Up to date Maladie de Wilson France Woimant [email protected] Réunion de printemps - SFEIM Grenoble 17-18 Juin 2015 Maladie de Wilson o Maladie rare • Décrite il y a 100 ans par SAK Wilson • Publiée dans Brain March 1912: pp 296-508 o Maladie métabolique • Caractérisée par l’accumulation toxique de Cuivre dans l’organisme o Maladie génétique • Autosomique récessive • Mutation du gène ATP7B (chromosome 13) • CU ATPase – ATP7B (régulation du cuivre intra-hépatique) o Maladie initialement hépatique • En l’absence de traitement devient multisystémique • Modes d’entrée multiples o Maladie pouvant être traitée efficacement: WILSON • Si dg précoce 1878-1937 • Traitement à vie.  Epidémiologie  Maladie autosomique récessive  Prévalence estimée en Europe (faible consanguinité) : ► 1,2 et 1,8 / 100 000 ► Portage hétérozygote : 0,011 => 1 personne / 90 o Etude CNAMTS / CNR : base médico-administrative SNIIRAM • ALD maladie Wilson ou Hospitalisation court séjour 2011-2013 : DP, DR, DAS : maladie de Wilson ou code ORPHANET Wilson • 906 Cas en 2013 • => prévalence 1.5 /100 000 Registre France 2013 409 WD Résidants en France Prévalence sous estimée ?  UK study (Coffey AJ. Brain 2013;136:1476-87) ► 1 000 sujets « contrôle » séquençage ATP7B ► Prévalence : 1/7026 soit 14 / 100 000 ►Portage hétérozygote évalué à 1 personne /41 ► Etude polonaise famille (Dziezyc K. Movement Disorders, 2014) ► Recherche la maladie chez les enfants de cas index (sans notion de consanguinité chez parent) ► Portage hétérozygote de 1/90 => taux attendu: 0,5 % enfants atteints ►Taux élevé de WD chez enfants : 4,05% ► Questions : maladie sous diagnostiquée ? pénétrance incomplète ? Deux familles WD Famille G Famille P 14 ans F hépatique dcd 47 ans 50 ans asymptomatique 21 ans 23 ans Asymptomatique Screening Bilan cuprique normal Cytolyse 18 ans Bilan cuprique anormal F neuro sévère Dg 74 ans sur anneau KF Late onset Wilson's disease: therapeutic implications. Członkowska A, et al Mov Disord. 2008 => Importance du screening familial A quel âge ? Cohorte 551 patients CNR Wilson Symptômes hépatiques Symptômes neurologiques • Age moyen : 17 ans • Age moyen : 24 ans Age au diagnostic en fonction du mode de révélation 250 10 % : 1ers symptômes > 30 ans 200 s t n => Evoqué la MW à tout âge e it 150 a p e d e Présymptomatique r b 100 m o Hépatique N Neurologique 50 0 0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 Présymptomatique 42 38 16 9 1 0 Hépatique 68 121 26 11 7 7 Neurologique 3 72 57 22 6 4 âge des patients Gène Wilson – ATP 7B o Principaux régulateurs du métabolisme cellulaire du cuivre :2 protéines Cu-ATPases (ATP7A et ATP7B) – protéines de transport du Cu ▫ 2 principaux rôles dans les cellules : ▫ fournir le cuivre aux cuproenzymes ▫ réguler la concentration de Cu libre intracellulaire en exportant le Cu hors des cellules  Gène Wilson: Gène ATP7B => ATPase 7B • Chromosome 13 - 20 exons (+ promoteur) • Mutations : > 500 • Rares délétions • Nombreux polymorphismes • ATP 7 B : Expression hépatique +++  Principales fonctions (foie) ▫ Excrétion du cuivre dans la bile ▫ Lie le cuivre à l’apocéruléoplasmine Affection Autosomique Récessive Plus souvent hétérozygotes composites que homozygotes Physiopathologie o Normal WD WD  Holo- Cp = Cu libre Cp fonctionnelle SANG Cu libre Cuprémie totale Cu lié Holo- Cp = Cu lié Cuivre libre à la Cp Cp fonctionnelle à la Cp Cuprurie  anneau KF  IHC fulminante  cataracte  dystonie  hépatite aiguë  ataxie  hépatite chronique Ophtalmo  syndrome Park  cirrhose  tremblement Hépato Neuro  choréo-athétose  ostéoporose  dysarthrie  ostéomalacie 40%  arthralgies 40%  épilepsie (6%) Rhumato  ophtalmoplégie  synd frontal WILSON  pseudo-démence  tubulopathie Néphro  hématurie  synd néphrotique* 15-20%  trb personnalité Endocrino  aménorrhée  trb comport t Psycho  gynécomastie  dépression  retard pubertaire Cardio  anxiété Hémato  arythmie  délire/hallucin°  cardiomyopathie  anémie hémolytique*  mort subite Maladie systémique Atteinte hépatique o Découverte fortuite • d’une élévation des enzymes hépatiques ou d’une anémie hémolytique, • d’une hépatomégalie, • d’une splénomégalie et/ou d’une thrombopénie liée à une cirrhose cliniquement silencieuse avec hypertension portale o Symptômes non spécifiques peuvent révéler la maladie : • des nausées, une anorexie, une fatigue, des douleurs abdominales o Principales formes de la maladie hépatique sont • une hépatite aiguë mimant une hépatite soit virale soit auto-immune, • une hépatopathie chronique, • une cirrhose compensée ou non, • une hépatite fulminante associée à une anémie hémolytique Coombs (-) o La survenue de lithiases biliaires est fréquente o Après plusieurs années d’évolution, cancer hépato-biliaire