60 - 5. FAZIT ...................................................................................................... - 61 - 6. ABBILDUNGSVERZEICHNIS ................................................................. - 63 - 7. LITERATURVERZEICHNIS .................................................................... - 64 - V 1. Einleitung 1.1 Fragestellung und Thematik der Untersuchung Das Prinzip der Fontan Operation wurde 1971 eingeführt und war damals ein kardiochirurgischer Durchbruch in der Behandlung von Patienten mit funktionell singulärem Ventrikel und Tricuspidalatresie. [1] Seit nunmehr über 30 Jahren konnte in der Behandlung von Patienten mit univentrikulären Herzen, durch chirurgische und intensivmedizinische Fortschritte, die Letalität der Patienten mit univentrikulärer kardialer Morphologie signifikant gesenkt werden. Heute wird die Fontan Palliation für eine anatomisch sehr heterogene Gruppe von Vitien angewandt. So kann eine Tricuspidalklappen-, oder auch Pulmonalklappenatresie in Verbindung mit einer Hypoplasie, oder unzureichenden Anlage des rechten Ventrikels, zu einem singulären, morphologisch linken Ventrikel führen und diese spezielle operative Intervention erfordern. Funktionell singuläre Ventrikel finden sich auch bei unbalancierten atrioventrikulären Septumdefekten, seltenen Formen von Double-outlet-right-ventricle (DORV) oder Transposition der großen Arterien mit Ventrikelseptumdefekt. Ebenso weisen auch die Mitralatresie und das hypoplastische Linksherzsyndrom (HLHS) einen funktionell singulären rechten Ventrikel auf. [2,3,4,5] Einige Patienten mit einer Fontan Zirkulation haben indessen mehr als vier Jahrzehnte überlebt. Folglich hat sich der Fokus der Kliniker der Langzeitüberlebensrate und den Langzeitfolgen zugewandt. Neben der Erfassung und Untersuchung der Sterblichkeit, werden immer häufiger Studien bezüglich der Lebensqualität, dem funktionellen Status und potentiellen Risikofaktoren, wie das Auftreten von Arrhythmien, und eine progrediente Verschlechterung der Ventrikelfunktion für diese jungen Erwachsenen durchgeführt. [1] Die, durch die Fontan Zirkulation veränderten Druckverhältnisse im systemvenösen Kreislauf führen, unter anderem, in der Leber zu Folgeschäden. Die insgesamt deutlich veränderte Hämodynamik führt zu portaler Hypertension und venösem Rückstau. Dadurch können Leberfibrose und –zirrhose entstehen. [6] In einigen Fällen wurde sogar die Entstehung eines Hepatozellulären Karzinoms (HCC) beobachtet. [7] 1 Daher könnte die frühzeitige, nicht invasive Diagnose einer beginnenden Leberfibrose die weitere Betreuung der Patienten beeinflussen, mögliche Komplikationen verhindern und eine rechtzeitige Vorbereitung für eine Herztransplantation erlauben. Inwieweit die Methode der transienten Elastographie in diesem Patientengut einen Stellenwert in der Diagnostik und Verlaufskontrolle erlangen könnte und welcher Zusammenhang zwischen transienter Elastographie und laborchemischen Parametern besteht, ist Gegenstand der geplanten Untersuchung. 1.2 Einführung in die Fontan Operation Die Methode der Fontan Operation wurde erstmals im Jahre 1971 von Fontan und Baudet publiziert. Ziel ihrer neuen Operationstechnik war eine palliative Methode zu etablieren, die für Patienten mit univentrikulärer Zirkulation eine klinische Verbesserung bedeutete und die Vermischung von oxygeniertem und venösem Blut verhinderte. [8] Bis zu diesem Zeitpunkt wurden nur Eingriffe zur Behandlung der Tricuspidalatresie vorgenommen, die eine Zirkulation mit Mischblut herstellten. Hierzu gehörten unter anderem die Pott-Anastomose, eine Seit-zu-Seit Anastomose zwischen Aorta descendens und dem linken Pulmonalarterienast und der Blalock- TaussigShunt, eine Anastomose zwischen A. subclavia oder A. carotis communis und der A. pulmonalis. Diese palliativen Eingriffe führten jedoch nur zu geringen klinischen Verbesserungen und verhinderten nicht die Mischung von venösem und oxygeniertem Blut. Bei der Fontan Zirkulation wird dagegen, nach der Komplettierung der drei erforderlichen Schritte, der vollständige Rückfluss aus den Vv. cavae in der Lunge oxygeniert und gelangt in den systemischen Ventrikel. [9] 1.3. Indikationen zur Fontan Operation und ihren Modifikationen 1.3.1 Das hypoplastische Rechtsherzsyndrom (HRHS), Tricuspidal- und Pulmonalatresie Das Hypoplastische Rechtsherzsyndrom (HRHS) umfasst Vitien bei denen der rechte Ventrikel hypoplastisch ist. Ursachen dafür können eine Pulmonal- oder Trikuspidalatresie oder eine Kombination beider Vitien sein. Bei der Trikuspidalatresie ist die Trikuspidalklappe im zwischen rechtem Vorhof und rechter Kammer nicht korrekt angelegt. Stattdessen besteht an ihrer Stelle eine undurchlässige Membran. Diese verhindert den Fluss des Blutes aus den Vv. cavea superior und inferior in den rechten Ventrikel und in den Pulmonalkreislauf (Abbildung 1). Hier ist es notwendig dass 2