T.C. Sağlık Bakanlığı Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Şef: Dr. Savaş İNAN 5-24 AY ARASI SAĞLIKLI ÇOCUKLARDA BCG AŞISININ TÜBERKÜLİN DERİ TESTİNE ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI (Uzmanlık Tezi) Dr. Demet OĞUZ İstanbul-2004 ÖNSÖZ Hastanemiz Başhekimi Sayın Op. Dr. Sadiye Eren’e; Eğitim sürem boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, her zaman destek ve yakınlığını gördüğüm değerli hocam Sayın Şef. Dr. Savaş İnan’a; Asistanlığım boyunca eğitimime katkıları olan değerli hocalarım Sayın Şef Doç. Dr. Aysu Say’a, Şef Dr. Abdülkadir Bozaykut’a, Uzmanlık eğitimim ve tez çalışmalarım boyunca destek ve yardımlarını esirgemeyen şef muavinlerimiz Sayın Dr. Meral İnalhan ve Dr. Feray Güven’e Her zaman bize destek ve yardımcı olan Başasistanlarımız ve uzmanlarımıza, Uzmanlık eğitimim boyunca dostluk ve arkadaşlıklarını esirgemeyen, tez çalışmalarımda destek ve yardımlarını gördüğüm tüm asistan arkadaşlarıma, kliniğimizin tüm hemşire ve personeline, Bugünlere gelmemde en büyük paya sahip, sevgilerini benden hiç esirgemeyen aileme sonsuz teşekkür ve saygılarımı sunarım. Dr. Demet OĞUZ İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ VE AMAÇ ................................................................ 1 2. GENEL BİLGİLER ................................................................. 2 3. MATERYAL ve METOD ....................................................... 32 4. BULGULAR ............................................................................. 33 5. TARTIŞMA .............................................................................. 44 6. SONUÇLAR .............................................................................. 49 7. ÖZET..............................................................................................51 8. KAYNAKLAR ..............................................................................52 GİRİŞ VE AMAÇ Tüberküloz hastalığı; tıptaki ve teknolojideki tüm gelişmelere rağmen yüksek mortalite ve morbidite hızı nedeniyle tüm dünyada ve ülkemizde hala önemli bir halk sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir (1, 2). Gelişmekte olan ülkelerde 15 yaşın altındaki çocuklarda yılda 1.3 milyon yeni hastalanma ve yine yılda 450.000 ölüme yol açmaktadır (3). Dünya Sağlık Örgütü, tüberkülozlu yeni olgu sayısının 1995 yılında 8.8 Milyon, 2000 yılında 10.2 Milyon olduğunu, 2005 yılına kadar 11.9 Milyon olguya yükseleceğini tahmin etmektedir. Ülkemizde çocuk yaş grubunda tüberküloz enfeksiyonu insidansı % 5-32’dir (4, 5). BCG aşısı ile aşılama, tüberküloz hastalığının ağır formlarından koruma sağlamaktadır (6, 7, 8). Bu yüzden tüberküloz insidansının yüksek olduğu bölgelerde BCG aşısı ile aşılama rutin olarak önerilmektedir (6). Ülkemizde de 2. ayda ve 7. yaşta olmak üzere toplam 2 kez aşılama yapılmaktadır. Çocukluk yaş grubunda, enfekte olguları tüberkülin testi ile hastalık gelişmeden tespit etmek ve koruyucu tedaviye almak toplum sağlığı açısından oldukça önemlidir. Ancak aşılı çocuklarda tüberkülin testi ile oluşan reaksiyonu, tüberküloz enfeksiyonundan veya atipik mikobakterilerle oluşan enfeksiyondan ayırt eden güvenilir bir metod yoktur (3, 6, 9, 10). Aşılı çocuklarda tüberküloz enfeksiyonunu tanımada PPD endürasyon çapı değerleri hakkında tam bir fikir birliği oluşmamıştır. Bu konuda özellikle 4 yaş altı çocukları kapsayan çalışmalar sınırlı sayıdadır. 5-24 ay arası sağlıklı çocuklarda yaptığımız bu çalışmanın amacı; tek aşı skarı olan ve skarsız çocuklarda PPD değerlerini karşılaştırmak, PPD değerleri ile BCG aşısına ait skar çapı arasındaki ilişkiyi incelemektir. GENEL BİLGİLER TÜBERKÜLOZ Tüberküloz günümüzde tüm dünyada ve ülkemizde yaygın bir sağlık sorunu olarak önemini sürdürmektedir. Halen dünya nüfusunun 1/3’ü tüberküloz basili ile enfektedir. Çocuklar genellikle erişkinlerden tüberküloz basilini aldıkları için, iyi kontrol edilmeyen erişkin tüberkülozu kendini artmış çocukluk çağı vakaları olarak göstermektedir (6, 11). Ülkemizin tüberküloz enfeksiyonu için orta riskli ülkeler grubunda yer alması, hala önemli bir halk sağlığı sorunu olduğunu ortaya koymaktadır (12).1111 Tüberkülozun Tarihçesi Tüberkülozun tarihçesi insanlık tarihi kadar eskidir. Eski Mısır medeniyetinde firavunlara ait mumyaların incelenmesinde M.Ö. 4000 yılındaki mumyalarda spinal tüberkülozun karakteristik bulgularına ve Cristoph Colomb’un Amerika kıtasını buluşundan evvelki devirlere ait Peru mumyalarında da primer akciğer tüberkülozunun kalsifikasyonlarına rastlanmıştır (13). Eski Yunan medeniyetinde Hipokrat (M.Ö. 460-375) tüberküloz hastalarının klinik bulgularını tarif etmiş ve Fitizis (eriyip tükenmek, aşırı zayıflama) diye adlandırmıştır. 19. Yüzyılın başlarında büyük Fransız hekimi, Laennec’in o zamana kadar ayrı birer antite zannedilen tüberküloza ait çeşitli lezyonların aslında aynı hastalığın değişik anatomopatolojik safhaları olduğunu göstermesi tüberküloz konusuna ilk bilimsel yaklaşım olmuştur. 1865’te Villemin hastalığın enfeksiyöz tabiatlı olduğunu ve hayvana inoküle edilebileceğini göstermiş ve 1882’de Robert Koch’un tüberküloz basilini bulması yeni bir çığırın açılmasına neden olmuştur. 1895’te Roentgen’in X ışınlarını keşfiyle ve 1898’te Bouchard ve Beclere’nin bunu akciğer radyodiagnostiğine uygulamasıyla yine önemli bir adım atılmıştır. 1941-43’de Waksman’ın streptomisini keşfi ve izonikotinik asit hidrazid’in tedavi safhasına girmesiyle bu asrın ortalarına kadar daha ziyade hijyenodiyetetik kültürle sınırlanan tüberküloz tedavisi, yeni ve etkili bir yöne girmiştir. Bununla beraber tüberkülozda kemoterapi devrinin açılmasıyla beliren tüberkülozun çok kısa bir sürede dünyanın her tarafında kontrol altına alınacağı ve ortadan kaldırılacağı konusundaki aşırı iyimser tutumların gerçekleşmediği zamanla görülmüştür (14). Türkiye’de tüberkülozla savaş çalışmaları 1918’de Prof.Dr. Besim Ömer Akalın Paşa’nın “Veremle Mücadele Osmanlı Cemiyeti”ni kurmasıyla başlamıştır. Daha sonra 1923’te Dr. Behçet Salih Uz “İzmir Veremle Mücadele Cemiyet’i Hayriye”sini kurmuştur. 1948’de İstanbul’da Ulusal Verem Savaş Derneği kurulması kararlaştırılmıştır. Derneğin başkanlığına Prof.Dr. Tevfik Sağlam seçilmiştir (15). 1953 yılında BCG aşı kampanyalarına başlanmıştır. 1950-70 yılları arasında sürdürülen bu çalışmalar sonucunda tüberkülozla mücadelede önemli adımlar atılmıştır. Ancak; 1980’li yılların sonuna gelindiğinde; bu alandaki yatırımların azalması sonucu, çalışmaların etkinliğinin azaldığı ve tüberküloz enfeksiyon riskinde belirgin artış olduğu görülmüştür. Bununla birlikte gelişmiş ülkelerde 1970’lerin sonunda eradike edileceği düşünülen tüberküloz hastalığı, HIV enfekte erişkinlerin artmasıyla tekrar görülmeye başlamış, hastalık sıklığı ve ölüm oranlarındaki ciddi artışlar tüm dünyanın gözünü tekrar tüberküloz basiline ve BCG aşısına çevirmesine yol açmıştır (14, 16). Tüberküloz Epidemiyolojisi Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre halen dünya nüfusunun 1/3’ünü oluşturan yaklaşık 1.7 Milyar insan tüberküloz basiliyle enfekte durumdadır (16). Çok eski çağlarda başlayan tüberküloz epidemisi hiç bitmemiştir. Çocukların epidemik nitelikleri erişkinlere paralellik göstermektedir (4). Bir çok gelişmiş ülkede tüberküloz görülme oranının düşmesi ile, BCG aşı uygulamalarında belirgin azalma olmuştur. Tüberkülozun klinik seyrindeki iki gelişme, gelişmiş ülkelerdeki halk sağlığı kuruluşlarının BCG aşısı ile yeniden ilgilenmesine neden olmuştur. Bunlardan biri; HIV enfeksiyonu olan kişilerde her yıl % 5-10 tüberküloz enfeksiyonu gelişmesi diğeri de; söz konusu mikobakterinin klasik tüberküloz ilaçlarına direnç kazanması, multidrug rezistan suşların artış göstermesidir (17). Dünyada her yıl tüberküloza bağlı 2.3 Milyon ölüm ve 8 Milyonun üstünde yeni olgu meydana gelmektedir. Her yıl 15 yaş altı 450.000 çocuk tüberküloza bağlı olarak hayatını kaybetmektedir (3). Çocuklardaki tüberküloz enfeksiyon riski; yakın çevresinde, özellikle aynı evdeki yetişkinlerdeki bulaşıcı tüberküloz gelişimine bağlıdır. Dünya Sağlık Örgütü 1995 yılında 8.8 Milyon olan tüberkülozlu yeni olgu sayısının 2005 yılına kadar 11.9 Milyona yükseleceğini tahmin etmektedir (4). Dünya Sağlık Örgütü 2001 yılında tüberküloz için “acil durum” ilan etmiştir. Çocuklardaki tüberküloz olgularının % 59’u 5 yaş altı çocuk ve bebeklerdir (18). Günümüzde 170 ülkede BCG aşısı tüberküloz kontrol programlarında özellikle bebeklere rutin olarak uygulanmaktadır. Fakirlik, kalabalık evde yaşama, malnutrisyon, yetersiz tüberküloz kontrol programları, evsizlik, temel sağlık hizmetlerine erişim güçlüğü tüberküloz enfeksiyonu için önemli risk faktörlerini oluşturmaktadır. Kalabalık evlerde yaşayan çocuklar diğer çocuklara göre 5-6 kat daha fazla aktif tüberküloza yakalanma riskine sahiptirler (1, 18, 19, 20). Süt çocukları başta olmak üzere 4 yaş altı çocuklar, immun yetmezliği olan çocuklar, lenfoma, diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği gibi kronik hastalığı olan çocuklarda enfeksiyonun hastalığa ilerlemesi daha sık görülen bir durumdur (6). Enfeksiyona ve hastalığa yakalanma riskleri yüksek olan hasta grupları Tablo 1’de görülmektedir. Tablo 1: Tüberküloz enfeksiyonuna yakalanma riskleri 1. Tüberküloz enfeksiyonu olan kişilerle temas edenler 2. Tüberküloz prevalansının yüksek olduğu yerlerde yaşayanlar 3. Tüberküloz insidansının yüksek olduğu ülkeden göç edenler ve bu kişilerle birlikte yaşayanlar 4. Tüberküloza yakalanma riski yüksek olan kişilerle (HIV enfekte kişiler, evsizler, uyuşturucu alışkanlığı olanlar) sık temas edenler 5. 4 yaşın altında olan çocuklar (özellikle 1 yaş altı) 6. İmmun sistemin baskılanması (immunosuprese tedavi, malnutrisyon, kronik böbrek yetmezliği, lenfoma, malignite...) Ülkemizde Verem Savaş Daire Başkanlığı verilerine göre BCG’siz enfekte kişi sayısı 12-15 Milyondur ve bu populasyona her yıl 30.000-40.000 yeni olgu ekleneceği tahmin edilmektedir. Ülkemizde tüberküloz hastalığı insidansı 34/100.000 ve çocukluk yaş grubundaki insidans % 5-32 olarak bildirilmektedir (5). Dünya nüfusunun % 61’ini barındıran 210 ülkenin 155’inde 2001 yılından beri DOT (direkt gözlenen tedavi) stratejisi uygulanmaktadır. Bu tedavi programı ile 1993 yılından beri 10 yıl içinde 10 Milyondan fazla tüberküloz hastası tedavi edilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü 7.Global Tüberküloz Raporu 2003’e göre yeni uygulamadan sonra her yıl tüberküloz yayılma hızı %0.4 azalmaktadır. Özellikle Hindistan ve Çin gibi tüberküloz enfeksiyonunun sık olduğu ülkelerde DOTS programıyla başarılı sonuçlar alınmıştır (17, 21, 22). Etken Tüberküloz, Mycobacterium Tuberculosis, Mycobacterium Bovis ve nadir olarak da Mycobacterium Africanum’un yol açtığı kronik seyirli bir hastalıktır (11). Tüberküloz basilleri Mycobacytericea’ların Actinomycetales sınıfındandır (24). Mycobacterium cinsi içinde aerop, sporsuz, hareketsiz basiller bulunur. Hücre duvarları lipitten zengindir ve bu nedenle bakteriler hidrofobik özellik kazanırlar. Bu da bir çok dezenfektana dirençli olmalarını sağlar ve ayrıca bu nedenle Mycobacteriumlar Gram, Giemsa gibi rutin bakteriyolojik boyalarla boyanmazlar. Bazı özel yöntemlerle boyandıklarında, boyayı asit ile yıkanmalarına rağmen bırakmazlar. Bu nedenle aside dirençli bakteriler arasında yer almaktadırlar. İdentifikasyonları Ziehl Neelsen tekniği adında özel bir boyama tekniği ile yapılır. Mikobakterilerin hücre duvarı diğer bakterilerde farklılık gösterir. Hücre duvarında peptidoglikan tabakanın çevresinde arabinogalaktan-mikotik asit tabakası, en dışta da serbest yağlar (mikozitler, kord faktör, balmumu yapısındaki maddeler) ve polipeptidler yer alır. Hücre duvarındaki polipeptidler, hücresel immun yanıt gelişimine yol açarlar ve bu protein derivelerin ekstraksiyonu ve purifikasyonu ile elde edilen maddeler deri testlerinde kullanılırlar (PPD). Mycobacterium Tuberculosis dışındaki mikobakteriler üreme hızları ve aydınlık ya da karanlıkta pigment oluşturabilme özelliklerine göre Runyon tarafından sınıflandırılmıştır (Tablo 2) (25) Tablo 2: Mikobakterilerin Runyon’a göre Sınıflandırılması A) Runyon sınıflamasına girmeyen * Mycobacterium tuberculosis kompleks - mycobacterium tuberculosis - mycobacterium bovis - mycobacterium ulcerans * Mycobacterium leprae B) Runyon Grup I: Fotokromojenler: Sadece ışıkta pigment oluşturur ve yavaş ürerler.  Mycobacterium kansasii  Mycobacterium marinum  Mycobacterium simiae C) Runyon Grup II: Skotokromojenler: Aydınlık ve karanlıkta pigment oluşturur, yavaş ürerler.  Mycobacterium szulgae  Mycobacterium scrofulaceum  Mycobacterium xenopi  Mycobacterium gordonea D) Runyon Grup III: Pigment oluşturmazlar, yavaş ürerler.  Mycobacterium haemophilum  Mycobacterium malmoense  Mycobacterium avium  Mycobacterium intracellulare E) Runyon Grup IV: Hızlı üreyenler, pigment oluşturmazlar.  Mycobacterium fortuitum  Mycobacterium cholonae  Mycobacterium abscessus