Aus dem Fachbereich Medizin der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Zentrum für Radiologie (Geschäftsführender Direktor: Prof. Dr. med. H. D. Böttcher) Institut für Neuroradiologie (Direktor: Prof. Dr. med. F. E. Zanella) 1 H-MR-spektroskopische Bestimmung der zerebralen Glutamat- und Glutaminkonzentration bei Patienten mit einer Demenz vom Alzheimer-Typ Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin des Fachbereichs Medizin der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main vorgelegt von Anna du Mesnil de Rochemont aus Prag Frankfurt am Main, 2004 Dekan: Prof. Dr. med. J. Pfeilschifter Referent: Prof. Dr. med. H. Lanfermann Korreferent: Prof. Dr. med. J. Pantel Tag der mündlichen Prüfung: 14.10.2004 Danksagung Mein herzlicher Dank gilt Herrn Universitätsprofessor Dr. med. E. Zanella dafür, dass er diese Arbeit ermöglichte und förderte. Herrn Universitätsprofessor Dr. med. H. Lanfermann danke ich für die Überlassung des Themas und ganz besonders für die ausgezeichnete Betreuung. Sehr herzlich bedanke ich mich bei Herrn Dr. rer. nat. U. Pilatus für seine Unterstützung bei den spektroskopischen Messungen sowie für die lange und hervorragende Zusammenarbeit, in der er mir bei zahlreichen Fragen und Problemen bereitwillig zur Verfügung stand. Herrn Dr. med. S. Herminghaus danke ich für die gewährte Unterstützung bei der Einarbeitung in das Thema, für seine Diskussionsbereitschaft und für viele nützliche Anregungen. Herrn Universitätsprofessor Dr. med. K. Maurer, Herrn PD Dr. med. Frölich sowie allen Ärzten und Mitarbeitern der Gedächtnisambulanz danke ich für die Überweisung der Patienten sowie für die gute Zusammenarbeit. Sehr herzlich danke ich meinem Mann für seine umfangreiche fachliche und persönliche Unterstützung. Auch danke ich ihm für seine vielen wichtigen Anregungen und für die Durchsicht des Manuskripts. Bei allen Patienten und Probanden bedanke ich mich herzlich für ihre Bereitschaft zur spektroskopischen Untersuchung und für ihre gute Mitarbeit. Danksagung Inhaltsverzeichnis I Abkürzungsverzeichnis IV 1. Einleitung 1 1.1 Morbus Alzheimer 1 1.1.1 Historischer Überblick 2 1.1.2 Ätiologie und Prävalenz 2 1.1.3 Neuropathologische Veränderungen 3 1.1.4 Klinisches Bild und Prognose 5 1.1.5 Diagnose und Differenzialdiagnose 6 1.1.6 Therapie 7 1.2 Glutamaterges Transmittersystem beim M. Alzheimer 9 1.3 Magnetresonanzspektroskopie 13 1.3.1 Historischer Überblick 13 1.3.2 Physikalische Grundlagen 14 1.3.3 Nachverarbeitung der Rohdaten und Quantifizierung 18 1.3.4 1H-Spektrum des menschlichen Gehirns 21 1.3.5 1H-spektroskopische Befunde beim M. Alzheimer 25 1.4 Fragestellungen der Arbeit 27 2. Patienten, Probanden und Methode 29 2.1 Patienten 29 2.2 Probanden 30 I 2.3 Methode 32 2.3.1 Bildgebende MR-Untersuchung 32 2.3.2 Lokalisierung des untersuchten Volumens 32 2.3.3 Spektroskopische Untersuchung 33 2.3.4 Nachverarbeitung der Rohdaten 34 2.3.5 Auswahlkriterien der Spektren für die Auswertung 36 2.3.6 Statistische Auswertung 36 3. Ergebnisse 38 3.1 Hauptergebnis: Glutamat- und Glutaminbestimmung 39 3.1.1 Zuverlässigkeit der Konzentrationsbestimmung vor der Quantifizierung 39 3.1.2 Zuverlässigkeit der Quantifizierung 42 3.1.3 Vergleich der Glutamat- und Glutaminkonzentration von Patienten und Probanden 42 3.2. Nebenergebnisse: Bestimmung der kortikalen Atrophie sowie der Substanzen N-Acetyl-Aspartat (tNAA), myo-Inositol (mI), Kreatin (tCr) und Cholin (tCh) 44 3.2.1 Hirngewebeatrophie 44 3.2.2 Zuverlässigkeit der Konzentrationsbestimmungen vor Quantifizierung 45 3.2.3 Zuverlässigkeit der Quantifizierung 46 3.2.4 Vergleich von Patienten und Probanden bezüglich aller quantifizierter Substanzen 47 4. Diskussion 51 4.1 Alters- und Geschlechtsverteilung, Lokalisation der Messvolumina 52 4.1.1 Altersverteilung 52 4.1.2 Geschlechtsverteilung 52 4.1.3 Lokalisation der Messvolumina 53 II 4.2 Glutamat- und Glutaminbestimmung 54 4.2.1 1H-spektroskopische Bestimmbarkeit von Glutamat in zellulären Kompartimenten 54 4.2.2 Zuverlässigkeit der Konzentrationsbestimmung 56 4.2.3 Zuverlässigkeit der Quantifizierung 56 4.2.4 Glutamat- und Glutaminkonzentration bei den Probanden 57 4.2.5 Vergleich der Glutamat- und Glutaminkonzentration von Probanden und Patienten 58 4.3 Nebenergebnisse 64 4.3.1 Hirngewebeatrophie 64 4.3.2 Zuverlässigkeit der Konzentrationsbestimmungen von tNAA, mI, tCr und tCh 64 4.3.3 Zuverlässigkeit der Quantifizierung 65 4.3.4 Vergleich von Patienten und Probanden bezüglich aller erhobener Parameter 65 4.4 Schlussfolgerung 73 5. Zusammenfassung 74 6. Summary 76 7. Literaturverzeichnis 78 8. Anhang 97 Rohdaten-Tabelle 97 Lebenslauf 99 Schriftliche Erklärung 100 III Abkürzungsverzeichnis %SD standard deviations in percent AD Alzheimer Demenz ADAS Alzheimer´s disease assessment scale ANOVA Varianzanalyse APP Amyloid-Precursor-Protein Aβ β-Amyloid-Peptid B Feldstärke einesstatischen Magnetfelds o CHESS chemical-shift selective saturation Ch, Cho Cholin Cr Kreatinhaltige Moleküle (Kreatin und Kreatinphosphat) CSF cerebrospinal fluid DAT Demenz vom Alzheimer-Typ DSM III Diagnostic and statistical manual of mental disorder, 3rd edition EAS Exzitatorische Aminosäuren GABA γ-Aminobutyrat Gln Glutamin Glu Glutamat Glx Glutamat und Glutamin GPCh Glycerophosphocholin 1H-MRS Protonen-Magetresonanzspektroskopie HF Hochfrequenz HMPAO Hexamethylpropylenaminoxim HPLC high-performance liquid chromatography Ins Inositol IP Inositol-3-Phosphat 3 LCModel Linear Combination of Model Spectra LSD-Test least significant difference-Test (post-hoc-Analyse) MANCOVA multivariate Kovarianzanalyse MANOVA multivariate Varianzanalyse mI myo-Inositol MMSE Mini Mental State Examination MRS Magnetresonanzspektroskopie IV MRSI magnetic resonance spectroscopic imaging (spektroskopische Bildgebung) MRT Magnet-Resonanztomographie NAA N-Acetyl-Aspartat NAAG N-Acetyl-Aspartyl-Glutamat NFT neurofibrillary tangles (Neurofibrillenbündel) NINCDS- National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke – ADRDA Alzheimer´s Disease and Related Disorders NMDA N-Methyl-D-Aspartat nV Nanovolt NZ Nervenzelle 31P-MRS Phosphor-Magnetresonanzspektroskopie PC Phosphatidylcholin PCh Phosphocholin PCP Phencyclidin PCr Kreatinphosphat PET Positronen-Emissions-Tomographie PI Phosphatidylinositol ppm parts per million PRESS point-resolved spectroscopy PGM parietal grey matter, parietaler Kortex PWM parietal white matter, parietales Marklager SKT Syndrom-Kurz-Test SPECT Single Photon Emission Computed Tomography STABW Standardabweichung STEAM stimulated echo acquisition method T Tesla (Magnetfeldstärke, 1 T = 10.000 Gauß) T longitudinale Relaxationszeit 1 T transversale Relaxationszeit 2 tCh total Choline (Cholin, Phosphocholin, Glycerophosphocholin) tCr total Creatine (Kreatin und Kreatinphosphat) TE Echozeit TR Repetitionszeit VD vaskuläre Demenz VK Variationskoeffizient (VK = STABW / Mittelwert · 100%) VOI volume of interest V