UNIVERSIDAD DE MÁLAGA. FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Histología y Anatomía Patológica TESIS DOCTORAL CARACTERIZACIÓN PATOBIOLÓGICA DEL MELANOMA UVEAL MARÍA MATILLA RODERO Málaga, 2003 Prof. Dr. D. Alfredo Matilla Vicente, Catedrático de Anatomía Patológica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga. Prof. Dr. D. José Manuel García Campos, Catedrático de Oftalmología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga. CERTIFICAN: Que Dña. María Matilla Rodero ha realizado personalmente y bajo nuestra dirección el trabajo de Tesis Doctoral, titulado "CARACTERIZACIÓN PATOBIOLÓGICA DEL MELANOMA UVEAL”, que ha sido concluido con todo aprovechamiento, habiendo los que suscriben revisado esta Tesis y estando conformes con su presentación para ser juzgada. Prof. Dr. D. Alfredo Matilla Dr. José Manuel García Campos AGRADECIMIENTOS Quiero expresar mi más sincero agradecimiento a los directores de la Tesis, los profesores Dr. Alfredo Matilla Vicente y Dr. José Manuel García Campos, Catedráticos de Anatomía Patológica y Oftalmología, respectivamente, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga, que han hecho posible la realización de esta tesis doctoral. A la Dra. Martina Álvarez, por la inestimable ayuda que ha representado para mí en la elaboración de este trabajo. A los responsables de Servicios de Anatomía Patológica que me han proporcionado los casos de estudio: Hospital Clínico Universitario “Virgen de la Victoria” de Málaga (Prof. Alfredo Matilla), Hospital Universitario “Carlos Haya” de Málaga (Dr. Sebastián Luna), Hospital U. Regional “Virgen Macarena” de Sevilla (Prof. Hugo Galera) y Hospital General “Torrecárdenas” de Almería (Dr. Joaquín Amérigo). A la Dra. Inmaculada Ramírez, por su importante colaboración en la confección del manuscrito. A Dña. Mª José Lozano, por su disponibilidad y esmero al efectuar las técnicas histopatológicas que se requirieron. A Dña. Sara Gil por sus diversas gestiones y ayuda en las tareas finales para la elaboración de este trabajo. A mis padres, por su generosidad incondicional y por haber representado un ejemplo a seguir en todos los aspectos importantes de la vida. A José María, por estar siempre a mi lado, ayudándome en todo momento y animándome siempre con la palabra oportuna. A José María A María A mis padres ÍNDICE I. INTRODUCCIÓN 1. ANATOMÍA E HISTOLOGÍA DEL TRACTO UVEAL……………….02 1.1 Iris…………………………………………………………………..02 Anatomía Histología 1.2Cuerpo ciliar……………………………………………………….04 Anatomía Histología 1.3 Coroides…………………………………………………………....05 Anatomía Histología 2. TUMORES MELANOCÍTICOS DEL TRACTO UVEAL……………..06 2.1 Melanocitos uveales……………………………………………….06 Definición Origen embriológico 2.2 Lesiones melanocíticas de la uvea………………………………..07 Peca Nevus Melanocitosis ocular Melanoma primario 2.3 Clasificación cito-histopatológica………………………………..09 Nevus Melanoma -Tipos celulares -Clasificación de Callender -Clasificación de Callender modificada 3. MELANOMA UVEAL………………………………………………...15 3.1 Epidemiología…………………………………………………….15 Incidencia Mortalidad 3.2 Factores etiológicos………………………………………………17 Edad Sexo Pigmentaciónracial ycolor del iris Lesiones predisponentes -Nevus azul -Melanocitosis ocular congénita Factores genéticos ypredisposiciónfamiliar Patologíaasociada/concurrente - Síndrome del nevus displásico cutáneo - Neurofibromatosis - Xeroderma pimentosum Situación hormonal Inmunocompetencia Factores ambientales -Nivel socioeconómico - Factores geográficos - Radiación actínica solar y de otras fuentes - Exposiciones ocupaciones y químicas - Virus - Trauma - Aparición en parejas (“concubial”) 3.3 Historia natural…………………………………………………….26 Lesiones precursoras Características del crecimiento Extensión local y metástasis 3.4 Características clínicas..…………………………………………...30 Melanoma del iris -Circunscrito -Difuso Melanoma del cuerpo ciliar -Efectos secundarios en estructuras adyacentes Melanoma de coroides -Efectos secundarios en estructuras adyacentes 3.5Características cito-histopatológicas……………………………...38 Hallazgos inmunohistoquímicos -Marcadores de diferenciación -Marcadores de proliferación -Otros marcadores inmunohistoquímicos 3.6Diagnóstico………………………………………………………….41 Melanomas del iris Melanomas de la úvea posterior -Historia clínica -Evaluación sistémica -Examen oftalmológico y estudios complementarios 3.7 Tratamiento………………………………………………………...55 Melanomas del iris Melanomas de la úvea posterior Generalidades: controversias respecto a la enucleación, factores que condicionan la elección terapeútica y selección del tratamiento Modalidades terapeúticas:observación periódica, fotocoagulación, radioterapia, resección local, enucleación, exenteración orbitaria, metástasis sistémicas, otras opciones y conclusiones Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) 4. PATOBIOLOGIA DEL CRECIMIENTO NEOPLÁSICO……………...80 4.1 Aspectos generales ……………………………………………….....80 Fisiopatología de la proliferación celular Proto-oncogenes/oncogenes Genes supresores Genes que regulan la apoptosis Genes reparadores del ADN Factores promotores e inhibidores del crecimiento Receptores de factores de crecimiento Proteinas citoplásmicas que transducen la señal mitógena Proto-oncogenes implicados en la transcripción génica Genes supresores de tumores Genes reparadores del ADN El ciclo celular Regulación del ciclo celular Adhesión celular Envejecimiento celular Necrosis celular y tisular Apoptosis 4.2 Transformación y progresión neoplásica ………………………...99 5. FACTORES PRONÓSTICOS EN EL MELANOMA UVEAL………..105 5.1 Clínicos …………………………………………………………..106 Localización del tumor Tamaño del tumor Configuración del tumor Método de tratamiento 5.2 Histopatológicos…………………………………………..............110 Tipo celular Actividad mitósica Arquitectura de la microcirculación (patrones vasculares) Infiltrado linfocitario Extensión extraescleral 5.3 Patobiológicos……………………………………………………113 Actividad celular proliferativa Regiones organizadoras nucleolares (AgNOR) Expresión de inmunohistoquímica de Ki-67 y PCNA Aneuploidía Antígenos de histocompatibilidad Citogenética y genética molecular II. PLANTEAMIENTO DEL TEMA............................................................119 III. MATERIAL Y MÉTODOS……………………………………………..120 1. DATOS CLÍNICOS Y MACROSCÓPICOS…………………………...121 2. ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO CONVENCIONAL………………..121 3. ESTUDIO INMUNOHISTOQUÍMICO………………………………..133 4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO…………………………………………….138 IV. RESULTADOS………………………………………………………...139 A. ESTUDIO DESCRIPTIVO GENERAL………………………………….140 1.1 Casos……………………………………………………………140 1.2. Características clínicas y macroscópicas……………………..140 Sexo Edad Distribución de los casos por grupos de edad y sexo Localización del tumor Tamaño del tumor Distribución de los casos por localización y tamaño 1.3. Características histopatológicas………………………………..142 Patrón histológico Necrosis Pigmentación melánica Pleomorfismo celular/nuclear Prominencia nucleolar Hendiduras nucleares longitudinales Mitosis 1.4.Estudio inmunohistoquímico……………………………………146 Distribución de los casos según la expresión de bcl-2 Distribución de los casos según la expresión de Ki-67 B. ESTADÍSTICA ANALÍTICA………………………………………………148 2.1 Relación del patrón histológico con la presencia de pigmento melánico 2.2 Relación del patrón histológico con el pleomorfismo celular/nuclear 2.3 Relación del patrón histológico con la presencia de hendiduras nucleares longitudinales. 2.4 Relación del patrón histológico con las mitosis 2.5 Relación del patrón histológico y la prominencia nucleolar 2.6 Relación del patrón histológico y la presencia de necrosis tumoral 2.7 Relación de las mitosis y la fracción proliferativa determinada con Ki-67 2.8 Relación del pleomorfismo celular/nuclear y la fracción proliferativa determinada con Ki-67 2.9 Relación del pleomorfismo celular/nuclear y la inmunoexpresión de bcl-2