Cómo lograr la Volumen 10, Número 5 Escalamiento de la estereoselectividad de Más: síntesis de APIs los APIs Tecnología Analítica de Proceso % 4 92.1% 8. Seguimiento del avance en 1 0 4. el análisis de datos 7 8 1 563.00 2 4. Sección Especial: APIs, 4 3 7 % 8 7 Excipientes y Manufactura 00. 4 3 2 4 64.2% 5 8 2 % 00. 56.1% 0. 3.9 9 3971 9 0 3. 9 0 3 40 332.95 25.0 8371.00 92.1% 0 2 1 . 9 8 0 % 0 3. 9 1 7 1793.00 92.1 % 4 Investigación Arbitrada 3. 2 % • Simulación numérica del recubrimiento de tabletas • Métodos de medición de carbón para validación de la limpieza POSTURA OFICIAL: Manejo del análisis de impurezas elementales ACG Pam Mexico.pdf 1 05/09/12 11:42 Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 2 5 o. N el or ct e al l o ci vi er s e d a et arj a t n l e e u q ar M NOVIEMBRE / DICIEMBRE 2012 VOLUMEN 10, NÚMERO 5 Aspectos Pharmaceutical En el terreno FORO TÉCNICO Technology en Español, de juego 5 Liofilizado: ¿Está la proporciona información tecnología avanzando lo importante, confiable, y CIENCIAS FARMACÉUTICAS Y suficientemente rápido? oportuna sobre todos los NOVEDADES TECNOLÓGICAS Foro Técnico moderado por Stephanie Sutton aspectos relacionados con 10 Reporte desde: Japón Jane Wan Los expertos discuten las mejores Desarrollo e Investigación prácticas para desarrollar un proceso de Después de una serie de reformas gu- Aplicada; y con las liofilización basado en la QbD. bernamentales que hacen un llamado a Tecnologías de Proceso, los participantes tanto domésticos como extranjeros, el mercado farmacéutico POSTURA OFICIAL Fabricación, Formulación, y japonés está haciendo su reaparición. 14 GMPs para validación de Empaque para la Industria métodos en el desarrollo Farmacéutica Convencional y 12 Atención: inicial (Parte II) Descubrimiento la de Biotecnología. Donald Chambers, Gary Guo, Brent Los premios a la investigación de Kleintop, Henrik Rasmussen, Steve PhRMA se concentran en la enfermedad Deegan, Ste-ven Nowak, Kristin de Alzheimer Patterson, John Spicuzza, Michael Szulc, Karla Tombaugh, Mark D. Trone, Zhanna Yuabova Investigación Los representantes del Consorcio IQ Arbitrada exploran los esquemas de la industria para la aplicación de las GMPs en el MÉTODOS DE LIMPIEZA desarrollo inicial. % 1784.0 92.1% 18.4 4c2a r Mbóénto pdaorsa dlae vmaeliddiaccióiónn d dee INGREDIENTES FARMACÉUTICOS Dan Ward 4003.0 332.95 56.19%32050..0874 0.2547 248.33%24953.6893397.10%.00064.02%0.3971 RLlioomsb aepuritteo Crzeliasf f coormd pya Mrainn alak oc oTmanbkuastión s3Paí6nt r tiEceisasc iVsaa nlda Aemr nAiuemPn Itso en la ón por 92.1%1793.00 1793.00 21.980% 92.1% dmirueecsttar ecoo nc olons h miséotpood.os de enjuague y Lmaasn eesratr adtee goipatsim siez acre lnatsra cno nedni claio nes y ustraci 43.2% o perabilidad del proceso. Il RECUBRIMIENTO DE TABLETAS 61 Logro de la 46 Tecnología 50 Simulación numérica del estereoselectividad en APIs Analítica recubrimiento de tabletas e intermedios farmacéuticos Gregor Toschkoff, Daniele Suzzi, Patricia Van Arnum de Proceso: Siegfried Adam, y Johannes Khinast La tecnología quiral está creciendo en Los autores investigan el proceso de seguimiento importancia conforme la industria y la recubrimiento de tabletas utilizando una academia avanzan en nuevos esquemas del avance en el combinación de diferentes técnicas de para lograr la enantioselectividad. simulación. análisis de datos ENTREGA DE FÁRMACOS POSTURA OFICIAL Los expertos de la industria 55 Futura innovación en la comparten las perspectivas sobre 63 Análisis de impurezas entrega de fármacos elementales la instrumentación analítica, los Mesa redonda de la industria con Alan Cross métodos y el análisis de datos. representantes de Aptalis, Sistemas El autor discute la manera de manejar los de Entrega de Fármacos 3M y la cambios farmacopeicos pendientes. Universidad de Nuevo México. 2 Pharmaceutical Technology en Español NOVIEMBRE / DICIEMBRE 2012 CONTENIDO Sección Columnas Secciones Especial: APIs, BIOFORO Excipientes y 39 Cambios pequeños, gran 69 ¿Qué hay de impacto en el sistema nuevo? Simon Chalk y Steve Jones Manufactura Un vistazo al reemplazo del elastómero 69 Calendario de mejora a veces las operaciones. QUÍMICA DEL ESTADO SÓLIDO eventos 22 Desarrollo de la forma SOLUCIONES ESTADÍSTICAS sólida óptima David Igo y Stephen Carino 40 Una revisión estadística del 70 Cápsulas Farmacéuticas ICH Q10 Sistema de Calidad RECUBRIMIENTO DE TABLETAS Farmacéutica 24 Logrando la Lynn D. Torbeck 71 Directorio comprensión y el control del La aplicación de las recomendaciones Clasificado del ICH Q10 al análisis estadístico puede proceso en el recubrimiento ayudar a prevenir las recuperaciones de pelicular 72 Índice de producto. Eric Van Ness, Beverly Schad, Thomas anunciantes Riley y Brian Cheng FORO DE EMPAQUE 58 Expedidores con EXCIPIENTES temperatura controlada 29 Excipientes en el Hallie Forcinio enmascaramiento del sabor Las herramientas de empacado y Sesión de preguntas y respuestas con monitoreo protegen a los farmacéuticos Pharmaceutical Technology BASF sensibles a la temperatura. es selectivamente extraida o indexada en: Biological Sciences Database CADENA DE SUMINISTRO (Cambridge Scientific Abstracts) Biotechnology and Bioengineering 31 Cambio a las Database (Cambridge Scientific inspecciones basadas Abstracts) Business and Management en el riesgo Practices (RDSI) Patricia Van Arnum Chemical Abstracts (CAS) Current Packaging Abstracts DECHEMA BIOFARMACÉUTICOS Derwent Biotechnology Abstracts (Derwent Information, Ltd.) 34 Ponderación del acceso Excerpta Medica (Elsevier) y la costeabilidad International Pharmaceutical Abstracts (ASHP) Kenneth I. Kaitin y Joshua P. Cohen Science Citation Index (Thomson) Pharmaceutical Technology está orgullosa de ser miembro asociado de DCAT, IPEC y PDA. Pharmaceutical Technology en Español NOVIEMBRE / DICIEMBRE 2012 3 James P. Agalloco R. Gary Hollenbeck, PhD Moheb M. Nasr, PhD President, Chief Scientific Officer, Vice-President, CMC Regulatory Agalloco & Associates UPM Pharmaceuticals Strategy, Global Regulatory Affairs, Larry L. Augsburger, PhD Ruey-ching (Richard) Hwang, GlaxoSmithKline Professor, Department of PhD Pharmaceutics, Senior Director, Garnet E. Peck, PhD University of Maryland Pharmaceutical Sciences, Professor Emeritus of Industrial Pfizer Global R&D Pharmacy, Purdue University David H. Bergstrom, PhD COO, NovaDel Pharma Inc. Mansoor A. Khan, PhD James Polli, PhD Director, FDA/CDER/DPQR Professor, Phil Borman School of Pharmacy, QbD Lead & Data Management & Russell E. Madsen University of Maryland Analysis Manager President, The Williamsburg GlaxoSmithKline Group, LLC Wendy Saffell-Clemmer Director, Research, BioPharma Rory Budihandojo Heidi M. Mansour, PhD Solutions Director, Quality Systems Audit, Assistant Professor, Boehringer-Ingelheim Shanghai College of Pharmacy, Gurvinder Singh Rekhi, PhD Pharmaceuticals Co. (China) University of Kentucky Director, Research and Development, Todd L. Cecil Jim Miller Elan Drug Delivery Inc. Vice-President President, Compendial Science PharmSource Information Susan J. Schniepp United States Pharmacopeia Services Bio/Pharmaceutical Pharmaceutical Consultant, Outsourcing Report Schniepp & Associates, LLC Metin Çelik, PhD President, Colin Minchom, PhD David R. Schoneker Pharmaceutical Technologies Vice President Particle Design Director of Global Regulatory International (PTI) Hovione Affairs, Colorcon Zak T. Chowhan, PhD Christine Moore, PhD Eric B. Sheinin, PhD Consultant, Pharmaceutical Deputy Director for Science and President, Development Policy, Office of New Drug Quality Sheinin and Associates Assessment, CDER, FDA Suggy S. Chrai, PhD Charles A. Signorino, PhD President and CEO, R. Christian Moreton, PhD CEO, Emerson Resources, Inc. Chrai Associates, Inc. Vice-President, Pharmaceutical Sciences, Finnbrit Consulting Aloka Srinivasan Roger Dabbah, PhD Principal Consultant, Principal Consultant, Fernando J. Muzzio, PhD PAREXEL International Tri-Intersect Solutions Director, NSF Engineering Research Center on Structured Heinz Sucker, PhD Tim Freeman Organic Particulate Systems, Professor Emeritus, Managing Director, Dept. of Chemical and Pharmaceutical Institute, FreemanTechnology Biochemical Engineering, University of Bern Rutgers University Scott Sutton, PhD Sanjay Garg, PhD Microbiology Network Professor, Pharmaceutical Sciences, Lynn D. Torbeck University of South Australia Statistician, PharmStat Consulting Pharmaceutical Technology en Español V.10 No.5 Noviembre - Diciembre de 2012. Publicación Bimestral, editada por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Editor Res- ponsable: Ma. Antonieta Guerrero Paz. No. de Certificado de Reserva otorgado por el instituto nacional de derecho de Autor 04-2011-010610533100-102 No. de Certificado de licitud de Titulo 12699. No. de Certificado solicitud de contenido 10271. Domicilio de la publícacion: Av. Insurgen- tes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810, México, D.F. Impreso en: Polymasters de México, S.A. de C.V. Distribuida por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810, México, D.F. Toda la información y conceptos que aquí aparecen son responsabilidad exclusiva de cada uno de los autores y firmas comerciales. Esta prohibida y será castigada la reproducción total o parcial de cualquiera de los materiales que aquí aparecen. 4 Pharmaceutical Technology en Español NOVIEMBRE / DICIEMBRE 2012 F T : L oro écnico ioFiLización óptica, aún cuando la estabilidad del API puede ser perfectamente aceptable desde un punto de vista farmacéutico. La inspección óptica es una de las pri- meras pruebas a ser realizadas en un producto secado por congelamiento, no la estabilidad del API. El vínculo que conecta entre ‘atri- butos de calidad’ y ‘atributos del pro- ducto/proceso’ está con frecuencia fundamentado en la conducta fisicoquí- mica de la formulación, la cual es una función de la temperatura y el tiempo. Las propiedades fisicoquímicas, tales como la temperatura crítica de formu- lación (la temperatura de transición ví- trea del soluto concentrado por conge- lamiento [Tg’] para productos amorfos Secado por congelamiento: o la temperatura eutéctica [Teu] para materiales cristalinos) son parámetros ¿Está avanzando suficientemente importantes que deben ser determina- dos antes del desarrollo del ciclo. En- tonces, el objetivo es controlar la tem- rápido la tecnología? peratura del producto en la interfase de sublimación del hielo por debajo de esta temperatura crítica durante el ciclo para Foro técnico moderado por Stephanie Sutton evitar la movilidad elevada en el siste- ma y los cambios morfológicos, tales Para saber más acerca de las ESTRATEGIAS DE QBD como encogimiento, colapso y fundido. mejores prácticas para desarrollar PharmTech: ¿Qué tipos de estrategias En la industria, la calorimetría diferen- únicas y conocimiento del producto se cial de barrido (DSC) ha sido usada por un proceso de liofilización, incluso requieren cuando se utiliza un enfo- décadas para evaluar la huella térmica cuando se utiliza un enfoque que de QbD para la liofilización? de un material. La DSC es una pode- de calidad por diseño (QbD), Gieseler (Universidad de Erlan- rosa herramienta, aunque no es perfec- Pharmaceutical Technology platicó gen-Nuremberg): Necesitamos encon- tamente representativa de la situación con Henning Gieseler, líder de trar una interpretación más profunda real del secado por congelamiento de de los experimentos realizados en di- un producto. Un procedimiento más grupo, Grupo de Enfoque para ferentes escalas del equipo. El secado representativo es la determinación de la Secado por Congelamiento, por congelamiento exitoso requiere una temperatura de colapso (Tc) mediante en la División de Farmacia en profunda comprensión de los atribu- microscopía de secado por congelación la Universidad de Erlangen- tos relacionados tanto con el producto (FDM). La configuración técnica de un como con el proceso, así como las co- experimento de FDM es actualmente la Nuremberg; Yves Mayeresse, rrespondientes herramientas analíticas mejor manera de simular el secado por director, Centro de Manufactura usadas durante el desarrollo del produc- congelamiento a microescala, aunque de Llenado de Excelencia y to y del proceso para medirlos repre- todavía presenta obstáculos en la inter- Operaciones de Secado por sentativamente. Cuando buscamos las pretación de los datos. Congelamiento, en GSK Biológicos; características de calidad finales desea- Teniendo estas temperaturas críticas das de un producto secado por conge- en mente, el secado por congelamiento Steven Nail, científico principal en lamiento, el término ‘calidad’ está, en demanda un control confiable y repre- Baxter Pharmaceutical Solutions; primera instancia, no relacionado con la sentativo de las temperaturas del pro- Trevor Page, director técnico de estabilidad de un API, sino que apun- ducto en la interfase de sublimación del grupo, y Manfred Steiner, gerente ta a otras características, tales como la hielo durante el secado primario para de ventas del área, ambos en GEA elegancia de la torta, el tiempo de re- obtener un producto de alta calidad. constitución, el contenido de humedad Muchas herramientas PAT disponibles Pharma Systems; y Michael J. Pikal, y otros parámetros. Un vial con una comercialmente (p.ej., medición ma- profesor de farmacia en la Escuela torta colapsada se rechaza de manera nométrica de temperatura, TDLAS, y de Farmacia, Universidad de rutinaria del lote durante la inspección otras) ayudan durante la etapa de desa- Connecticut. Pharmaceutical Technology en Español NOVIEMBRE / DICIEMBRE 2012 5 F T : L oro écnico ioFiLización rrollo a determinar las temperaturas de que se basan tanto en las características es resultado del hecho de que la física interfase del producto, aunque dichas del producto como en la capacidad del del secado primario está bien entendida. herramientas con frecuencia no pueden equipo de secado por congelamiento. Diseñar procesos con base en la física ser usadas en un entorno de produc- El TDLAS facilita la medición del coe- es mejor y más eficiente que el diseño ción. Como resultado, el obstáculo más ficiente de transferencia de calor del de éstos basado en la estadística. grande y el reto para el futuro cuando vial como una función de la presión, la se establezca un concepto confiable de medición de la resistencia de la capa de ESPACIO DE DISEÑO QbD para el secado por congelamiento producto seco al flujo del vapor de agua, PharmTech: ¿Qué factores clave de- es determinar los parámetros críticos y el índice máximo de sublimación so- ben considerarse cuando se determi- (relevantes) del producto y el proceso portado por el equipo como una función na un espacio de diseño para un pro- que sean también escalables. de la presión. Todos estos son necesa- ducto liofilizado? Mayeresse (GSK Biológicos): La rios para construir el espacio de diseño. Gieseler (Universidad de Erlan- liofilización ha evolucionado mucho Page/Steiner (GEA Pharma Sys- gen-Nuremberg): El espacio de dise- durante los pasados 20 años. Hace años, tems): En cualquier proceso de QbD, ño debe estar definido por la formula- el desarrollo de la liofilización se apo- es importante definir primero el desem- ción crítica y los factores del proceso. yaba principalmente en las habilidades peño requerido del producto terminado. Considerando la formulación, dichos de los científicos que aprendían a través En otras palabras, ¿cuáles son los atri- factores podrían incluir la temperatura del ensayo y error. Hoy día, existen he- butos de calidad críticos del producto? de formulación crítica (es decir, la tem- rramientas analíticas para ayudar al de- Para un producto secado por congela- peratura de colapso), el contenido de sarrollo del proceso de secado por con- miento estos atributos son típicamente humedad, los parámetros de estabilidad gelamiento. Por ejemplo, aparatos como cosas tales como tiempo de reconstitu- del API, la apariencia y los parámetros un criomicroscopio permiten la determi- ción, apariencia, merma, colapso, via- morfológicos (p.ej., superficie especí- nación de la temperatura de transición bilidad del producto y vida de anaquel. fica de la estructura interior de la torta vítrea, la cual se utiliza para determinar El siguiente paso es utilizar méto- que influye, entre otras cosas, el tiempo la temperatura y presión durante la fase dos analíticos para determinar la con- de reconstitución). La mayoría de los de secado primario de un ciclo de seca- ducta del producto durante el proceso científicos, sin embargo, se enfocan en do por congelamiento. Para un enfoque de congelamiento y secado. Una técni- el espacio de diseño del proceso, o más de QbD, es muy fácil definir en qué paso ca de evaluación de riesgo, tal como el precisamente en el espacio de diseño se aplicará cada herramiento y cuál será análisis en modo de fallo y el análisis del secado primario. Aquí, el factor más su resultado en el proceso. de efectos, puede determinar cuáles fac- importante es la temperatura de interfa- Actualmente, el desarrollo de un tores en el proceso pueden impactar la se del producto, la cual, a su vez, es re- nuevo proceso es más sistemático, lo calidad del producto final. sultados de la temperatura del anaquel cual le da a los desarrolladores más La base de la QbD es asegurar el aplicada, la presión de la cámara y las tiempo para concentrarse en la especi- nivel de conocimiento con respecto al características de transferencia de calor ficidad del producto. producto y cómo varía la calidad del y de masa del sistema de contenedor Nail (Baxter Pharmaceutical So- producto con los cambios en la materia aplicado. lutions): En Baxter, el enfoque por prima o la variabilidad en las condicio- Los estudios recientes han sugeri- QbD para el desarrollo y optimización nes del proceso asegura que el proceso do que la determinación del espacio de del ciclo de secado por congelamiento es totalmente capaz de producto un pro- diseño del secado primario solo, parece se apoya fuertemente en una tecnolo- ducto que cumple las especificaciones. insuficiente para obtener un cuadro re- gía analítica de proceso llamada espec- Pikal (Universidad de Connecti- presentativo de la conducta del produc- trometría de absorción láser con diodo cut): Casi todos los productos liofiliza- to durante el proceso. Al menos, el paso afinable (TDLAS). Esta es una tecno- dos deben ser estériles, lo cual impone del congelamiento debe considerarse logía de infrarrojo cercano que mide un atributo de calidad crítico que no también ya que éste determina la dis- la velocidad de flujo instantánea de la es relevante para los productos orales. tribución del tamaño de poro y, por lo masa del vapor de agua desde la cámara También, mientras que la estabilidad tanto, afecta la resistencia del flujo de del secador por congelamiento hasta el con frecuencia es un problema con los masa durante el secado primario. Ade- condensador. También usamos métodos productos orales, es casi siempre un más, el paso de congelamiento puede bastante estándar para la caracterización problema con un producto liofilizado; causar inestabilidad del API debido a de la formulación, tales como análisis de otra forma, ¿Por qué liofilizar? Adi- que ocurre concentración por congela- térmico a baja temperatura y microsco- cionalmente, el Diseño de Experimen- miento o desnaturalización (proteínas) pía de secado por congelamiento, para tos (DOE) es con frecuencia una parte superficial inducida por hielo/agua. determinar el límite superior de tempe- crítica de la QbD. Aunque la QbD pue- Una morfología del producto que se ha ratura del producto durante el secado de ser útil para el diseño de formulacio- formado en diferentes temperaturas de primario. Utilizamos un método gráfico nes y procesos para productos liofiliza- nucleación durante el paso de conge- para el espacio de diseño que incorpo- dos, no es útil en el diseño de la etapa de lamiento también puede proporcionar ra limitaciones colocadas en el proceso secado primario de la liofilización. Esto un diferente grado de estabilidad para 6 Pharmaceutical Technology en Español NOVIEMBRE / DICIEMBRE 2012 la estructura de la torta durante el se- del vial y la resistencia de la capa de sar colapso del producto. cado primario. Por ejemplo, tempera- producto seco al flujo de vapor de agua. Finalmente, el proceso necesita co- turas de nucleación más tibias forman En mi compañía, hemos dirigido la rrerse a una velocidad de sublimación poros más grandes. Algunas tortas del mayoría de nuestra atención al desarro- que esté dentro de las capacidades de producto han demostrado una firmeza llo del espacio de diseño para el secado transferencia de masa y calor para el estructural mayor durante la fase de su- primario, porque éste es generalmente sistema. Correrlo bajo condiciones que blimación cuando estuvieron presentes la parte del proceso que consume la sean excesivamente agresivas puede, poros más grandes. La morfología del mayor parte de tiempo, y está gene- por ejemplo, resultar en un flujo asfixia- producto formada durante la fase de ralmente asociado con el mayor riesgo do, lo que significa pérdida del control congelamiento incluso influye el des- para la calidad del producto. También de presión de la cámara y quizás lleva- empeño del secado secundario del pro- necesitamos dirigir nuestra atención al ría a la pérdida del lote completo. ducto farmacéutico. congelamiento y a las fases de secado El obstáculo más grande es deter- secundario del ciclo. PharmTech: De acuerdo a las guías minar representativamente el espacio Page/Steiner (GEA Pharma Sys- del ICH, la determinación del “bor- de diseño de la formulación y el pro- tems): El espacio de diseño define las de del fallo” es no esencial cuando ceso. Aunque el espacio de diseño del condiciones aceptables del proceso que se establece el espacio de diseño pero proceso típicamente está definido en el han mostrado dar como resultado un puede ser informativo. ¿Qué tanta equipo a escala de laboratorio, dicha in- producto dentro de especificaciones. consideración se le debe dar a la de- formación debe escalarse después a la Con frecuencia, el concepto se consi- terminación del borde del fallo en el manufactura. El reto es que el espacio dera en términos del rango permitido desarrollo del proceso de liofilización de diseño del proceso originalmente de- de ajuste de los parámetros críticos del y porqué? finido podría no cuadrar perfectamente proceso. Sin embargo, también es útil Gieseler (Universidad de Erlan- con el espacio de diseño del proceso en utilizarlo para considerar el rango de gen-Nuremberg): En mi opinión, el la manufactura. condiciones del proceso que ocurren ‘borde del fallo’ es importante tanto Mayeresse (GSK Biológicos): Los naturalmente dentro de un liofilizador. para conocer como para comprender factores clave para determinar un pro- El cambio principal de paradigma la ciencia del secado por congelación. ceso de secado por congelamiento son que se presenta actualmente dentro del Aunque los procesos o las formulacio- la temperatura de los anaqueles, la pre- mundo de la liofilización es admitir que nes no deben ser diseñados en el ‘bor- sión en la cámara y el tiempo. El valor cada contenedor tiene su propio proce- de’, no se puede estimar un ‘margen de de estos parámetros está influido por el so individual, el cual está determinado seguridad’ apropiado que sea requerido. equipo, lo que significa que el espacio por factores influyentes tales como la En los casos en los que el ‘borde del fa- de diseño debe ser tan grande como sea posición en el anaquel o las fuentes de llo’ no ha sido investigado, un margen posible. Para los parámetros de salida nucleación. Esto aplica para todas las de seguridad podría ser demasiado con- del proceso, los factores clave son la clases de contenedores, incluyendo via- servador, o definirse sobre una base de elegancia de la torta, el contenido de les, jeringas o charolas. ensayo y error. De manera más impor- humedad y la potencia. Dependiendo Pikal (Universidad de Connecti- tante, para algunos parámetros críticos del producto, pueden añadirse algunos cut): Normalmente existen tres tipos de del proceso o del producto, no existen parámetros específicos. Por ejemplo, restricciones. Primero, quieres restrin- las condiciones del ‘borde del fallo’, si el ingrediente activo es propenso a gir la temperatura del producto durante lo cual entonces es muy relevante. Por la oxidación, puede desarrollarse una el secado primario a un valor menor que ejemplo, un producto que puede ser prueba específica. alguna temperatura máxima permitida, procesado en secado primario a tem- Nail (Baxter Pharmaceutical So- la cual con frecuencia (aunque no siem- peraturas de anaquel my por arriba del lutions): Los factores clave son el lími- pre) es la temperatura de colapso. La ambiente, el parámetro limitante ya no te superior de temperatura del producto selección de la combinación apropiada es el producto, sino el diseño del equi- durante el secado primario (ya sea una de temperatura de anaquel y de presión po. Nuevamente, debemos trabajar con temperatura de colapso o una tempera- de la cámara asegurará que se cumpla un margen de seguridad en el espacio tura de fusión eutéctica) y la capacidad este objetivo, pero el proceso también de diseño establecido, pero necesitamos del equipo. Además de esto, necesita- debe al menos cerrarse hasta el mínimo establecer racionalmente el margen de mos conocer la relación entre las varia- tiempo que sea posible para lograr la seguridad con base en el conocimiento bles que controlamos, como es la tem- mejor eficiencia del proceso. Segundo, del ‘borde del fallo’. peratura de anaquel y la presión de la el tiempo pasado en el secado primario Mayeresse (GSK Biológicos): Es cámara, y la variable en la que estamos necesita ser lo suficientemente largo de interesante conocer dónde está el borde más interesados, la cual es la tempera- manera que todo el producto esté vacío del fallo incluso si es un dato no esen- tura del producto. Esto se hace utilizan- de hielo antes de que la temperatura de cial ya que proporciona conocimiento do ecuaciones bien establecidas para la anaquel se incremente para el secado acerca de la robustez total de la formula- transferencia de calor y masa junto con secundario. El incremento prematuro ción. En un esquema de QbD, el alcance el coeficiente de transferencia de calor de la temperatura de anaquel puede cau- del espacio de diseño viene del análisis Pharmaceutical Technology en Español NOVIEMBRE / DICIEMBRE 2012 7 F T : L oro écnico ioFiLización de riesgo que utilizase para determinar la calidad del producto. La razón es que aplicarse el mismo principio al punto de el margen necesario. Imaginémonos las temperaturas de colapso se determi- ajuste de presión de la cámara. Después que para la temperatura de anaquel de- nan utilizando técnicas que no siempre del ciclo, los atributos de calidad del finimos un rango de 5°C alrededor del pronostican cuantitativamente el colap- producto son inspeccionados y correla- blanco. Para alguna formulación, 5°C so en un producto que se está secando cionados con los atributos observados está cerca del borde del fallo, pero para por congelamiento en un vial. Algunas de desempeño del proceso, tales como otras tenemos cinco grados más. A par- veces se puede secar por congelamien- velocidades de flujo de masa, perfiles de tir de este valor, pueden clasificarse las to a 5°C o más sobre la temperatura de temperatura del producto y resistencia diferentes formulaciones en términos colapso, medida por microscopía de del producto. De esta manera es posible de robustez contra el colapso. secado por congelamiento sin colapso simular, por ejemplo, el impacto de una Nail (Baxter Pharmaceutical So- observable en el vial. Existen razones situación de pérdida del control de pre- lutions): Nosotros le damos a esto mu- teóricas y varias observaciones que pro- sión en la cámara de secado y su impac- cha consideración para el desarrollo de porcionan documentación sobre este to sobre la apariencia del producto, el productos secados por congelamiento. enunciado. Sin embargo, incluso si el contenido de humedad, y otros factores Nuestra comprensión de la idea de un colapso ocurre en el vial, existe la cues- relevantes. Una pérdida del control de espacio de diseño es conocer todas las tión de si hay o no algún otro atributo presión en la cámara dará como resulta- combinaciones de, por ejemplo tempe- de calidad crítico comprometido. Con do temperaturas de producto incremen- ratura de anaquel y presión de la cáma- frecuencia, la respuesta es no, y algunas tadas que a su vez pueden causar defec- ra, que den como resultado un producto veces la calidad del producto (estabili- tos cosméticos o de otra índole. farmacéuticamente aceptable. Nos gus- dad) es mejor en un producto colapsado. El mismo concepto de análisis de ta que este espacio de diseño sea tan La explicación de esta información es robustez puede aplicarse a la etapa de grande como sea posible, de manera el conocimiento sobre la evaluación del formulación. Un cambio en la formula- que las fronteras del espacio de diseño riesgo de colapso. La medida del riesgo ción de excipientes o incluso un simple sean el límite superior de temperatura es realmente el producto de la proba- intercambio de excipientes, típicamente del producto durante el secado prima- bilidad del evento y la severidad de la resulta en un cambio significativo del rio (es decir, el borde del fallo del pro- ocurrencia del evento. La corrida sobre desempeño de la formulación, y por lo ducto) y la capacidad de equipo, la cual la temperatura del colapso aborda la ‘se- tanto del espacio de diseño. El uso de es el borde de fallo del equipo. Por lo veridad’ de la ocurrencia del evento. métodos estadísticos, como el DoE, ayu- tanto, pensamos que el ‘borde del fallo’ da durante el desarrollo de la formula- es un componente clave en el desarrollo MANEJO DEL CONOCIMIENTO ción a identificar factores relevantes. En del espacio de diseño. PharmTech: La guía del ICH Q8R2 general los DoEs son mucho más valio- Page/Steiner (GEA Pharma Sys- Desarrollo Farmacéutico establece, sos durante la etapa de formulación que tems): Es importante el valor de cono- “Los cambios en la formulación y durante el desarrollo del proceso debido cer donde puede fallar el proceso. La procesos de manufactura durante al número de experimentos requeridos. determinación del espacio de diseño el desarrollo y el manejo del ciclo de En general, la obtención de conocimien- depende del nivel de confianza en la ve- vida deben verse como oportunidades to adicional es ciertamente el deseo de locidad de cambio de los parámetros re- de adquirir conocimiento adicional y muchos científicos de formulación o de levantes en la región entre el límite del mayor soporte para el establecimien- ingenieros de proceso, pero los estrictos espacio de diseño y el borde del fallo. to del espacio de diseño.” ¿Cómo pue- tiempos en el trabajo rutinario del día a Si un proceso es muy pronosticable y de este principio ser aplicado al desa- día generalmente no dan suficiente tiem- lineal, entonces puede ser razonable- rrollo de un proceso de liofilización? po para adentrarse más en la ciencia. mente pronosticado el riesgo de fallo. Gieseler (Universidad de Erlan- Mayeresse (GSK Biológicos): El Sin embargo, en un proceso de secado gen-Nuremberg: Uno de los mejores papel de estabilizadores tales como por congelamiento, el impacto de la métodos para adquirir conocimiento azúcar, buffer, polímeros y surfactantes condición del proceso sobre la calidad adicional acerca del producto y del pro- es ahora mejor entendido. No obstante, del producto puede ser no lineal y la ceso es implementar protocolos para dependiendo de la complejidad de las predicción de la proximidad al borde análisis de robustez durante el desa- moléculas, pueden darse algunas sor- del fallo ser menos fácilmente definida. rrollo del ciclo en el laboratorio. Aquí, presas durante el desarrollo que nece- En este caso, puede ser mejor explorar uno podría utilizar la composición de sitarán corregirse. El conocimiento que explícitamente el borde del fallo. la formulación final deseada y la receta surge de esto será recordado cuando se Pikal (Universidad de Connec- para el secado por congelamiento de- desarrollen nuevas moléculas. Es nece- ticut): En general, concuerdo con esta seado (optimizado) y después desarro- sario detectar todas las especificidades filosofía. Sin embargo, sostengo que llar protocolos que desafíen el ciclo y la de la molécula durante la primera etapa con respecto al impacto del colapso, es formulación. La temperatura de anaquel del desarrollo porque en esta etapa pue- aconsejable secar por congelamiento un es elevada en pasos pre-definidos para de corregirse fácilmente sin impactar producto por arriba de la temperatura de obtener temperaturas mayores de pro- los resultados de los estudios clínicos. colapso para observar el impacto sobre ducto durante el secado primario. Puede Los cambios de formulación en la últi- 8 Pharmaceutical Technology en Español NOVIEMBRE / DICIEMBRE 2012